GADOVIST 1,0 MMOL/ML OLDATOS INJEKCIÓ
- gadobutrol
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - GADOVIST 1,0 MMOL/ML
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra, intravénásan alkalmazható. A Gadovist felnőtteknél, serdülőknél és bármilyen korú gyermekeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) alkalmazható a következő célokra:
-
Kontraszterősítés cranialis és spinalis mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatokhoz (MRI‑hez):
A Gadovist injekciót követően a natív MRI scanhez képest kedvezőbb diagnosztikus információ nyerhető olyan területekről, ahol a keringés megváltozása, illetve az extracellularis tér növekedése folytán a vér-agy gát átjárható vagy megszűnik (pl.primer és szekunder tumorok, gyulladások, demyelinisatióval járó betegségek).
Különleges indikációk spinalis MRI-vizsgálatoknál: Intra- és extramedullaris daganatok elkülönítése, szolid tumoros területek kimutatása már ismert syrinxben, intramedullaris tumorpropagáció meghatározása.
Nagy dózis javallatai:
Minden olyan esetben, amikor a további gócok kimutatása befolyásolhatja a beteg kezelését, valamint igen kis elváltozások detektálására, illetve olyan elváltozások láthatóvá tételére, amelyek csekély mértékben vesznek fel kontrasztanyagot.
A Gadovist 1,0mmol/ml iv. injekció alkalmas perfúziós vizsgálatokra is:
Stroke diagnózisára, valamint fokális cerebralis ischaemia és tumor‑perfúzió detektálására.
-
A máj és vese kontraszterősített MRI-vizsgálatában olyan betegek esetében, akiknél fokális léziók gyanúja jelentősen megalapozott vagy egyértelmű, ezen léziók beningus vagy malignus meghatározására.
-
Kontraszterősítés mágneses rezonanciával végzett angiográfiában (CE-MRA)
A Gadovist a teljes test patológiájának MRI-vizsgálatára is alkalmazható.
A Gadovist elősegíti az abnormális struktúrák és léziók felismerését, valamint az egészséges és patológiás szövetek megkülönböztetését.
A Gadovist csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható.
A Gadovist kontrasztanyagot csak a klinikai MRI-gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakemberek adhatják be.
Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás alkalmazásra.
A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6pontban.
Beadás után a beteget legalább fél óráig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a gyakorlat azt mutatja, hogy a nemkívánatos hatások nagy része ebben az időszakban történik (lásd 4.4 pont).
A szükséges adagot intravénás bolus injekció formájában kell beadni.
Agyi perfúziós vizsgálatok esetén injektor használata javasolt.
A kontraszterősítéses MRI-vizsgálat közvetlenül ez után kezdődhet (röviddel az injekciót követően, annak függvényében, milyen pulzusszekvenciát és vizsgálati protokollt használnak). Az optimális jelerősítés CE-MRA esetén a Gadovist injekció beadását követő első artériás fázisban, más indikációban végzett MRI-vizsgálat esetén általában a Gadovist injekció beadását követő 15percben észlelhető, attól függően, milyen típusú elváltozást vagy szövetet vizsgálnak.
Elsősorban T1-súlyozott szekvenciák alkalmasak a kontraszterősítéses vizsgálat végzésére.
A mágneses rezonanciás képalkotásra vonatkozó szokásos előírásokat be kell tartani, például cardialis pacemaker és ferromágneses implantátum meglétét ki kell zárni.
Kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása mindig a beteg fekvő testhelyzetében történjék, ha lehetséges.
Adagolás
A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist.
Felnőttek:
-
Cranialis és spinalis MRI
Az ajánlott adag felnőttek számára 0,1 mmol testtömeg-kilogrammonként (mmol/ttkg). Ez ttkg-onként 0,1ml 1,0M-os Gadovist injekciónak felel meg.
