GARDASIL 9 SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - GARDASIL
A Gardasil 9 vakcina 9 éves kortól javallott aktív immunizálásra az alábbi, HPV által okozott betegségek ellen:
-
A vakcinában megtalálható HPV-típusok által okozott, a cervixet, a vulvát, a vaginát és az anust érintő premalignus léziók és rosszindulatú daganatok.
-
Specifikus HPV-típusok által okozott genitalis szemölcsök (Condyloma acuminatum).
Az indikációt alátámasztó adatokkal kapcsolatos fontos információkért lásd 4.4 és 5.1 pont. A Gardasil 9 alkalmazásának a hivatalos ajánlások szerint kell történnie.
Adagolás
Az első injekció beadásakor 9 és betöltött 14 éves kor közötti személyek
A Gardasil 9 beadható 2 adagos oltási séma alapján (a 0. és a 6-12. hónapban) (lásd 5.1 pont). A második adagot az első adagot követő 5-13. hónap között kell beadni. Ha a vakcina második adagja az első adag után 5 hónapnál korábban kerül beadásra, minden esetben be kell adni egy harmadik adagot is.
A Gardasil 9 beadható egy 3 adagos oltási séma alapján is (a 0. és a 2.és a 6. hónapban). A második adagot legalább egy hónappal az első adag után, a harmadik adagot legalább 3 hónappal a második adag után kell beadni. Mindhárom adagot egy éven belül kell beadni.
Az első injekció beadásakor 15 éves és annál idősebb személyek
A Gardasil 9-et egy 3 adagos oltási séma alapján kell beadni (a 0.és a 2. és a 6. hónapban).
A második adagot legalább egy hónappal az első adag után, a harmadik adagot legalább 3 hónappal a második adag után kell beadni. Mindhárom adagot egy éven belül kell beadni.
A Gardasil 9 alkalmazásának a hivatalos ajánlások szerint kell történnie.
Javasolt, hogy azok a személyek, akik megkapták a Gardasil 9 első adagját, a teljes oltási sémát a
Gardasil 9-cel fejezzék be (lásd 4.4 pont).
Az emlékeztető oltás alkalmazásának szükségessége nem megállapított.
Különböző típusú HPV vakcinákkal végzett (helyettesíthetőségi) vizsgálatokat a Gardasil 9 esetében nem végeztek.
Azok a betegek, akik korábban a HPV 6, 11, 16, és 18-as típusai elleni kvadrivalens vakcina (Gardasil, a továbbiakban qHPV vakcina) 3 adagját kapták, kaphatnak 3 adag Gardasil 9-et (lásd 5.1 pont).
Bizonyos országokban a qHPV vakcina elnevezése Silgard volt.
Gyermekek (9 évesnél fiatalabb gyermekek)
A Gardasil 9 biztonságosságát és hatásosságát 9 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A vakcinát intramuscularis injekció formájában kell beadni. A javasolt terület a felkar deltoideus régiója vagy a comb felső anterolateralis régiója.
A Gardasil 9-et nem szabad intravascularisan, subcutan vagy intradermalisan beadni. A vakcina egy
fecskendőben nem elegyíthető más vakcinákkal és oldattal.
A vakcina alkalmazás előtti felhasználására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Azok a személyek, akiknél túlérzékenységre utaló tünetek léptek fel a Gardasil 9 vagy a Gardasil/Silgard korábbi beadását követően, nem kaphatják meg a Gardasil 9-et.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Az egyes személyek oltásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az előzetes
HPV-érintettség kockázatát, valamint az oltás által nyújtott potenciális előnyt.
Mint minden injektálható vakcina esetében, a vakcina beadását követően megfelelő orvosi ellátásnak és felügyeletnek mindig rendelkezésre kell állnia a ritka esetben fellépő anafilaxiás reakciók kezelésére.
Bármely vakcina beadását követően, illetve néha azt megelőzően is, a tűszúrásra adott pszichés válaszreakcióként, összeeséssel együtt járó ájulás következhet be, főként serdülőknél. Ezt számos neurológiai tünet kísérheti, például átmeneti látászavar, paraesthesia és a végtagok tónusos-klónusos mozgása az eszmélet visszanyerése során. Ennélfogva a beoltott személyeket a vakcinációt követően kb. 15 percig megfigyelés alatt kell tartani. Fontos, hogy olyan óvintézkedések legyenek életben, amelyek segítségével elkerülhetőek az ájulás miatt bekövetkező sérülések.
A vakcina beadását akut, magas lázzal járó megbetegedésben szenvedő egyéneknél el kell halasztani. Kisebb fertőzések, például enyhe felső légúti fertőzés vagy hőemelkedés esetén azonban az immunizáció nem kontraindikált.
Más oltásokhoz hasonlóan, a Gardasil 9 sem feltétlenül eredményez védettséget minden egyes beoltottnál.
A vakcina csak olyan megbetegedések ellen fog védelmet nyújtani, amelyeket a vakcina által célzott HPV-típusok okoznak (lásd 5.1 pont). Ezért a nemi úton terjedő betegségek ellen a továbbiakban is folytatni kell a megfelelő védekezést.
A vakcina csak profilaktikus alkalmazásra való, és nincs hatása aktív HPV-fertőzések vagy már megállapított klinikai betegség esetén. A vakcina terápiás hatásosságát nem mutatták ki. A vakcina ezért nem javallott a cervix, vulvaris, vaginalis és analis carcinoma, a magas fokozatú cervicalis, vulvaris, vaginalis és analis diszpláziás léziók, valamint a genitalis szemölcsök kezelésére. Ugyancsak nem alkalmas az egyéb, már fennálló, humán papillómavírus által okozott léziók progressziójának megelőzésére.
A Gardasil 9 nem nyújt védelmet a vakcinában található HPV-típusok okozta léziók ellen az oltás
időpontjában az adott HPV-típussal már megfertőzött személyeknél.
Az oltás nem helyettesíti a rutinszerű méhnyakrákszűrést. Mivel egyetlen vakcina hatásossága sem 100%-os, és a Gardasil 9 nem nyújt védelmet minden HPV-típus ellen, illetve a már fennálló
HPV-fertőzések ellen, a rendszeres méhnyakrákszűrés továbbra is rendkívül fontos, és a helyi követelmények szerint kell történnie.
Nincsenek adatok a Gardasil 9 alkalmazására vonatkozóan károsodott immunitású személyeknél. A qHPV vakcina biztonságosságát és immunogenitását 7–12 éves, ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV) által fertőzött egyéneken vizsgálták (lásd 5.1 pont).
Erős immunszupresszív kezelés, genetikai hiba, humán immundeficiencia vírus (HIV) okozta fertőzés vagy egyéb okból kifolyólag károsodott immunitású betegeknél előfordulhat, hogy nem reagálnak a vakcinára.
Thrombocytopeniában vagy egyéb véralvadási zavarban szenvedő személyeknek körültekintéssel
adandó a vakcina, mert az intramuscularis beadást követően vérzés léphet fel náluk.
