FYMSKINA 130 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - FYMSKINA 130 MG
Crohn-betegség felnőtteknél
A Fymskina olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα- antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.
Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél
A Fymskina olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő, legalább
40 kg-os testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót
adtak a konvencionális kezelésére vagy biológiai terápiára, vagy intoleránsak voltak ezekre.
A Fymskina koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása a Crohn-betegség diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt.
A Fymskina koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénás indukciós dózisként alkalmazható.
Adagolás
Felnőttek
Crohn-betegség
A Fymskina-kezelést a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissal kell elkezdeni. Az infúziós oldatot az 1. táblázatban meghatározott számú Fymskina 130 mg injekciós üveg alkotja (az elkészítést lásd a 6.6 pontban).
-
táblázat A Fymskina kezdeti, intravénás adagolása
A beteg testtömege az adagolásidőpontjában Javasolt dózisa A 130 mg-os Fymskina injekciós üvegek száma ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg – ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Megközelítőleg 6 mg/ttkg
Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8. héten kell adni. Az ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd a Fymskina oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.
Idősek (≥ 65 év)
Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont).
Vese- és májkárosodás
Az usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.
Gyermekek és serdülők
Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél (legalább 40 kg-os testtömegű betegek)
A Fymskina-kezelést a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissal kell elkezdeni. Az infúziós oldat a 2. táblázatban meghatározott számú, 130 mg-os Fymskina injekciós üveg tartalmából készül (az elkészítést lásd a 6.6 pontban).
-
táblázat A Fymskina kezdeti, intravénás adagolása
A beteg testtömege az adagolásidőpontjában Javasolt dózisa A 130 mg-os Fymskina injekciós üvegek száma ≥ 40 kg – ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg – ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Megközelítőleg 6 mg/ttkg Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8. héten kell adni. Az ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd a Fymskina oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát Crohn-betegségben 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél történő kezelésében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Fymskina 130 mg csak intravénásan alkalmazható. Legalább egy óra alatt kell beadni. A gyógyszer
alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási
tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.
Fertőzések
Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.
Óvatosság szükséges, ha a Fymskina használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus
fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).
A Fymskina-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A Fymskina-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A Fymskina alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis kezelését. A Fymskina-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A Fymskina-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.
A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a Fymskina-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.
Rosszindulatú daganatok
Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően, psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges a Fymskina használatának mérlegelésekor.
Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).
Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók
Szisztémás
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be,
egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás
vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a Fymskina alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Infúzióval összefüggő reakciók
A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztető reakciót észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni.
Légzőrendszeri
Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is.
Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő
kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis események
Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A Fymskina-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.
Védőoltások
Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG]) Fymskina-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a Fymskina-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 12 hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. Fymskina-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.
A hosszú távú usztekinumab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).
Egyidejű immunszuppresszív terápia
Psoriasis vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a Fymskina egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).
Immunterápia
Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a Fymskina befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.
Súlyos bőrjelenségek
Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, a Fymskina-kezelést abba kell hagyni.
Lupusszal társuló elváltozások
Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.
Nátriumtartalom
A Fymskina kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A Fymskina-t azonban infúzióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban oldják fel, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).
A Fymskina poliszorbátokat tartalmaz
A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a Fymskina-val egyidejűleg.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 12 hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
A III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNFα hatóanyagok korábbi
expozíciója vagy a biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.
Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végzett I. fázisú vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont).
Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem
mutatta, hogy befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és
legalább 15 hétig azt követően.
Terhesség
Az usztekinumab-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben.
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionalis/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).
A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Elővigyázatosságból a Fymskina használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.
Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 12 hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
Szoptatás
A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy a Fymskina-terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a Fymskina-terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).
A Fymskina nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 826 colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú és III. fázisú vizsgálat felnőtt betegeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6 hónapos (4577 beteg) és a legalább 1 éves (3648 beteg) usztekinumab-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagy Crohn-betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5 év volt.
A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés,vulvovaginalis mycoticus infekció Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve abőrkiütést, urticariát)Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát) Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: oropharyngealis fájdalom Nem gyakori: orrdugulásRitka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei Gyakori: viszketésNem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acneRitka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,fájdalom az injekció helyénNem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot és viszketést), gyengeség * Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usztekinumab-expozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya
0,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés
15 227 utánkövetési betegévenként).
Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő
betegeknél nem alakult ki tuberculosis.
Rosszindulatú daganatok
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél
(1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg
433 utánkövetési betegévenként).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi usztekinumab-expozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76 beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg
15 165 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi és infúziós reakciók
A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában folytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri intravénás dózis után anaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a 785, placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab javasolt dózisával kezelt 790 beteg 1,9%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseményről. A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd
4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12–17 éves, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6–11 éves, legfeljebb
56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.