A kontrasztanyagos MRI-vizsgálat negativitása ellenére, ha klinikailag megalapozott valamely elváltozás fennállásának gyanúja, illetve ha a léziók számára, méretére, kiterjedésére vonatkozó pontosabb információ befolyásolhatja a beteg kezelését, további Gadovist injekció alkalmazható az első injekció beadását követő 30percen belül. Az alkalmazott dózis 0,1‑0,2ml/ttkg Gadovist lehet, amely növelheti a vizsgálat diagnosztikus pontosságát.
Tumormetastasis vagy recidiva kizárása céljából 0,3ml/ttkg Gadovist injekció alkalmazása gyakran nagyobb diagnosztikus biztonsághoz vezet. Ez elsősorban olyan eltérésekre vonatkozik, melyek hypovascularizáltak és/vagy kicsi az extracellularis tér, illetve kevésbé erősen T1‑súlyozott szekvenciák használatakor.
Agyi perfúziós vizsgálatokhoz injektor alkalmazása javasolt. Az ajánlott dózis: 0,1‑0,3ml/ttkg Gadovist (3‑5ml/s).
A központi idegrendszer vizsgálata során alkalmazható 0,075mmol/ttkg-os adagban: ez az adható legalacsonyabb kontrasztanyag-mennyiség, és megfelel 0,075ml/ttkg Gadovist oldatnak (lásd még 5.1pont).
-
Teljestest-MRI (kivéve MRA):
Általában testtömeg-kilogrammonként 0,1ml Gadovist alkalmazása elegendő a klinikai kérdés megválaszolásához.
-
Kontraszterősített, mágneses rezonanciás angiográfia (CE-MRA)
Egy látómező ábrázolására:
7,5ml, a 75kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,
10ml, a 75kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,1‑0,15mmol/ttkg mennyiségnek).
Egynél több látómező ábrázolására:
15ml, a 75kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén,
20ml, a 75kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,2‑0,3mmol/ttkg mennyiségnek).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás:
A Gadovist súlyos vesekárosodás (GFR <30ml/perc/1,73m2) esetén, és a májtranszplantált betegeknél a perioperativ időszakban csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és nem kontrasztanyagos MRI‑vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4pont). Ha a Gadovist alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1mmol/ttkg-ot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadovist injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7nap eltelt.
Gyermekek és serdülők:
Bármilyen korú gyermek (beleértve az időre született újszülöttet is), valamint serdülő esetében az ajánlott dózis 0,1mmol/ttkg gadobutrol (ez 0,1ml/ttkg Gadovisttal egyenértékű) minden indikációban (lásd 4.1.pont).
Újszülöttek 4 hetes korig és kisgyermekek 1 éves korig
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadovist alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően és legfeljebb 0,1 mmol/ttkg dózisban alkalmazható. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadovist injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7nap eltelt.
Idősek (65éves vagy idősebb):
Dózismódosításra nincs szükség. Idős betegeknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4pont).
Májkárosodás:
Mivel a gadobutrol csak változatlan formában eliminálódik a vesén keresztül, ezért dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Különleges figyelmeztetések
A gadobutrolt tilos intrathecalisan alkalmazni. Súlyos, életveszélyes és halálos kimenetelű, elsősorban neurológiai reakciókkal (pl. coma, encephalopathia, görcsrohamok) járó esetekről számoltak be intrathecalis alkalmazás esetén.
A kifejezett izgalmi állapot, a szorongás és a fájdalom növelhetik a mellékhatások kockázatát vagy fokozhatják a kontrasztanyaggal összefüggésbe hozható reakciókat.
A Gadovist szűk lumenű vénákba történő befecskendezése közben mellékhatások jelentkezhetnek, mint pl. bőrpír és duzzanat.
A mágneseses rezonancián alapuló képalkotó eljárások során általánosan alkalmazott biztonsági óvintézkedések, különösképpen a ferromágneses anyagok kizárására vonatkozó óvintézkedés, a Gadovist alkalmazása során is érvényesek.