A hosszú távú követéses vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak a védelem időtartamának
megállapítására (lásd 5.1 pont).
Nincsenek biztonságossági, immunogenitási vagy hatásossági adatok, melyek alátámasztanák, hogy a Gardasil 9 helyettesíthető lenne bivalens vagy kvadrivalens HPV-vakcinákkal.
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Poliszorbát 80
Ez a készítmény 0,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz a szuszpenziós injekció minden 0,5 ml-es adagjában. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták a biztonságosságot és az immunogenitást olyan személyeknél, akik az oltás beadását megelőző 3 hónap során immunglobulint vagy vérkészítményt kaptak.
Egyéb vakcinákkal való együttes alkalmazás
A Gardasil 9 együtt adható olyan kombinált emlékeztető oltással, amely diphteriát (d) és tetanust (t) tartalmaz pertussisszal [acelluláris, komponens] (ap), és/vagy poliomyelitisszel [inaktivált] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcinák) anélkül, hogy az bármely vakcina bármely komponensére adott immunválaszára jelentős hatást gyakorolna. Az eredmények egy klinikai vizsgálatból származnak, amelyben egy kombinált dTap-IPV vakcinát adtak együtt a Gardasil 9 első adagjával (lásd 4.8 pont).
Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazás
A klinikai vizsgálatokban Gardasil 9-cel beoltott 16-26 éves nők 60,2%-a szedett hormonális fogamzásgátlót a klinikai vizsgálatok oltási időszaka során. Úgy tűnik, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem befolyásolták a Gardasil 9-re adott típus-specifikus immunválaszt.
Terhesség
A forgalomba hozatal után terhes nők körében nyert adatok nem jelzik a Gardasil 9 malformatív vagy föto-/neonatális toxicitását terhesség alatti alkalmazás esetén.
Az állatkísérletek nem igazolnak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).
A Gardasil 9 esetében egy hatéves terhességi regiszter elemzés során 180 nőt kísértek figyelemmel, akiknél 69 ismert kimenetelű terhesség fordult elő. A terhességek esetében a vetélés gyakorisága 4,3% (3/69) volt, az élve született csecsemőknél a főbb születési rendellenességek gyakorisága 4,5% (3/67) volt. Ezek a gyakoriságok konzisztensek voltak a becsült háttér gyakorisággal. Ezek az adatok alátámasztják a qHPV-vakcina esetében végzett ötéves terhességi regiszter elemzés hasonló eredményeit, amibe 1640 ismert kimenetelű terhességet vontak be.
A rendelkezésre álló adatok azonban nem tekinthetők elegendőnek ahhoz, hogy a Gardasil 9 terhesség alatti alkalmazását javasolni lehessen. A vakcinációt a terhesség végéig el kell halasztani (lásd
5.1 pont).
Szoptatás
A Gardasil 9 szoptatás alatt alkalmazható.
A Gardasil 9-cel, 16-26 éves nők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 92 nő szoptatott az oltási időszakban. A vizsgálatokban a vakcina immunogenitása hasonló volt a szoptató anyáknál és azoknál a nőknél, akik nem szoptattak. Továbbá, a szoptató anyáknál megfigyelt biztonságossági-profil hasonló volt a teljes biztonságossági populációhoz tartozó nőknél megfigyelttel. Nem jelentettek a vakcinával összefüggő súlyos nemkívánatos eseményt az oltási időszak alatt szoptatott csecsemőknél.
Termékenység
A Gardasil 9 termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Gardasil 9 nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a 4.8 „Nemkívánatos hatások, mellékhatások” pontban említett mellékhatások közül néhány befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek működtetéséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
7 klinikai vizsgálatban a vizsgálati személyek a vizsgálatba való bevonásuk napján, és mintegy 2 és 6 hónappal azután Gardasil 9-et kaptak. A biztonságosságot vakcinációs mellékhatás-jelentő lapok segítségével értékelték a Gardasil 9 minden egyes dózisának beadását követő 14 nap során. Összesen 15 776 személy (10 495, a bevonáskor 16-26 éves vizsgálati alany és 5281, a bevonáskor 9-15 éves serdülő) kapott Gardasil 9-et. Kevés vizsgálati személy (0,1%) hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások miatt.
Ezen klinikai vizsgálatok egyikében, amelyet 1053, egészséges, 11–15 éves serdülő bevonásával végeztek és a Gardasil 9 első dózisát együtt adták be egy kombinált diphteria, tetanus, pertussis [acelluláris, komponens] és poliomyelitis [inaktivált] emlékeztető vakcinával, többször jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (duzzanat és erythema), fejfájást és lázat. A megfigyelt különbség 10%-nál kisebb volt, és a beoltottak többségénél a nemkívánatos események intenzitása a jelentések szerint az enyhétől a közepesig terjedt (lásd 4.5 pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amelyet 640, 27-45 éves és 570, 16-26 éves Gardasil 9-cel beoltott személy bevonásával végeztek, a Gardasil 9 biztonságossági profilja hasonló volt a két korcsoportban.
A Gardasil 9 beadása mellett leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a beadás helyén fellépő mellékhatások (a beoltottak 84,8%-ánál, bármely adag beadása után 5 napon belül léptek fel) és a fejfájás voltak (a beoltottak 13,2%-ánál, bármely adag beadása után 15 napon belül lépett fel). Ezek a mellékhatások általában enyhe-közepes intenzitásúak voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat gyakoriságuk alapján csoportosították, az alábbiak szerint:
- Nagyon gyakori (≥ 1/10)
- Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
- Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
- Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
- Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat a súlyosságuk szerint csökkenő sorrendben soroljuk fel.
Klinikai vizsgálatok
Az 1. táblázatban találhatók azok a mellékhatások, amelyeket a vakcinációval legalább „valószínűleg” összefüggésben állónak tekintettek, és a 7 klinikai vizsgálatban (PN: 001, 002, 003, 005, 006, 007 és 009, n = 15 776 személy) a Gardasil 9-cel beoltott személyek legalább 1,0%-ánál megfigyelhetők voltak. (A klinikai vizsgálatok leírását lásd az 5.1 pontban).
Forgalomba hozatalt követő tapasztalat
Az 1. táblázat azon mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket spontán módon jelentettek a Gardasil 9 forgalomba hozatalát követően világszerte. Ezek gyakorisága a releváns klinikai vizsgálatok alapján került meghatározásra.
