FULVESTRANT STADA 250 MG OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor (ER)‑antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogének trophicus hatását bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitás nélkül. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén kimutatták, hogy posztmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER‑t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III.fázisú vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500mg‑os (n=362) és a 250mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt; a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3.táblázat foglalja össze.

3.táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

^a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált.

Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

^b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%‑os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

^c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%‑os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%‑os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

^d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 240beteg a fulvesztrant 500mg csoportban és 261beteg a fulvesztrant 250mg csoportban).

^e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K‑M: Kaplan-Meier; CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen).

Egy III.fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek a fulvesztrant 500mg-os dózisának anasztrozol 1mg-os dózisával történő összehasonlítására, ERpozitív és/vagy PgR‑pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy sorozatban kapjanak 500mg fulvesztrant- vagy 1mg anasztrozol-kezelést.

A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63év (tartomány: 36‑90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%‑ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%‑a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%‑ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n=208) a HR=0,592 (95%‑os CI: 0,419‑0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%‑os CI: 0,740‑1,331) volt a fulvesztran karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4.táblázat és az 1.ábra szemlélteti.

4.táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei

* (31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-analízis

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozik

1.ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban

Két III.fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%‑ának ösztrogénreceptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250mg fulvesztrant és napi 1mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%‑a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82‑1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6hónap az anasztrozol csoportban. A 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86‑1,19).

Kombinációs terápia palbociklibbel

A fulvesztrant 500mg-os dózisát 125mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500mg és placebo kombinációjához képest egy III.fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2‑negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib, vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptómás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált – pleuralis, pericardialis, peritonealis – folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a fulvesztrant plusz palbociklib kar és a fulvesztrant plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57év volt (tartomány: 29‑88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehér volt, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő. A betegek körülbelül 20%‑a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOGPS besorolása 0 volt, 60%‑nak volt visceralis metasztázisa, és 60%‑uk korábban 1-nél több hormonkezelés vonalat kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration – TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%‑ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (alfa=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5.táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310esemény (a randomizált betegek 60%‑a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235‑ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%‑a kapott palbociklibet és egyéb CDK‑inhibitort a progressziót követő kezelésként.

A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5.táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 2. illetve a 3.ábra mutatja be.

5.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció)

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI=konfidencia intervallum; N= betegszám; OR=objektív válasz

A másodlagos végpont eredmények a RECIST1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.

* Statisztikailag nem szignifikáns

^† A log‑rank-teszt egyoldali p‑értéke a visceralis metasztázisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegezve.

2.ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23‑i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%‑os CI: 0,28; 0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%‑os CI: 0,40; 0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%‑os CI: 0,38; 0,65) és a nem visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%‑os CI: 0,33; 0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0. (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93), 1. (HR=0,46; 95%‑os CI: 0,32; 0,64), 2. (HR=0,48; 95%‑os CI: 0,30; 0,76) vagy ≥3. vonalbeli kezelésnél is (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28; 1,22).

3.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (kezelni kívánt populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13‑i adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6.táblázat mutatja be.

6.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (kezelni kívánt populáció)

*A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.

N=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335beteg, a fulvesztrant plusz placebo-karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal együtt történő adása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant + placebo kombinációhoz képest (medián 8,0hónap versus 2,8hónap); HR=0,64; 95%‑os CI: 0,49‑0,85; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20mikrogramm etinilösztradiollal, a 250mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 500mg, sem a fulvesztrant 250mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövidtávú (1 és 12hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250mg, sem a fulvesztrant 500mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A Fulvestrant STADA alkalmazása gyermekeknél nem javallt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II.fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő lánynál. A gyermekek havi 4mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12hónapos vizsgálat a MAS‑végpontok sorozatát vizsgálta, és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5nap után alakul ki. A fulvesztrant 500mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%]ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%]ng/ml, sorrendben). A dinamikus egyensúlyi ál·lapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50‑500mg‑ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3‑5liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmaproteinekhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormon-kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17‑keton, szulfon, 3‑szulfát, 3- és 17‑glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában; jóllehet in vivo más, nem a P450‑en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%‑a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas, 11±1,7ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. Intramuscularis beadást követően a terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50nap.