Hiperszenzitivitás és más idioszinkráziás reakciók
A Gadovist vagy bármely összetevője ellen ismerten túlérzékeny betegek esetében az alkalmazás előtt az előny/kockázat arány különösen körültekintő mérlegelése szükséges.
Egyéb intravénásan alkalmazott kontrasztanyagokhoz hasonlóan, a Gadovist anaphylaxiás/ túlérzékenységi vagy egyéb, cardiovascularis, respiratiós vagy a bőrön jelentkező, esetenként súlyos tünetekben, akár shockban is megnyilvánuló, idioszinkráziás reakciókat (pl. akut respiratorikus distressz szindróma / pulmonalis oedema túlérzékenységi reakciókkal vagy a nélkül) válthat ki. Általában a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek fogékonyabbak a súlyos, akár halálos kimenetelű súlyos túlérzékenységi reakciókra.
A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott az alábbi esetekben:
-
korábbi érzékenység kontrasztanyagra;
-
a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale;
-
a kórtörténetben szereplő allergiás megbetegedés.
Allergiás hajlamú betegek esetén a Gadovist alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a vizsgálati előny/kockázat arányát.
Általában ezek a reakciók a kontrasztanyag beadása utáni első fél órában jelentkeznek, ezért javasolt a betegek kezelés utáni megfigyelése.
Készenlétben kell tartani a túlérzékenységi, vagy más idioszinkráziás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket, és fel kell készülni – szükség esetén – sürgősségi beavatkozásra (lásd 4.2pont).
Ritka esetben megfigyeltek késői típusú (órákkal vagy napokkal később fellépő) allergiás reakciókat (lásd 4.8pont).
Figyelembe kell venni, hogy béta-blokkoló szert szedő betegek esetleg nem reagálnak a túlérzékenységi reakciók szokásos, béta-agonistákkal végzett kezelésére.
Különleges óvintézkedések
Vesekárosodás
A Gadovist alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni az esetleges vesekárosodás kiszűrésére.
Súlyos akut, vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR <30ml/perc/1,73m2) egyes gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel a Gadovist alkalmazása esetén az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban.
Mivel a Gadovist alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén, és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában kizárólag az előny/kockázat arány gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg.
A Gadovist alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Gadovist szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt.
Újszülöttek és kisgyermekek
A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadovist alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően alkalmazható.
Idősek
Mivel a gadobutrol vese-clearance-értéke idős betegeknél csökkent lehet, ezért a 65éves életkorukat betöltött betegek esetében különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése.
Görcsrohammal járó betegségek
Fokozott görcskészségű betegek esetében – hasonlóan egyéb gadolínium-kelátot tartalmazó kontrasztanyagokhoz – a Gadovist alkalmazásakor is különös elővigyázatosság szükséges.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a gadolínium alapú kontrasztanyagok – köztük a gadobutrol – tekintetében. A gadolínium átjuthat a placentán. Nem ismert, hogy a gadolíniumexpozíciónak vannak-e káros hatásai a magzatra. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). A Gadovist-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadobutrol alkalmazását.
Állatkísérletek klinikailag releváns adagok ismételt beadása esetén reprodukciós toxicitást nem mutattak (lásd 5.3pont).
Szoptatás
A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kismértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén nem kell számítani a csecsemőknél megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a Gadovist beadása után 24órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni.
Termékenység
Az állatkísérletek nem mutatták a termékenység károsodását.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Gadovist átfogó biztonságossági profiljának alapját a klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 6300betegre vonatkozó adat, valamint a forgalomba hozatalt követő jelentések képezik.
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (≥0,5%) azon betegek körében, akiknél Gadovist kontrasztanyagot alkalmaztak, a fejfájás, hányinger és szédülés volt.
A legsúlyosabb mellékhatások azon betegek körében, akiknél Gadovist kontrasztanyagot alkalmaztak, a szívmegállás, akut respiratorikus distressz szindróma / pulmonalis oedema és súlyos anaphylactoid reakciók (beleértve légzésleállás és anaphylaxiás shock) voltak.