-
táblázat: A Gardasil 9 klinikai vizsgálatokban történő beadását és a forgalomba hozatalt követően
megfigyelt mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Nem gyakori Lymphadenopathia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység* Nem ismert Anaphylaxiás reakciók* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Eszméletvesztés, némely esetben tónusos-klónusos mozgásokkal kísérve* Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Gyakori Hányinger Nem gyakori Hányás* A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Nem gyakori Urticaria* A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei Nem gyakori Arthralgia*, myalgia* Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén: fájdalom, duzzanat, erythema Gyakori Láz, fáradtság,az injekció beadásának helyén: pruritus, haematoma Nem gyakori Asthenia*, hidegrázás*, rossz közérzet*, az injekció beadásának helyén: nodulus* *A Gardasil 9 forgalomba hozatalát követően jelentett mellékhatások. A gyakoriságot a releváns klinikai vizsgálatok alapján határozták meg. Azon eseményeket, amelyeket nem tapasztaltak a klinikai vizsgálatokban, a „nem ismert” gyakorisági kategóriában tüntettük fel.
qHPV vakcina
A 2. táblázat tartalmazza azon nemkívánatos eseményeket, amelyeket a qHPV vakcina forgalomba hozatalt követő alkalmazása során spontán módon jelentettek. A qHPV vakcinával nyert, forgalomba hozatalt követő biztonságossági tapasztalatok a Gardasil 9-re is vonatkoznak, mivel a vakcinák 4 azonos HPV-típus HPV L1 fehérjéit tartalmazzák.
Mivel ezen eseményeket önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, így nem lehet
megbízhatóan meghatározni ezek gyakoriságát, illetve nem lehet meghatározni minden esemény
esetében az ok-okozati kapcsolatot a vakcina beadásával.
-
táblázat: A qHPV vakcina forgalomba hozatalát követően jelentett mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem ismert Cellulitis az injekció beadása helyén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylactoid reakciók, bronchospasmus Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Akut disszeminált encephalomyelitis, Guillain–Barré-szindróma Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - GARDASIL
Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, Papillómavírus vakcinák, ATC kód: J07BM03 Hatásmechanizmus
A Gardasil 9 adjuvánssal adszorbeált, nem fertőző, rekombináns, 9-valens vakcina, amely a qHPV vakcina által is tartalmazott négy HPV-típus (6, 11, 16 és 18-as), és 5 további HPV-típus (31, 33, 45, 52, 58-as) L1-es fő kapszidfehérjéjének nagy tisztaságú vírusszerű részecskéiből (VLP-k) készül.
Ugyanazokat az amorf alumínium-hidroxi-foszfát-szulfát adjuvánsokat használják benne, mint a qHPV vakcinában. A VLP-k nem képesek a sejteket megfertőzni, reprodukálódni, illetve betegséget okozni. Az L1 VLP vakcinák hatásossága feltehetően a humoralis immunválaszok kialakulásának hatására jön létre. A 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58-as HPV-típusokat tartalmazó vakcinára vonatkozó genotípusok a továbbiakban a vakcinában megtalálható HPV-típusokként kerülnek említésre.
Epidemiológiai vizsgálatok alapján a Gardasil 9 várhatóan védelmet nyújt azon HPV-típusok ellen, amelyek körülbelül a méhnyakrák esetek 90%-át, az in situ adenocarcinoma (AIS) esetek több mint 95%-át, a magas fokozatú cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN 2/3) esetek 75-85%-át, a HPV-vel összefüggő vulvaris carcinoma esetek 85-90%-át, a HPV-vel összefüggő magas fokozatú vulvaris intraepithelialis neoplasia (VIN 2/3) esetek 90-95%-át, a HPV-vel összefüggő vaginalis carcinoma esetek 80-85%-át, a HPV-vel összefüggő magas fokozatú vaginalis intraepithelialis neoplasia
(VaIN 2/3) esetek 75-85%-át a HPV-vel összefüggő analis carcinoma esetek 90-95%-át, a HPV-vel összefüggő magas fokozatú analis intraepithelialis neoplasia (AIN 2/3) esetek 85-90%-át, valamint a genitalis szemölcsök 90%-át okozzák.
A Gardasil 9 javallatának alapja:
-
a 16-45 éves lányok és nők, valamint a 16-26 éves fiúk és férfiak esetében mutatott qHPV vakcina hatásosság a 6, 11, 16 és 18-as HPV-típusokkal összefüggő perzisztens fertőzés és betegség megelőzésére.
-
a 9–15 éves lányok, valamint 16–26 éves nők és férfiak esetében mutatott, a 6, 11, 16 és
18-as HPV-típusokra vonatkozó „non-inferior” immunogenitás a Gardasil 9 és a qHPV vakcina között; illetve a Gardasil 9 hatásossága a 6, 11, 16 és 18-as HPV-típusokkal összefüggő perzisztens fertőzéssel és betegséggel szemben, amely a qHPV vakcináéhoz hasonlónak tekinthető.
-
a 16–26 éves lányok és nők esetében mutatott hatásosság a 31, 33, 45, 52 és
58-as HPV-típusokkal összefüggő perzisztens fertőzéssel és betegséggel szemben; valamint
-
a 9–15 éves fiúk és lányok, a 16-26 éves férfiak és a 27-45 éves nők esetében mutatott
„non-inferior” immunogenitás a Gardasil 9 HPV-típusaival szemben a 16–26 éves lányoknál és
nőknél megfigyelthez képest.
A Gardasil 9-cel végzett klinikai vizsgálatok
A Gardasil 9 hatásosságát és/vagy immunogenitását tíz klinikai vizsgálatban értékelték. A Gardasil 9 placebóhoz viszonyított hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatok nem voltak elfogadhatóak, mivel a HPV-fertőzés és -megbetegedés elleni védekezést számos országban ajánlják és alkalmazzák.
Ennélfogva, a pivotális klinikai vizsgálat (001-es protokollszám) a Gardasil 9 hatásosságát a qHPV vakcináéval összevetve értékelte.
A HPV 6, 11, 16 vagy 18-as típusaival szembeni hatásosságot elsősorban egy áthidaló stratégia használatával értékelték, amely (geometriai átlag-titerekkel [GMT] mérve) hasonló immunogenitást mutatott ki a Gardasil 9 és a qHPV vakcina összehasonlításakor (001-es protokollszám, GDS01C/009-es protokollszám és GDS07C/020as protokollszám).
A 001-es protokollszámú pivotális vizsgálat során a Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni hatásosságát a qHPV vakcináéval összehasonlítva értékelték 16–26 éves nőknél (n=14 204: közülük 7099-en kaptak Gardasil 9-et; 7105-en qHPV vakcinát).
A 002-es protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását 9-15 éves lányoknál és fiúknál, illetve 16–26 éves nőknél értékelte (n=3066: 1932 lány; 666 fiú; és 468 nő kapott Gardasil 9-et).
A 003-as protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását 16-26 éves férfiaknál, illetve 16–26 éves nőknél értékelte (n=2515: 1103 heteroszexuális férfi, 313 férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfi, és 1099 nő kapott Gardasil 9-et).
A 004-es protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását 16-45 éves nőknél értékelte
(n=1210: 640, 27-45 éves nő és 570, 16-26 éves nő).
A 005-ös és a 007-es protokollszámú vizsgálat 11–15 éves lányoknál és fiúknál értékelte a Gardasil 9-et, a rutinszerűen javasolt védőoltások együttadása mellett (n=2295).
A 006-os protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 alkalmazását olyan 12–26 éves lányoknál és nőknél értékelte, akiket korábban qHPV vakcinával oltottak (n=921; 615-en kaptak Gardasil 9-et és 306-an kaptak placebót).