Legalább 40 kg-os testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát egy I. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban, sorrendben 240 héten, illetve 52 héten keresztül értékelték közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Általánosságban ebben a kohorszban (n = 71) a biztonságossági profil hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő, felnőtteknél korábban végzett vizsgálatokban észlelttel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - FYMSKINA 130 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05
A Fymskina egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek
felületén expresszálódott IL-12Rβ1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12-höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rβ1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok
komplement- vagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (Th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17- (Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica és a Crohn-betegség.
Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben a Th1- és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak.
Immunizálás
A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra.
A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél.
Klinikai hatásosság
Crohn-betegség
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent.
Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.
A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak
voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNFα-kezelés, és
52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az
anti-TNFα-kezelésre.
A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).
Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (4. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.
-
táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban
UNITI-1* UNITI-2** Placebo N=247 Az usztekinumab javasolt dózisaN=249 Placebo N=209 Az usztekinumab javasolt dózisaN=209 Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Klinikai válaszreakció (100 pont), 6. hét 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Klinikai válaszreakció (100 pont), 8. hét 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a 70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI- pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése
-
Az anti-TNFα sikertelensége
** A konvencionális kezelés sikertelensége
a p < 0,001
b p < 0,01
A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontos klinikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a Fymskina oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 5. táblázat).
-
-
táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44. hét, 52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo*N=131† 8 hetenként90 mg usztekinumabN=128† 12 hetenként90 mg usztekinumabN=129† Klinikai remisszió 36% 53%a 49%b Klinikai válaszreakció 44% 59%b 58%b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47%a 43%c Klinikai remisszió azoknál a betegeknél: akik remisszióban voltak a fenntartó kezelés kezdetén 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI- pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
-
A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó
kezelés kezdetén placebóra randomizáltak.
† Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén.
‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem.
§ Azok a betegek, akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra.
a p < 0,01
b p < 0,05
c számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos
CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.
Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indukcióra a UNITI-1- és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a
8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.
Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.
Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint
252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a
TNF-kezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél
legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópia
A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = –2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = –0,7, p = 0,012).
A fistula válaszreakciója
A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az
SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az
IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt.
Immunogenitás
Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 48 – legalább 40 kg-os testtömegű, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású (a gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI] szerint > 30-as pontszámú) Crohn-betegségben szenvedő – gyermek vagy serdülő esetén értékelték, egy multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (UNITI-Jr) időközi analízisében, egy 52 hétig tartó kezelésen keresztül (8 hetes indukciós és 44 hetes fenntartó kezelés). A vizsgálatban résztvevő betegek vagy nem reagáltak adekvát módon a Crohn-betegség korábbi biológiai terápiájára vagy konvencionális kezelésére, vagy nem tolerálták ezeket. A vizsgálat részét képezte egy megközelítőleg 6 mg/ttkg egyszeri intravénás dózisú usztekinumabbal végzett, nyílt elrendezésű indukciós kezelés (lásd 4.2 pont), amit randomizált, kettős vak, 90 mg usztekinumabbal végzett, subcutan fenntartó kezelés követett, amit vagy 8 hetenként vagy 12 hetenként adtak.
Hatásossági eredmények
A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt a 8. indukciós héten (meghatározása szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10). A klinikai remissziót elért betegek aránya 52,1% volt (25/48), és ez hasonló a felnőtteknél usztekinumabbal végzett III. fázisú vizsgálatokban megfigyelttel.
Klinikai válaszreakciót már a 3. héten megfigyeltek. A 8. héten klinikai válaszreakciót adó betegek aránya (meghatározása szerint a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at) 93,8% volt (45/48).
A 6. táblázat a másodlagos végpontok elemzéseit mutatja a 44 hetes fenntartó kezelésen keresztül.
-
-
táblázat: A másodlagos végpontok összefoglalása a 44 hetes fenntartó kezelésen keresztül
| 8 hetenként90 mgusztekinumab N = 23 | 12 hetenként90 mgusztekinumab N = 25 | A betegek számaN = 48 | |
| Klinikai remisszió * | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió § | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Klinikai remisszió azoknál a betegeknél, akik klinikai | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| remisszióban voltak a8. indukciós héten * | |||
| Klinikai válaszreakció † | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Endoszkópos válaszreakció £ | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* A klinikai remisszió meghatározása: PCDAI-pontszám ≤ 10 pont.
§ A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió meghatározása: PCDAI-pontszám ≤ 10 pont, és a beteg a 44 hetes
fenntartó kezelés előtt legalább 90 nappal nem kap kortikoszteroidokat.
† A klinikai válaszreakció meghatározása: a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at.