Késői típusú (órákkal vagy napokkal később fellépő) allergiás, vagy más idioszinkráziás reakciókat ritkán figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
A nemkívánatos hatások legnagyobb része enyhe-közepes súlyosságú.
A mellékhatások összefoglalása táblázatban
A Gadovist alkalmazásakor megfigyelt mellékhatásokat a következő táblázat tartalmazza a MedDRA szervrendszeri osztályozása szerint. Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerepel a táblázatban.
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások a gyakoriságuk alapján kerültek besorolásra. A gyakorisági csoportok definíciója a következő: gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10000 - <1/1000). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a „nem ismert” oszlopban szerepelnek. Adott gyakorisági csoportba tartozó nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.
1. Táblázat: Klinikai vizsgálatok során megfigyelt és forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a Gadovist alkalmazásával összefüggésben
| Szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység/ anaphylactoid reakció,1,2, (pl.anaphylactoid shock1,3, keringési collapsus1,3, légzésleállás1,3, bronchospasmus3, cyanosis3, oropharyngealis dysphagia1,3, laryngealis oedema3, hypotensio1, vérnyomás-emelkedés3, mellkasi fájdalom3, urticaria, arc‑oedema, angiooedema3, conjunctivitis3, szemhéj-oedema, kipirulás, hyperhidrosis3, köhögés3, tüsszögés3, égő érzés3, pallor3) | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Szédülés Dysgeusia Paraesthesia | Eszméletvesztés1 Convulsio Parosmia | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia Palpitatio | Szívmegállás1 | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoea1 | Akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS)1,5, Pulmonalis oedema1,5 | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger | Hányás | Szájszárazság | |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei | Erythema Pruritus (beleértve generalizált pruritus) Bőrkiütés (beleértve generalizált, macularis, papularis, pruriticus bőrkiütés) | Nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Az injekció beadásának helyén fellépő reakció4 Melegérzet | Rossz közérzet Hidegérzet |
1 életveszélyes és/vagy halálos eseteket is jelentettek a mellékhatás következményeként
2 a klinikai vizsgálatok során a „túlérzékenység/anaphylactoid reakció” alatt felsorolt egyes tünetek gyakorisága soha nem volt nagyobb, mint ritka gyakoriságú (kivéve az urticaria‑t)
3 túlérzékenység/anaphylactoid reakció forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (nem ismert)
4 az injekció beadásának helyén fellépő reakció (különböző típusai) a következő kifejezéseket foglalja magában: a beadás helyén fellépő extravasatio, a beadás helyén fellépő égő érzés, a beadás helyén fellépő hidegérzet, a beadás helyén fellépő melegérzet, a beadás helyén fellépő erythema vagy bőrkiütés, a beadás helyén fellépő fájdalom, a beadás helyén fellépő haematoma
5 ezeket a mellékhatásokat túlérzékenységi reakciókkal együtt, illetve azoktól függetlenül is jelentették.
Azok a betegek, akik allergiás hajlamúak, gyakrabban szenvednek túlérzékenységi reakciótól, mint mások (lásd 4.4 pont).
A Gadovist alkalmazásával összefüggésben, egyes esetekben, nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akik egyidejűleg más gadolínium-tartalmú kontrasztanyagokat is kaptak (lásd 4.4pont).
A vesefunkciós paraméterek változását – beleértve a szérumkreatinin emelkedést – figyelték meg a Gadovist beadása után.
Gyermekek és serdülők
Két egyszeres dózisú, I/III-as fázisú klinikai vizsgálat alapján, mely 138 fő 2‑17 éves korú, illetve 44fő 0‑<2 éves korú gyermekbetegre terjedt ki (lásd 5.1 pont), a mellékhatások előre várt gyakorisága, típusa és súlyossága bármely korú gyermeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) hasonló a felnőttekre vonatkozó ismert mellékhatásprofilhoz. Mindezt egy több mint 1100gyermek és serdülő bevonásával lezajlott IV-es fázisú vizsgálat eredményei és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések támasztják alá.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egyszeri adag (maximum 1,5mmol/ttkg) gadobutrol jól tolerálható. A klinikai használat során túladagolás okozta intoxikációt eddig még nem jelentettek.