A GDS01C/009-es protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 9–15 éves lányoknál (n=600; 300-an kaptak Gardasil 9-et és 300-an kaptak qHPV vakcinát).
A GDS07C/020-as protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 16–26 éves férfiaknál (n=500; 249-en kaptak Gardasil 9-et és 251-en kaptak qHPV vakcinát).
A 010-es protokollszámú vizsgálat 9–14 éves lányoknál és fiúknál a 2 dózisban beadott Gardasil 9,
valamint 9–14 éves lányoknál és 16–26 éves nőknél a 3 dózisban beadott Gardasil 9 immunogenitását értékelte (n=1518; 753 lány; 451 fiú és 314 nő).
A Gardasil 9 a HPV 6, 11, 16 és 18-as típusaival szembeni hatásosságát alátámasztó vizsgálatok
A qHPV vakcina hatásossága HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusaival szemben
A qHPV vakcina HPV 6, 11, 16 és 18-as típusaival összefüggő betegség végpontokkal szembeni hatásosságát, valamint hosszú távú hatásosságát klinikai vizsgálatokkal igazolták a PPE (per protokoll hatásossági) populációban. A PPE populáció olyan személyekből állt, akiknél mind a 3 qHPV oltás beadása megtörtént az alapvizsgálatban a vizsgálatba való bevonástól számított 1 éven belül, nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, és szeronegatívak voltak a vonatkozó
HPV-típus(ok)ra ( 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típus) az 1. dózis beadását megelőzően, valamint az alapvizsgálatba való bevonáskor 16 éves és idősebb vizsgálati alanyok közé tartoztak, PCR negatívok voltak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra az 1. dózis beadását megelőző időszaktól kezdődően a 3. dózis beadását követő 1 hónapig (7. hónap) bezárólag.
A 16–26 éves nőknél (N=20 541) a HPV 16-os és 18-as típusaival összefüggő CIN2/3-mal, AIS-sel vagy méhnyakrákkal szembeni hatásosság 98,2% (95%-os CI: 93,5; 99,8) volt a legfeljebb 4 évig tartó követés alapján (medián 3,6 év); a HPV 6os, 11-es, 16-os és 18-as típusaival összefüggő betegségekkel szembeni hatásosság 96,0% (95%-os CI: 92,3; 98,2) volt a CIN-re vagy AISre vonatkozóan, 100% (95%-os CI: 67,2; 100) volt a VIN2/3-ra vonatkozóan, 100% (95%-os CI: 55,4; 100) volt a VaIN2/3-ra vonatkozóan, és 99.0% (95%-os CI: 96,2; 99,9) volt a genitalis szemölcsökre vonatkozóan.
A 24–45 éves nőknél (n=3817) a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusaival összefüggő perzisztens fertőzéssel, genitális szemölcsökkel, vulvaris és vaginalis léziókkal, bármely fokozatú CIN-nel, AIS-szel, és méhnyakrákkal szembeni hatásosság 88,7% (95%-os CI: 78,1; 94,8) volt.
A 16–26 éves férfiaknál (n=4055) a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusaival összefüggő betegségekkel szembeni hatásosság 74,9% (95%-os CI: 8,8; 95,4) volt az AIN 2/3-ra vonatkozóan (a követés medián időtartama 2,15 év), 100,0% (95%-os CI: -52,1; 100) volt a penis/perinealis/perianalis intraepithelialis neoplasia (PIN) 1/2/3-ra vonatkozóan, és 89,3% (95%-os CI: 65,3; 97,9) volt a genitalis szemölcsökre vonatkozóan (a követés medián időtartama 4 év).
A 16–23 éves nők regiszter vizsgálatának hosszú távú kiterjesztésében (n=2121) nem figyeltek meg magas fokozatú CIN-esetet legfeljebb körülbelül 14 évig. Ebben a vizsgálatban a tartós védelem hozzávetőlegesen 12 évig volt statisztikailag bizonyítható.
A klinikai vizsgálatok hosszú távú kiterjesztésében nem figyeltek meg magas fokozatú intraepithelialis neoplasiát és genitális szemölcsöket:
-
az oltáskor 9–15 éves lányoknál 10,7 évig (n = 369) és fiúknál 10,6 évig (n = 326) (medián
követési idő 10,0 év, illetve 9,9 év);
-
az oltáskor 16–26 éves férfiaknál 11,5 évig (n = 917) (medián követési idő 9,5 év); valamint az oltáskor 24–45 éves nőknél 10,1 évig (n = 685) (medián követési idő 8,7 év).
Immunogenitás a qHPV vakcináról a Gardasil 9-re extrapolálva a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusaira vonatkozóan
A Gardasil 9 és a qHPV vakcina összehasonlítását a HPV 6, 11, 16 és 18-as típusainak tekintetében 16–26 éves nőknél a 001-es protokollszámú vizsgálatban, 9–15 éves lányoknál a
GDS01C/009-es protokollszámú vizsgálatban és 16–26 éves férfiaknál a GDS07C/020-as protokollszámú vizsgálatban végezték el.
A 7. hónapnál non-inferioritási statisztikai elemzést végeztek, melynek során a kompetitív Luminex-alapú immunoassay (cLIA) által kimutatott anti-HPV-6, anti-HPV-11, anti-HPV-16, és anti-HPV-18 GMT-ket hasonlították össze a Gardasil 9-et és a Gardasil-t kapó személyeknél. A Gardasil 9-re vonatkoztatott, GMT-vel mért immunválaszok a Gardasil-ra adott immunreakciókkal
összehasonlítva non-inferioritást mutattak (3. táblázat). Klinikai vizsgálatokban a 7. hónapra a Gardasil 9-et kapók 98,2-100%-a valamennyi vizsgált csoportban szeropozitívvá vált mind a 9 vakcina típus elleni antitestre. A 001-es protokollszámú vizsgálatban a 6, 11, 16 és 18-as HPV típusok GMT értékei a qHPV vagy Gardasil 9 oltást kapó személyeknél legalább 3,5 évig hasonló számértékeket mutattak.