Különleges betegcsoportok

III.fázisú vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33‑89év), a testsúly (40‑127kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos (Child‑PughA és Bstádiumú) májkárosodásban szenvedő nőknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child‑PughC stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright szindrómával társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1pont). A gyermekek 1 és 8év közöttiek voltak, és havi 4mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intramuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9)ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékkel.

etanol (96 százalékos)

benzil-alkohol

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

4év

Hűtve (2°C‑8°C) tárolandó és szállítandó.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hűtési lánc megszakítását, azaz a 2°C‑8°C-tól eltérő hőmérsékleten történő tárolás és szállítás idejét a minimálisra kell csökkenteni. Ez magában foglalja, hogy kerülni kell a 30°C‑ot meghaladó hőmérsékleten történő tárolást, valamint hogy a 25°C alatti (de 2°C‑8°C fölötti) átlagos tárolási hőmérséklet nem haladhatja meg a 28napot. Az előírttól eltérő hőmérsékleten történő tárolás után a gyógyszert azonnal vissza kell helyezni az ajánlott tárolási körülmények közé (hűtve tárolandó és szállítandó, 2°C‑8°C). A hűtési lánc megszakításainak a készítmény minőségére gyakorolt hatása összeadódik, és a 28napos időszakot a Fulvestrant STADA 2éves felhasználhatósági időtartama alatt nem szabad túllépni (lásd 6.3pont). A 2°C alatti hőmérséklet nem fogja a készítmény károsodását okozni, amennyiben biztosított, hogy nem tárolják -20°C‑nál alacsonyabb hőmérsékleten.

Az előretöltött fecskendő a következőkből áll: 5ml oldatos injekciót tartalmazó, műanyag kupakkal ellátott, I‑es típusú üvegből készült üveg fecskendőtest brómbutil gumidugattyúval, polipropilén dugattyúrúddal és visszafutásgátlóval.

A Fulvestrant STADA‑nak négyféle csomagolásban kapható:

• Egy buborékcsomagolást tartalmazó doboz egy előretöltött fecskendővel, egy steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• két buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mindkettőben egy előretöltött fecskendővel, két steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• négy buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mind a négyben egy előretöltött fecskendővel, négy steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval,

vagy

• hat buborékcsomagolást tartalmazó doboz, mind a hatban egy előretöltött fecskendővel, hat steril hipodermiás tűvel (BD SafetyGlide) és egy betegtájékoztatóval.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A készítmény kezelését és megsemmisítését az egyéb antineoplasztikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint, a helyi követelményeknek megfelelően kell végezni. A terhes egészségügyi személyzetnek nem szabad kezelnie és/vagy beadnia Fulvestrant STADA 250mg oldatos injekciót.

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót.

MEGJEGYZÉS: A n. ischiadicus közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, amikor a Fulvestrant STADA‑t a dorsoglutealis területen adják be (lásd 4.4pont).

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle)! Az alkalmazás ideje alatt, illetve amikor a használt fecskendőt a hulladékba teszi, a kezét mindig tartsa a tű mögött!

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

• Vegye ki a buborékcsomagolásból az üvegfecskendő hengerét, és ellenőrizze, hogy nem sérült‑e.

• Bontsa ki a biztonsági tű (SafetyGlide) külső csomagolását.

• A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak‑e részecskéket és hogy nincsenek‑e elszíneződve.

• Tartsa a fecskendőt függőlegesen.

• Másik kezével fogja meg a kupakot és óvatosan csavarva távolítsa el. A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához. (lásd 1.ábra).

1.ábra

• Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer-Lock csatlakozójára és csavarja addig, amíg szorosan nem illeszkedik (lásd 2.ábra).

2.ábra

• Ellenőrizze, hogy a tű a Luer-Lock csatlakozójában van, mielőtt kimozdítja a függőleges síkból.

• A tű hegye sérülésének elkerülésének érdekében a tűvédő tokot egyenesen húzza le.

• Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez.

• Nyomja ki a levegőt a fecskendőből.

• Távolítsa el a tűvédőt.

• Lassan (1‑2perc/injekció) intramuscularisan adja be a farizomba (glutealis terület). A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 3.ábra).

3.ábra

• Rögtön a beadás után lökje meg egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet (lásd 4.ábra).

FIGYELEM: Saját magától és másoktól tartsa el, és úgy hozza működésbe a tűvédő szerkezetet. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye teljesen be van‑e fedve.

4.ábra

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő csak kizárólagegyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3pont).

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).