Véletlen túladagolás esetében elővigyázatosssági intézkedésként a cardiovascularis monitorozás (közöttük EKG készítése) és veseműködés ellenőrzése javasolt.
A Gadovist a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hemodialízissel eltávolítható. Három dialíziskezelés után a kontrasztanyag körülbelül 98%-a kiürül a szervezetből. Ugyanakkor, nincs olyan bizonyíték, mely alátámasztaná, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) megelőzésére.
5. Farmakológiai TULAJDONSÁGOK
Farmakológiai tulajdonságok - GADOVIST 1,0 MMOL/ML
Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyagok; ATC-kód: V08CA09
Hatásmechanizmus
A Gadovist a mágneses rezonanciás tomográfiához használatos paramágneses kontrasztanyag. A kontrasztfokozó hatást a gadobutrol közvetíti, amely a gadolínium(III) és a makrociklusos dihidroxi‑hidroximetilpropil‑tetraazaciklododekán‑triecetsav (butrol) semleges (nem ionos) vegyülete.
A magmágneses rezonanciás képalkotásnál alkalmazott T1-súlyozott szekvenciák esetén a gerjesztett atommagok gadolíniumion-indukált spin-rács relaxációs idejének lerövidülése a jelintenzitás megnövekedését eredményezi, ennélfogva bizonyos szövetek képi kontrasztja is megnő. T2-súlyozott szekvenciák esetén azonban, nagy koncentráció esetén (bolus injekció alkalmazása során), a nagy mágneses momentumú gadolínium által a lokális mágneses térben indukált inhomogenitások jelcsökkenéshez vezetnek.
Farmakodinámiás hatások
A gadobutrol paramágneses hatásának (relaxivitás) – in vitro, humán vérben/plazmában, fiziológiás körülmények között és klinikailag releváns (1,5 és 3,0T) mágneses erőtérnél mért értéke 3,47‑4,97l/mmol/másodperc tartományban van.
Klinikai dózisban alkalmazva a gadobutrol kifejezett relaxivitása a sejtközötti folyadéktérben található protonok relaxációs idejének rövidülését eredményezi.
A gadobutrol-komplex stabilitását in vitro, fiziológiás körülmények között (natív humán szérumban, pH=7,4 és 37°C mellett) 15napos időtartamú vizsgálat során tanulmányozták. A gadobutrolból felszabadult gadolíniumion mennyisége a meghatározási határérték (azaz a teljes gadolínium 0,1mol%-a) alatt volt, ami a gadobutrol-komplex vegyületének – vizsgált körülmények mellett fennálló – nagyfokú stabilitását igazolja.
A makrociklusos ligandum igen magas in vivo és in vitro stabilitású komplexet alkot a paramágneses gadolíniumionnal (termodinamikai stabilitási állandó: logK =21‑22). A gadobutrol vízben igen könnyen oldódó, erősen hidrofil vegyület, amelynek megoszlási koefficiense n‑butanol és puffer között 7,6pH-értéknél kb.0,006. A vegyület nem lép gátló interakcióba enzimekkel.
Gyermekek és serdülők
Két, egyszeres dózisú, I/III‑as fázisú klinikai vizsgálatot végeztek: 138beteg bevonásával a központi idegrendszer, a máj és a vesék CE‑MRI-vizsgálatát, illetve 44,0‑<2éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) bevonásával bármely testtájék CE‑MRA-vizsgálatát. A vizsgálatok során értékelt valamennyi paraméter igazolta a diagnosztikai hatékonyságot, valamint a diagnosztikai bizonyosság fokozódását. Az egyes pediátriai korcsoportok között nem mutatkoztak különbségek a felnőttcsoporthoz képest. A Gadovist jól tolerálható volt ezen vizsgálatok során, a gadobutrol biztonságossági profilja megegyezett a felnőtt betegekével.