-
táblázat: A HPV 6, 11, 16 és 18-as típusaira adott immunválaszok összehasonlítása (a cLIA alapján) a Gardasil 9-nél és a qHPV vakcinánál a 9–15 éves lányok és 16–26 éves nők és férfiak PPI (per
protokoll immunogenitás)* populációjában
Populáció Gardasil 9 qHPV vakcina Gardasil 9/ qHPV vakcina N(n) GMT (95%-os CI)mMU§/ml N(n) GMT (95% CI)mMU§/ml GMTarány (95%-os CI) # Anti-HPV-6 9-15 éves lányok 300(273) 1679,4(1518,9; 1856,9) 300(261) 1565,9(1412,2; 1736,3) 1,07 (0,93;1,23) 16-26 éves nők 6792(3993) 893,1(871,7; 915,1) 6795(3975) 875,2(854,2; 896,8) 1,02 (0,99; 1,06)¶ 16-26 éves férfiak 249(228) 758,3(665,9; 863,4) 251(226) 618,4(554,0; 690,3) 1,23 (1,04; 1,45)¶ Anti-HPV-11 9-15 éves lányok 300(273) 1315,6(1183,8; 1462,0) 300(261) 1417,3(1274,2; 1576,5) 0,93 (0,80;1,08) 16-26 éves nők 6792(3995) 666,3(649,6; 683,4) 6795(3982) 830,0(809,2; 851,4) 0,80 (0,77; 0,83)¶ 16-26 évesférfiak 249(228) 681,7(608,9; 763,4) 251(226) 769,1(683,5; 865,3) 0,89 (0,76;1,04)¶ Anti-HPV-16 9-15 éves lányok 300(276) 6739,5(6134,5; 7404,1) 300(270) 6887,4(6220,8; 7625,5) 0,97 (0,85; 1,11)¶ 16-26 éves nők 6792(4032) 3131,1(3057,1; 3206,9) 6795(4062) 3156,6(3082,3; 3232,7) 0,99 (0,96; 1,03)¶ 16-26 éves férfiak 249(234) 3924,1(3513,8; 4382,3) 251(237) 3787,9(3378,4; 4247,0) 1,04 (0,89; 1,21)¶ Anti-HPV-18 9-15 éves lányok 300(276) 1956,6(1737,3; 2203,7) 300(269) 1795,6(1567,2; 2057,3) 1,08 (0,91; 1,29)¶ 16-26 éves nők 6792(4539) 804,6(782,7; 827,1) 6795(4541) 678,7(660,2; 697,7) 1,19 (1,14; 1,23)¶ 16-26 évesférfiak 249(234) 884,3(766,4; 1020,4) 251(236) 790,9(683,0; 915,7) 1,12 (0,91;1,37)¶ *A PPI populáció olyan személyekből állt, akiknél mindhárom oltás beadása megtörtént az előre meghatározott
időtartományokban, akik nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, eleget tettek a 6. havi és a
7. havi látogatások között előírt szünet betartásának, szeronegatívak voltak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra
(6, 11, 16, és 18-as típus) az 1. dózis beadását megelőzően, és a 16–26 éves nők körében, PCR negatívak voltak a
vonatkozó HPV-típus(ok)ra az 1. dózis beadását megelőző időszaktól a 3. dózis beadását követő egy hónapig (7. hónap) bezárólag.
§mMU=milli-Merck egység.
¶p-érték <0,001.
#A non-inferioritás igazolásának követelménye szerint a GMT arány 95%-os CI-a alsó határának 0,67-nál magasabbnak kellett lennie.
CI=Konfidencia Intervallum. GMT=Geometriai átlag-titerek.
cLIA= kompetitív Luminex-alapú immunoassay.
N= Az adott csoportba randomizált azon egyének száma, akik legalább egy injekciót kaptak. n= Az elemzés alapjául szolgáló egyének száma.
A Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni hatásosságát alátámasztó vizsgálatok
A Gardasil 9 hatásosságát 16–26 éves nőknél egy aktív-kontrollos, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban (001-es protokollszám) értékelték, összesen 14 204 nő részvételével (Gardasil 9 = 7099; qHPV vakcina = 7105). A vizsgálati alanyokat legfeljebb a 3. adag beadását követő 67. hónapig követték, a 3. adag beadását követő 43 hónapig (medián érték).
A Gardasil 9 hatásos volt a HPV 31, 33, 45, 52 és 58-cal összefüggő perzisztens fertőzés és megbetegedés megelőzésében (4. táblázat). A Gardasil 9 szintén csökkentette a HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival összefüggő, Papanicolaou teszttel kimutatott rendellenességek, cervicalis és külső genitalis beavatkozások (például biopsziák), valamint a cervixen elvégzett definitív terápiás beavatkozások előfordulását (4. táblázat).
-
táblázat: A Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusaival szembeni hatásosságának elemzése a 16–26 éves nők PPE‡ (per protokoll hatásossági) populációjában
| Megbetegedés-végpont | Gardasil 9N=7099 | qHPV vakcinaN=7105 | %-ban mért hatásosság** (95%-os CI) | ||
| n | Esetek száma* | n | Esetek száma* | ||
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő CIN 2/3, AIS, cervix carcinoma, VIN 2/3,VaIN 2/3, vulvaris carcinoma, és vaginalis carcinomaα | 6016 | 1 | 6017 | 38 | 97,4(85,0; 99,9) |
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő | 5949 | 1 | 5943 | 35 | 97,1 |
| CIN 2/3 vagy AISα | (83,5; 99,9) | ||||
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő CIN2 | 5949 | 1 | 5943 | 32 | 96,9 |
| (81,5; 99,8) | |||||
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő CIN3 | 5949 | 0 | 5943 | 7 | |
| 100 | |||||
| (39,4; 100) | |||||
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő VIN 2/3, VaIN 2/3 | 6009 | 0 | 6012 | 3 | 100,0(-71,5; 100,0) |
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggőperzisztens fertőzés ≥ 6 hónapig§ | 5941 | 41 | 5955 | 946 | 96,0(94,6; 97,1) |
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő perzisztens fertőzés ≥ 12 hónapig ¶ | 5941 | 23 | 5955 | 657 | 96,7(95,1; 97,9) |
| HPV 31, 33, 45, 52, 58-cal összefüggő ASC-US HR-HPV pozitív vagy ennél súlyosabb, Pap# teszttel kimutatottrendellenesség | 5883 | 37 | 5882 | 506 | 92,9(90,2; 95,1) |
| HPV 31, 33, 45, 52 és 58-cal összefüggő, cervixen elvégzett definitív terápiásbeavatkozások† | 6013 | 4 | 6014 | 41 | 90,2(75,0; 96,8) |
‡ A PPE populáció olyan személyekből állt, akiknél mind a 3 oltás beadása megtörtént a vizsgálatba való bevonástól számított egy éven belül, nem mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól, és nem voltak kitéve a vonatkozó HPV-típus(ok) (31, 33,45, 52, és 58-as típus) egyikének sem (PCR negatívak és szeronegatívak voltak) az 1. dózis beadását megelőzően, és akik PCR negatívak maradtak a vonatkozó HPV-típus(ok)ra a
3. dózis beadását követő 1 hónapig (7. hónap) bezárólag.
N= Az adott vakcinációs csoportba randomizált azon egyének száma, akik legalább egy injekciót kaptak. n= Az elemzés alapjául szolgáló egyének száma.
§Kettő vagy ennél több, egymást követő vizit során – melyek 6 hónapos (±1 hónap) időeltéréssel követték egymást – vett mintából kimutatott perzisztens fertőzés.
¶Három vagy ennél több egymást követő vizit során – melyek 6 hónapos (±1 hónapos) időeltéréssel követték
egymást – vett mintából kimutatott perzisztens fertőzés.
#Papanicolaou teszt. CI=Konfidencia Intervallum.
ASC-US=Atípusos laphámsejtek meghatározható ok nélkül. HR=Magas kockázat.
*A 7. hónap után legalább egy utóviziten résztvevő egyének száma.