£ Az endoszkópos válaszreakció meghatározása: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os csökkenése, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2, azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási SES-CD-pontszám ≥ 3.
Adagolási gyakoriság módosítása
Azok a betegek, akik beléptek a fenntartó kezelési rendbe, és a PCDAI pontszám alapján a válaszreakció elvesztését (loss of response – LOR) tapasztalták, alkalmasak voltak a dózismódosításra. A betegeket vagy a 12 hetenkénti kezelésről 8 hetenkéntire váltották át vagy maradtak a 8 hetenkénti kezelésen (sham adjustment – színlelt módosítás). Két beteg adagját a rövidebb adagolási intervallumhoz igazították. Ezeknél a betegeknél klinikai remissziót értek el a betegek 100%-ánál (2/2) 8 héttel a dózismódosítás után.
Az indukciós adagolási rend és mindkét fenntartó adagolási rend biztonságossági profilja a legalább 40 kg-os gyermek- és serdülőpopulációban hasonló, mint a Crohn-betegségben szenvedő felnőtt populációban megállapított (lásd 4.8 pont).
Szérum és faecalis gyulladásos biológiai markerek
A fenntartó kezelés 44. hetén a C-reaktív protein (CRP) kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása -11,17 mg/l (24,159), a széklet kalprotektin koncentrációké pedig -538,2 mg/kg (1271,33) volt.
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az 52. hét után az IMPACT-III összpontszám és minden részterület (bélrendszeri tünetek, fáradtsággal
összefüggő szisztémás tünetek és jóllét) klinikailag jelentős javulást mutatott.
Felszívódás
A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját
1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 mikrogramm/ml volt a Crohn-betegségben szenvedő
betegeknél.
Eloszlás
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.
Biotranszformáció
Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.
Elimináció
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/ttkg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva.
Dózislinearitás
Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok után.
Különleges betegcsoportok
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idősek vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők körében.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a CRP, a sikertelen TNF-antagonista-kezelési státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.
A CYP450-enzimek szabályozása
Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az
IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).
Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRD1003 vizsgálat) végeztek az usztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatásának értékelésére aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolást követően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9-szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A javasolt, testtömegen alapuló dózissal kezelt, Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációja általában hasonló volt, mint ami a testtömegalapú felnőtt dózissal kezelt, Crohn-betegségben szenvedő felnőtt populációban volt mérhető.
Gyógyszerészeti jellemzők - FYMSKINA 130 MG
EDTA-dinátriumsó-dihidrát (E385) L-hisztidin
L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát L-metionin
poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A
Fymskina-t kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal lehet hígítani.
A Fymskina-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más
gyógyszerekkel együtt beadni.
3 év
Nem fagyasztható!
Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 15 °C–25 °C-on 24 órán át bizonyítottan fennmarad.
Hígítás után nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe.
Mikrobiológiai szempontból, hacsak a hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
26 ml oldat brómbutil gumidugóval lezárt, 30 ml-es I. típusú injekciós üvegben. A Fymskina 1 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.
A Fymskina injekciós üvegben található oldatot nem szabad felrázni. Az alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta, színtelen vagy világos barnássárga. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne.
Hígítás
A Fymskina oldatos infúzióhoz való koncentrátumot aszeptikus technikát alkalmazó egészségügyi szakembernek kell hígítania és elkészítenie.
-
A beteg testtömege alapján számítsa ki a dózist és a szükséges Fymskina injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). A 26 ml-es Fymskina injekciós üveg 130 mg usztekinumabot tartalmaz. Kizárólag teljes injekciós üveg Fymskina-t használjon.
-
Szívjon ki a 250 ml-es infúziós zsákból a beadandó Fymskina térfogatával azonos térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, és azt öntse ki (a szükséges számú Fymskina injekciós üvegek mindegyikének megfelelően öntsön ki 26 ml nátrium-klorid oldatot,
2 injekciós üveghez: öntsön ki 52 ml-t, 3 injekciós üveghez: öntsön ki 78 ml-t, 4 injekciós üveghez: öntsön ki 104 ml-t).
-
Szívjon ki 26 ml Fymskina-t a szükséges számú injekciós üveg mindegyikéből, és fecskendezze be a 250 ml-es infúziós zsákba. Az infúziós zsákban lévő végső térfogatnak 250 ml-nek kell lennie. Óvatosan keverje össze.
-
A beadás előtt nézze meg a hígított oldatot. Ne használja fel, ha látható, nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskék észlelhetők benne.
-
A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. Hígítás után az infúzió beadásának az infúziós zsákban történő hígítást követő 24 órán belül be kell fejeződnie.
-
Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített infúziós filtert
(pórusméret 0,2 mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon.
-
Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel, és bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.