Klinikai hatásosság
Egy egyénen belüli, keresztezett (crossover) összehasonlítás céljából 132betegen végzett klinikai vizsgálatban, agyi neoplasticus, kontraszthalmozó elváltozások megjelenítésére a Gadovist‑et a gadoterát‑megluminhoz hasonlították (a dózis mindkét esetben 0,1mmol/ttkg volt).
Az elsődleges hatásossági végpont az volt, hogy az értékelést vakon végző értékelők (blinded reader) mediánja összességében a Gadovist‑et vagy a gadoterát‑meglumint részesíti-e előnyben. A Gadovist szuperioritását a p=0,0004 érték mutatta. Részletezve az eredményeket, a Gadovist‑et 42beteg (32%) esetében találták előnyösnek, összehasonlítva a gadoterát‑megluminnal, ami 16beteg esetében (12%) bizonyult előnyösebbnek. 74betegnél (56%) nem preferálták egyik kontrasztanyagot sem a másikkal szemben.
A másodlagos változóként vizsgált lézió agyszövethez viszonyított kontraszthalmozása (lesion‑to‑brain ratio) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a Gadovist esetén (p<0,0003). A jelerősítés százaléka magasabb volt a Gadovist esetén a gadoterát‑megluminhoz képest, az eltérés az értékelést vakon végző szakértők alapján statisztikailag szignifikáns volt (p<0,0003).
A kontraszt/zaj arány magasabb átlagértéket mutatott a Gadovist alkalmazása után (129), mint a gadoterát‑meglumin esetén (98). Az eltérés nem volt statisztikailag szignifikáns.
Egy egyénen belüli, keresztezett összehasonlításra tervezett vizsgálatban a gadobutrolt csökkentett, 0,075mmol/ttkg-os dózisban történő alkalmazás mellett hasonlították össze a 0,1 mmol/ttkg-os standard dózisú gadoterát-megluminnal, a központi idegrendszer CE-MRI-vizsgálata során 141olyan betegnél, akiknél növekvő központi idegrendszeri elváltozásokat mutattak ki gadoterát-meglumin kontrasztanyag mellett végzett MRI-vizsgálatban. Az elsődleges változók közé tartozott a lézió kontrasztjának fokozása, a lézió morfológiája és a lézió határvonalának meghatározása. A felvételeket három független, az értékelést vakon végző szakértő elemezte (hármasvak elemzés). A szakértői átlag szerint mindhárom elsődleges változó tekintetében bebizonyosodott, hogy a képminőség javulásának mértéke natív képalkotáshoz képest nem rosszabb, mint a gadoterát-meglumin alkalmazása mellett (azaz a kontrasztfokozó hatás legalább 80%-a megmaradt). A gadobutrol használata mellett észlelt elváltozások számának átlaga (2,14) és a gadoterát mellett észlelteké (2,06) hasonló volt.
Klinikai biztonságosság:
A Gadovist különböző indikációkban történő alkalmazását követően észlelt nemkívánatos események típusát és gyakoriságát széleskörű, nemzetközi, előre tervezett, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GARDIAN) értékelték. A gyógyszerbiztonságossági populáció 23708betegből állt, amelyben minden korosztály képviselve volt, beleértve a gyermekeket (n = 1142; 4,8%) és az időseket (n=4330; 18,3% 65-<80éves és n = 526; 2,2% 80év vagy a fölött). A medián életkor 51,9év volt.
Kétszázkét (202) beteg (0,9%) összesen 251nemkívánatos eseményről (AE) számolt be, és 170fő (0,7%) jelentett 215olyan eseményt, amelyeket mellékhatásnak (ADR) minősítettek. Ez utóbbiak többsége (97,7%) enyhe vagy közepes intenzitású volt.