**A vizsgálati alanyokat a 3. adag beadását követően legfeljebb 67 hónapig követték (a 3. adag beadását követő
medián 43 hónap).
αA PPE populációban nem diagnosztizáltak cervix carcinomát, VIN2/3-at, vulvaris és vaginalis carcinomát.†Loop elektro-excisiós beavatkozás (LEEP) vagy conisatio.
A Gardasil 9 hatásosságának további értékelése a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal szemben
Mivel a Gardasil 9 hatásossága a placebóhoz képest nem volt értékelhető, az alábbi feltáró elemzéseket
végezték.
A Gardasil 9 hatásosságának értékelése a vakcinában megtalálható HPV-típusok által okozott magas fokozatú cervicalis megbetegedésekkel szemben a PPE populációban
A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest a CIN 2 és az ennél súlyosabb, a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő állapotokkal szemben 94,4% volt (95%-os CI: 78,8; 99,0) volt, 2/5952 esettel a 36/5947-hez képest. A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő CIN 3 állapotokkal szemben 100% (95%-os CI: 46,3; 100,0) volt 0/5952 esettel a 8/5947-hez képest.
A Gardasil 9 hatása a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő cervicalis biopsziára és definitív terápiás beavatkozásokra a PPE populációban
A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest, a vakcinában megtalálható HPV típusokkal összefüggő cervicalis biopszia elvégzésének szükségességével szemben 95,9% volt (95%-os CI: 92,7; 97,9) volt 11/6016 esettel a 262/6018-hoz képest. A Gardasil 9 hatásossága a qHPV vakcinához képest, a vakcinában megtalálható HPV típusokkal összefüggő definitív terápiás beavatkozás (beleértve a loop elektro-excisiós beavatkozást (LEEP) vagy a conisatiót) elvégzésének szükségességével szemben 90,7% (95%-os CI: 76,3; 97,0) volt 4/6016 esettel a 43/6018-hoz képest.
Hosszú távú hatásossági vizsgálatok
Folyamatban van a Gardasil 9-oltásban részesült vizsgálati alanyok egy alcsoportjának 10–14 évig történő követése, a biztonságosság, immunogenitás és a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő klinikai betegségekkel szembeni hatásosság megállapítása érdekében.
A klinikai vizsgálatok (001. és 002-es protokollszám) hosszú távú kiterjesztéseiben a hatásosságot vizsgálták a PPE populációban. A PPE populáció olyan személyekből állt,
-
akik mind a 3 oltást megkapták a vizsgálatba való bevonástól számított 1 éven belül, és nem
mutattak jelentős eltérést a vizsgálati protokolltól,
-
akik szeronegatívak voltak az adott HPV-típus(ok)ra az 1. dózis beadását megelőzően, és a 16–26 éves nők közül PCR-negatívok voltak az adott HPV-típus(ok)ra az 1. dózis beadását megelőző időszaktól kezdődően a 3. dózis beadását követő 1 hónapig (7. hónap) bezárólag.
A 001-es protokollszámú regiszter vizsgálatban a Gardasil 9 vakcina beadásakor 16–26 éves nőknél (n = 1628) nem figyeltek meg a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő magas fokozatú CIN eltéréseket 3. dózis beadását követő 13,6 évig (medián követés 10,4 év).
A 002-es protokollszámú vizsgálat kiterjesztésében a Gardasil 9 vakcina beadásakor 9–15 éves korosztályban nem figyeltek meg magas fokozatú intraepithelialis neoplasiát vagy genitalis szemölcsöket a 3. dózis beadását követően a lányoknál (n = 872) 11,0 évig (medián követés 10,0 év) és a fiúknál (n = 262) 10,6 évig (medián követés 9,9 év). A vizsgálatban megfigyeltek szerint a vakcinában megtalálható HPV-típusokkal összefüggő 6 hónapon át fennálló perzisztens fertőzés
előfordulásának aránya a lányoknál 52,4/10 000 betegév, míg a fiúknál 54,6/10 000 betegév volt, ami az előfordulási arány azon tartományába esett, amelyet vakcinációban részesült, hasonló életkorú vizsgálati kohorszoknál tapasztaltak (a Gardasil 9 és qHPV vakcina korábban végzett hatásossági vizsgálatainak eredményei alapján).
Immunogenitás
A védőhatást igazoló minimális anti-HPV-szintet még nem határoztak meg.
Típus-specifikus immunoassay-ket alkalmaztak típus-specifikus standardokkal minden egyes vakcina HPV-típus immunogenitásának értékeléséhez. Ezek a vizsgálatok az egyes HPV-típusok egyedi neutralizáló epitópja elleni antitesteket mérték. Az egyes HPV-típusokhoz egyedi skálát alkalmaztak, ezért a típusok és értékelések közötti összehasonlítás nem helyénvaló.
A Gardasil 9-re adott immunválasz a 7. hónapnál
Az immunogenitást mérését: (1) a releváns vakcina HPV-típus-antitestjeire szeropozitív egyének százalékos aránya; valamint a (2) geometriai átlagtiter (GMT) alapján végezték el.
A Gardasil 9 erőteljes anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31,
anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, és anti-HPV 58 reakciókat váltott ki a 7. hónapnál mérve a 001-es, 002-es, 004-es, 005-ös, 007-es protokollszámú vizsgálatban és a GDS01C/009-es protokollszámú vizsgálatban. Klinikai vizsgálatokban a Gardasil 9-cel oltottak 99,2-100%-a
7. hónapra valamennyi vizsgált csoportban szeropozitívvá mind a 9 vakcina típus antitestjeivel szemben. A GMT-k a lányoknál és fiúknál magasabbak voltak, mint a 16–26 éves nőknél; illetve a fiúk esetében magasabbak voltak, mint a lányoknál és nőknél. Ahogyan az várható volt, a 27-45 éves nőknél (004-es protokollszám) megfigyelt GMT-k alacsonyabbak voltak, mint a 16-26 éves nőknél kimutatott értékek.
A 7. hónapnál adott anti-HPV válaszok a 9–15 éves lányoknál/fiúknál hasonlóak voltak a 16–26 éves nőknél megfigyelt anti-HPV válaszokhoz a Gardasil 9-cel végzett immunogenitási vizsgálatok összesített adatbázisában.
Az immunogenitás alapján extrapolálva a Gardasil 9 hatásossága 9–15 éves lányoknál és fiúknál bizonyított.
A 003-as protokollszámú vizsgálatban a 16–26 éves heteroszexuális fiúknál és férfiaknál a 7. hónapnál mért anti-HPV antitest GMT-k hasonlóak voltak a 16–26 éves lányoknál és nőknél mért anti-HPV antitest GMT-khez a vakcinában megtalálható HPV típusokra vonatkozóan. Magas immunogenitást figyeltek meg a 16–26 éves, férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfiaknál is, bár – hasonlóan, mint a qHPV vakcinánál – ez a heteroszexuális férfiakéhoz viszonyítva alacsonyabb szintű volt. A 020-as protokollszámú vizsgálatban/GDS07C a 16–26 éves fiúknál és férfiaknál (heteroszexuális férfiak) a
-
hónapnál mért anti-HPV antitest GMT-k hasonlóak voltak a HPV 6, 11, 16 és 18-as típusai ellen qHPV vakcinával oltott 16-26 éves fiúknál és férfiaknál (heteroszexuális férfiak) mért anti-HPV antitest GMT-khez. Ezek az eredmények alátámasztják a Gardasil 9 hatásosságát a férfi populációban.
A 004-es protokollszámú vizsgálatban a 27-45 éves nőknél a 7. hónapnál mért anti-HPV antitest GMT-k non inferioritást mutattak a 16-26 éves nőknél mért anti-HPV antitest GMT-kkel szemben a HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, és 58-as típusaira vonatkozóan; a GMT arányok 0,66 és 0,73 között voltak. A HPV 6-os és 11-es típusainak post hoc elemzésében a GMT arányok 0,81 és 0,76 voltak. Ezek az eredmények alátámasztják a Gardasil 9 hatásosságát a 27-45 éves nők populációjában.
A Gardasil 9-re adott immunválasz perzisztenciája
A 001-es és 002-es protokollszámú klinikai vizsgálatok hosszú távú követéses kiterjesztésében az antitest válasz perzisztenciáját igazolták:
-
legalább 5 évig a Gardasil 9-vakcinációkor 16–26 éves nőknél; a HPV-típusától függően az alanyok 78–100%-a volt szeropozitív; azonban a hatásosság szeropozitivitási státusztól függetlenül valamennyi alanynál, bármely HPV-típusra vonatkozóan, a vizsgálat végéig fennmaradt (a 3. adag beadását követően legfeljebb 67 hónapig; medián 43 hónap követési időtartam a 3. adag beadását követően),
-
legalább 10 évig a Gardasil 9-vakcinációkor 9–15-éves lányoknál és fiúknál; a HPV-típusától
-
függően az alanyok 81-98%-a volt szeropozitív.
Anamnesztikus válasz (immunmemória) kialakulásának bizonyítéka
Azoknál a beoltott nőknél, akik a vakcinációt megelőzően az adott HPV-típusok(ok)ra szeropozitívak voltak, anamnesztikus válaszra utaló bizonyítékot észleltek. Ezen felül, azok a nők (n = 150), akik a Gardasil 9 három dózisát kapták a 001-es protokollszámú vizsgálatban és 5 évvel később próbaoltást kaptak, gyors és erős anamnesztikus választ mutattak, amely meghaladta a 3. dózis után 1 hónappal mért anti-HPV GMT-ket.
A Gardasil 9 alkalmazása a korábban qHPV vakcinával oltott egyéneknél
A 006-os protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 921 olyan 12–26 éves lánynál és nőnél, akiket korábban qHPV vakcinával oltottak. A Gardasil 9-et kapóknál a qHPV vakcina 3 dózisának beadása után egy legalább 12 hónapos szünet volt a qHPV vakcináció befejezése és a 3 adagból álló Gardasil 9-vakcináció megkezdése között (az idő intervallum körülbelül
12-36 hónap volt).
A vakcinában megtalálható HPV-típusokkal szembeni szeropozitivitás a per protokoll populációban 98,3-től 100%-ig terjedt a 7. hónapban Gardasil 9-cel oltott egyéneknél. A HPV 6, 11, 16, 18-as típusaira vonatkozó GMT-k magasabbak voltak a más vizsgálatokban qHPV vakcinával korábban nem oltott populációban; míg a HPV 31, 33, 45, 52 és 58-as típusoknál a GMT-k alacsonyabbnak bizonyultak. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert.
Immunogenitás HIV-fertőzött egyéneknél
A Gardasil 9-cel nem végeztek klinikai vizsgálatot HIV-fertőzött egyének bevonásával.
A qHPV vakcina biztonságosságát és immunogenitását dokumentáló vizsgálatot végeztek 126, 7-12 éves olyan HIV-fertőzött egyénen (közülük 96-an kaptak qHPV vakcinát), akiknél a
kiinduláskori CD4 százalékos értéke ≥ 15 volt és legalább 3 hónapig kaptak HAART-kezelést (highly active antiretroviral therapy, magas aktivitású antiretrovirális terápia), amennyiben a CD4 százalékos érték < 25 volt. A szerokonverzió mind a négy antigén esetében a résztvevők több mint 96%-ában bekövetkezett. A GMT-k valamivel alacsonyabbak voltak, mint az azonos korú, nem HIV-fertőzött résztvevőknél más vizsgálatok során jelentett értékek. A csökkent válasz klinikai jelentősége nem ismert. A biztonságossági profil hasonló volt a más, nem HIV-fertőzött egyéneken végzett vizsgálatokban megfigyeltekhez. A vakcináció nem volt hatással a CD4 százalékos értékére vagy a plazma HIV RNS-re.
A Gardasil 9-re adott immunválaszok 9–14 éves személyeknél 2 adagos oltási séma alkalmazásakor
A 010-es protokollszámú vizsgálat a Gardasil 9-cel történt vakcinációt követően a 9 HPV-típusra adott HPV antitestválaszokat mérte az alábbi kohorszokban: 6 hónapos vagy 12 hónapos (+/- 1 hónap) eltéréssel 2 adagot kapó 9–14 éves lányok és fiúk; (a 0., 2., 6. hónapban) 3 adagot kapó 9–14 éves
lányok; és (a 0., 2., 6. hónapban) 3 adagot kapó 16–26 éves nők.
Egy hónappal az előírt oltási séma utolsó adagjának beadását követően az összes csoport vizsgálati alanyainak 97,9-100%-a vált szeropozitívvá a 9 HPV vakcinatípusra. A vakcina által tartalmazott mind a 9 HPV-típusra vonatkozó GMT-k magasabbak voltak a 2 adag Gardasil 9-et (a 0., 6. vagy a 0.,
12. hónapban) kapó lányok és fiúk között, mint a 3 adag Gardasil 9-et (a 0., 2., 6. hónapban) kapó 16–
26 éves lányok és nők között. Az immunogenitás alapján extrapolálva a 2 adagos oltási sémában beadott Gardasil 9 hatásossága a 9–14 éves lányok és fiúk között bizonyított.
Ugyanebben a vizsgálatban, a 9–14 éves lányoknál és fiúknál megfigyelt GMT-k egy hónappal a vakcina utolsó adagjának beadását követően a 2 adagos oltási séma után néhány vakcinatípusra számszerűen alacsonyabbak voltak, mint a 3 adagos oltási séma után (vagyis a 0., 6. hónap után a 18, 31, 45 és 52-es HPV-típusok, valamint a 0., 12. hónap után a 45-ös HPV-típusok esetében). E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.