A leggyakoribb dokumentált mellékhatás a hányinger (0,3%), hányás (0,1%) és szédülés (0,1%) volt. A mellékhatások aránya nőknél 0,9%, férfiaknál 0,6% volt. Nem volt különbség a mellékhatásarányban a gadobutrol dózisa alapján. A 170, mellékhatást tapasztaló betegből négynél (0,02%) alakult ki súlyos mellékhatás; egy esemény (anafilaxiás sokk) halálos kimenetelű volt.
A gyermekgyógyászati populációban 1142gyermekből 8-nál (0,7%) jelentettek nemkívánatos eseményt (AE). Hat gyermek esetében (0,5%) ezeket gyógyszermellékhatásnak (ADR) minősítették.
Vesekárosodás:
Egy előre tervezett, farmako-epidemiológiai vizsgálatban (GRIP), amelynek célja a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) vesekárosodásban szenvedő betegeknél való kialakulása kockázati mértékének tanulmányozása volt, 908– különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő – betegnél alkalmaztak az engedélyezett, szokásos dózisban Gadovist-et kontraszterősítéses MR-vizsgálatok kivitelezéséhez.
Minden beteg, beleértve a súlyos vesekárosodásban (eGFR <30ml/perc/1,73m2) szenvedő 234főt, akik korábban nem kaptak más gadobutrol-hatóanyagtartalmú (GBCA) készítményt, két éven keresztül utánkövetésben vettek részt az NSF-re utaló jelek és tünetek kialakulásának észlelése érdekében. A vizsgálatba bevont betegek egyikénél sem alakult ki NSF.
Általános bevezetés
A gadobutrol a szervezetben úgy viselkedik, mint egyéb hasonló vegyületek, amelyek igen hidrofilek, biológiailag semlegesek és a vesén át választódnak ki. (pl.mannitol vagy inulin).
Eloszlás
A gadobutrol gyorsan eloszlik az extracelluláris térben. Fehérjékhez való kötődése elhanyagolható mértékű. Humán vizsgálatokban 0,1mmol/ttkg-os gadobutrol-adagnál, 2perccel az injekció beadását követően átlagosan 0,59mmol/l gadobutrol-koncentráció, míg 60perccel az injekció beadását követően 0,3mmol/l gadobutrol-koncentráció volt mérhető a plazmában.
Biotranszformáció
A gadobutrol nem metabolizálódik.
Elimináció
A gadobutrol 1,81órás átlagos felezési idővel eliminálódik (1,33‑2,13órás tartományon belül) a plazmából.
A gadobutrol változatlan formában választódik ki a vesén keresztül. Az extrarenalis elimináció elhanyagolható mértékű.
Egészséges egyéneknél a gadobutrol vese-clearance-értéke 1,1‑1,7ml/perc/kg, ez így összevethető az inulin vese-clearance-értékével, amely azt támasztja alá, hogy a gadobutrol glomerulus filtratióval eliminálódik.
Az alkalmazott adagnak több mint 50%-a az intravénás alkalmazást követő 2órán belül távozott a vizelettel. 24órán belül a gadobutrol teljesen kiválasztódott. A széklettel kevesebb mint 0,1%-a eliminálódott.
Linearitás/nem-linearitás
A gadobutrol farmakokinetikája dózisarányos (pl.cmax, AUC), illetve dózisfüggetlen (pl.vss, t1/2).
Különleges betegcsoportok
Idősek (65éves, vagy idősebb)
A vesefunkció korral járó fiziológiás változásai következtében az egészséges idős (65éves, vagy idősebb) önkéntesek szisztémás expozíciója férfiak esetében megközelítőleg 33%-kal, nők esetében megközelítőleg 54%-kal növekedett, a terminális felezési idő férfiak esetében megközelítőleg 33%‑kal, nők esetében megközelítőleg 58%‑kal növekedett. A plazma-clearance férfiak esetében megközelítőleg 25%‑kal, nők esetében megközelítőleg 35%‑kal csökkent. A vizeletből a beadott dózis 24órán belül kinyerhető. Nem volt különbség az idős és a nem idős egészséges önkéntesek között.