A 6 vagy 12 hónapos (+/- 1 hónap) időközzel 2 adagot kapó lányoknál és fiúknál az antitestválasz perzisztenciája bizonyított volt a 36. hónapig. HPV-típustól függően a 6 hónapos időközzel 2 adagot kapó lányok és fiúk 81-99%-a, valamint a 12 hónapos időközzel 2 adagot kapó lányok és fiúk
88-100%-a volt szeropozitív. A 6 hónapos (+/- 1 hónap) időközzel 2 adagot kapó 9–14 éves lányokra és fiúkra vonatkozó GMT-k továbbra is non-inferioritást mutattak a Gardasil 9 három adagját kapó 16–26 éves nőkre vonatkozó GMT-kkel összehasonlítva a 36. hónapnál.
Egy klinikai vizsgálatban az antitestválasz perzisztenciája kimutatott volt a qHPV vakcina 2 adagját kapó 9–13 éves lányoknál legalább 10 évig.
A 2 adagból álló Gardasil 9 oltási sorozatot követő immunitás időtartama még nem került
megállapításra. Terhesség
A Gardasil 9-cel terhes nőkön nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A Gardasil 9 klinikai fejlesztési programban a qHPV vakcinát alkalmazták aktív kontrollként.
A Gardasil 9 klinikai fejlesztése során 2586 nő (1347 a Gardasil 9-cel oltott csoportban, ezzel szemben 1239 a qHPV-vel oltott csoportban) jelentett legalább egy terhességet. A rendellenességek típusai és a mellékhatással kísért terhességek aránya a Gardasil 9-et vagy qHPV vakcinát kapóknál hasonló volt és konzisztenciát mutatott az átlagpopuláció körében megfigyeltekkel (lásd 4.6 pont).
Juvenilis rekurrens légúti papillomatózis (juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JoRRP)
megelőzése lányok és fogamzóképes nők vakcinációjával
A JoRRP-t elsősorban a felső légutak HPV 6-os és 11-es típusával történő fertőződése okozza, amely vertikálisan (anyáról gyermekre) terjed a szülés során. Az Amerikai Egyesült Államokban és Ausztráliában végzett megfigyeléses vizsgálatok kimutatták, hogy a qHPV vakcina 2006-ban történt bevezetése óta a JoRRP incidenciája csökkent a népesség szintjén.
Gyógyszerészeti jellemzők - GARDASIL
nátrium-klorid hisztidin
poliszorbát 80 (E 433)
bórax (E 285) injekcióhoz való víz
Az adjuvánsra vonatkozó részt lásd a 2. pontban.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció
Gardasil 9 szuszpenziós injekció többadagos tartályban Gardasil 9 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
3 év
Gardasil 9 szuszpenziós injekció többadagos tartályban
Az első felbontás után
Az első felbontás után a vakcinát azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a vakcinát hűtőszekrényben (2 ºC – 8 ºC) kell tárolni. Amennyiben a vakcinát 6 órán belül nem használják fel, meg kell semmisíteni.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció
Gardasil 9 szuszpenziós injekció többadagos tartályban Gardasil 9 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
Hűtőszekrényben (2 ºC – 8 ºC) tárolandó.
Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget, a többadagos tartályt vagy
az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.
A Gardasil 9-et mihamarabb be kell adni a hűtőből való kivétel után.
A stabilitási adatok alapján a vakcina összetevői 96 óráig stabilak, amennyiben 8 ºC – 40 °C között tárolják, illetve 72 óráig stabilak, amennyiben 0 °C – 2 °C között tárolják. Ezen időtartam végén a Gardasil 9-et fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Ezek az adatok az egészségügyi szakemberek részére szolgálnak tájékoztatásul, kizárólag átmeneti hőmérséklet-ingadozás esetére.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció többadagos tartályban
A készítmény első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció:
0,5 ml-es szuszpenzió egyadagos (0,5ml/adag) injekciós üvegben (üveg), (halobutil) dugóval és
lepattintható műanyagkupakkal (rollnizott alumíniumszalag), 1 db-os csomagolásban. Gardasil 9 szuszpenziós injekció többadagos tartályban
1 ml-es szuszpenzió két adagot (0,5ml/adag) tartalmazó többadagos tartályban (üveg), (halobutil)
dugóval és lepattintható műanyagkupakkal (rollnizott alumíniumszalag), 10 db-os csomagolásban. Gardasil 9 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
0,5 ml-es szuszpenziós injekció (0,5ml/adag) előretöltött (üveg) fecskendőben, (szilikonozott FluroTec-laminált bróm-butil-elasztomer) dugattyúval és (szintetikus izoprén-bróm-butil keverék) védőkupakkal, 1 db-os vagy 10 db-os csomagolásban tűvel vagy 10 darabos csomagolásban tű nélkül.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció:
-
Felrázás előtt a Gardasil 9 átlátszó, fehér üledéket tartalmazó folyadéknak látszik.
-
Beadás előtt alaposan felrázandó, hogy szuszpenzió alakuljon ki. Az alapos felrázást követően a szuszpenzió fehér, opálos folyadék.
-
A szuszpenziót a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket és nincs-e elszíneződve. A vakcinát meg kell semmisíteni, ha részecskék és/vagy elszíneződés látható benne.
-
Amennyiben az egyadagos injekciós üveget használja, szívja fel a vakcina 0,5 ml-es adagját az
egyadagos injekciós üvegből. Steril tűt és fecskendőt használjon.
-
Amennyiben a többadagos tartályt használja, szívja fel a vakcina 0,5 ml-es adagját a többadagos tartályból, amelyhez használjon steril tűt és fecskendőt. Minden 0,5 ml-es adag felszívásához használjon steril tűt és fecskendőt. Az oldat beszennyeződésének elkerülése érdekében kellő elővigyázatossággal kell eljárni.
-
A vakcinát intramuscularis (im.) injekció formájában azonnal be kell adni. A javasolt terület a
felkar deltoideus régiója vagy a comb felső anterolateralis régiója.
-
A vakcinát eredeti formájában kell felhasználni. A vakcina teljes javasolt adagját fel kell használni.
Gardasil 9 szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben
-
Felrázás előtt a Gardasil 9 átlátszó, fehér üledéket tartalmazó folyadéknak látszik.
-
Beadás előtt alaposan felrázandó, hogy szuszpenzió alakuljon ki. Az alapos felrázást követően a
szuszpenzió fehér, opálos folyadék.
-
A szuszpenziót a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket és
nincsen-e elszíneződve. A vakcinát meg kell semmisíteni, ha részecskék és/vagy elszíneződés
látható benne.
-
Betege termetétől és testtömegétől függően válasszon megfelelő tűt az intramuscularis (im.)
beadáshoz.
-
A tűket tartalmazó csomag két különböző hosszúságú tűt tartalmaz fecskendőnként.
-
A tűt az óramutató járásának megfelelő irányba csavarva csatlakoztassa, míg az nem illeszkedik szorosan a fecskendőre. A szabályos eljárásnak megfelelően adja be a teljes adagot.
-
A vakcinát intramuscularis (im.) injekció formájában azonnal be kell adni. A javasolt terület a felkar deltoideus régiója vagy a comb felső, anterolateralis régiója.
-
A vakcinát eredeti formájában kell felhasználni. A vakcina teljes javasolt adagját fel kell használni.
Bármilyen fel nem használt vakcina, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.