Gyermekek és serdülők
A gadobutrol általános farmakokinetikai (PK) profilja a 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőttekével (lásd 4.2pont).
Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 18év alatti pediátriai betegeken: 130fő 2-<18éves gyermek/serdülő és 43fő 0‑<2éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) farmakokinetikai adatait értékelték.
A gadobutrol farmakokinetikai (PK) profilja a gyermekek minden korosztályában hasonló a felnőttekéhez, így a görbe alatti terület (AUC), a testtömegre normalizált plazma-clearance (CLtot), a megoszlási térfogat (Vss). az eliminációs felezési idő és a kiürülési ráta hasonló értékeket mutattak.
A beadott dózis körülbelül 99%-a (középérték) választódott ki a vizeletbe 6órán belül (ez az adat a 2‑<18éves korosztály adataiból származik).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gadobutrol szérum-felezésiideje a csökkent glomerulusfiltráció következtében meghosszabbodik. Az átlagos terminális felezési idő 5,8órára hosszabbodott közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (80>CLCR>30ml/perc), míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CLCR<30ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 17,6órára hosszabbodott. A szérum-clearance az enyhe és közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (80>CLCR>30ml/perc) 0,49ml/perc/kg értékre, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CLCR<30ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis‑kezelésben, 0,16ml/perc/kg értékre csökkent. A vizeletből a kontrasztanyag teljes mennyiségének visszanyerése enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 72órán belül következett be. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében 5 napon belül a beadott adagnak körülbelül a 80%-át nyerték vissza a vizeletből (lásd 4.2és 4.4pont).
Azon betegek esetén, akiknél szükséges hemodialízis‑kezelés, a harmadik hemodialízis-kezelést követően a gadobutrol szinte teljesen kiürült a szérumból.
Gyógyszerészeti jellemzők - GADOVIST 1,0 MMOL/ML
Sósav 1N (pH beállításához),
kalcium-nátrium-butrol,
trometamol,
injekcióhoz való víz.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Lejárati idő: 3 év.
Az egy vizsgálat során fel nem használt készítményt el kell dobni. Az injekciós üveg felbontása után a Gadovist oldata kémiai, fizikai és mikrobiológiai szempontból 20‑25°C-on tárolva 24 óráig marad stabil.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni.
Amennyiben az elkészített oldat nem kerül azonnali felhasználásra, a tárolás hossza és a tárolás körülményeinek biztosítása a felhasználó felelőssége.
Gadovist 1,0mmol/ml oldatos injekció – 2ml: kb. 2ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP‑védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve.
1db vagy 3db injekciós üveg dobozban.
Gadovist 1,0mmol/ml oldatos injekció – 7,5ml: kb. 7,5ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve.
1db injekciós üveg dobozban.
Gadovist 1,0mmol/ml oldatos injekció – 15ml: kb. 15ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve.
1db injekciós üveg dobozban.
Gadovist 1,0mmol/ml oldatos injekció – 30ml: kb. 30ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve.
1db injekciós üveg dobozban.
Vizuális ellenőrzés
A kontrasztanyagot használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte (beleértve a kristályokat is) vagy hibás tárolóüveg esetén a kontrasztanyag nem használható.
Injekciós üveg:
A Gadovist kizárólag közvetlenül alkalmazás előtt szívható fel a fecskendőbe.
A gumidugót soha nem szabad egynél többször átszúrni.
Az egy vizsgálat során fel nem használt kontrasztanyagoldatot el kell dobni.
Annak érdekében, hogy a felhasznált, gadolínium-tartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken lévő, lehúzható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Elektronikus kórlap esetén a termék nevét, gyártási számát és a dózist rögzíteni kell a beteg kórlapjára.
Megjegyzés: X (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).