GEFITINIB PHARMACENTER 250 MG FILMTABLETTA

A Gefitinib Pharmacenter monoterápiában javallott olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél fennáll az EGFR-TK (epidermális növekedési faktor receptor-tirozinkináz) aktiváló mutáció (lásd 4.4 pont).

A Gefitinib Pharmacenter-kezelést onkoterápiában jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie.

Adagolás

A Gefitinib Pharmacenter javasolt adagja naponta egyszer 1 db 250 mg-os filmtabletta. Amennyiben egy gefitinib dózis kimarad, a betegnek azonnal be kell vennie, amint eszébe jut. Ha kevesebb, mint 12 óra van hátra a következő adag bevételéig, nem szabad bevennie az elfelejtett adagot. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot (egyszerre 2 db filmtablettát) a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A Gefitinib Pharmacenter biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A gefitinibnek gyermekeknél és serdülőknél NSCLC javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

Cirrhosis következtében közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a gefitinib plazmakoncentrációja megemelkedik. Ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a nemkívánatos eseményeket. A plazmakoncentráció nem emelkedett meg azoknál a betegeknél, akiknél a májmetasztázisok következtében az aszpartát-transzamináz- (ASAT), az alkalikus-foszfatáz- vagy a bilirubinszint magas volt (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Adagmódosítás nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a kreatinin clearance > 20 ml/perc. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a kreatinin clearance ≤ 20 ml/perc, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

A betegek életkora alapján adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Lassú CYP2D6 metabolizálók

Specifikus adagmódosítás nem szükséges olyan betegeknél, akikről ismert, hogy lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusúak, de a nemkívánatos események tekintetében gondos megfigyelésük szükséges (lásd 5.2 pont).

Adagmódosítás toxicitás miatt

A beteg által nehezen elviselhető, mellékhatásként jelentkező hasmenés vagy bőrtünetek eredményesen enyhíthetők a kezelés rövid ideig (legfeljebb 14 napig) történő megszakításával, majd ezt követően a 250 mg-os dózis visszaállításával (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a terápia megszakítását követően sem tudják tolerálni a kezelést, a gefitinib-terápiát nem szabad folytatni, hanem más kezelést kell választani.

Azalkalmazás módja

A filmtabletta szájon át szedendő, étkezés közben vagy attól függetlenül is, naponta körülbelül azonos időben. A filmtablettát egy kevés vízzel, egészben le lehet nyelni. Ha a filmtabletta egészben történő lenyelése nehézségekbe ütközik, a filmtabletta (nem szénsavas) vízben eloszlatva is beadható. Más folyadékot nem szabad használni. A filmtablettát széttörés nélkül kell egy fél pohár ivóvízbe tenni, majd a poharat időnként keverő mozdulatokkal meg kell forgatni, amíg a filmtabletta el nem oszlik (ez akár 20 percig is tarthat). A teljes eloszlatás után a diszperziót azonnal (de legalább 60 percen belül) meg kell inni. Ezután a poharat félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, amit szintén meg kell inni. A diszperzió nazogasztrikus szondán vagy gasztrosztómiás tubuson át is beadható.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

A Gefitinib Pharmacenter lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC kezelése során történő alkalmazásának mérlegelésekor fontos megkísérelni a tumorszövet EGFR mutáció státuszának meghatározását minden betegnél. Ha a tumorszövet minta nem értékelhető, akkor a vér- (plazma-) mintából nyert keringő tumor-DNS (circulating tumour DNA; ctDNA) minta is használható.

Az álpozitív és álnegatív meghatározások elkerülése érdekében csak erős, megbízható és érzékeny, a tumor- és a keringő tumor-DNS EGFR mutáció státuszának meghatározására bizonyítottan alkalmas módszer(ek) alkalmazható(k) (lásd 5.1 pont).

Intersticiális tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease, ILD)

A gefitinibbel kezelt betegek 1,3%-ánál alakult ki intersticiális tüdőbetegség, amely kezdetben akut formában jelentkezhet, és néhány esetben már halálos kimenetelű is volt (lásd 4.8 pont). Ha a beteg a légzési tünetek súlyosbodását tapasztalja, mint pl. nehézlégzés, köhögés vagy láz, a Gefitinib Pharmacenter-kezelést meg kell szakítani, és a beteget azonnal ki kell vizsgálni. Amennyiben az intersticiális tüdőbetegséget diagnosztizálják, fel kell függeszteni a Gefitinib Pharmacenter alkalmazását és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Egy japán farmako-epidemiológiai esetkontroll vizsgálatban, melyben 3159 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és gefitinibbel kezelt vagy kemoterápiában részesülő beteget vizsgáltak, 12 hétig tartó utánkövetési idővel, az intersticiális tüdőbetegség kialakulására vonatkozóan az alábbi rizikó faktorokat állapították meg (függetlenül attól, hogy a beteget gefitinibbel kezelték vagy kemoterápiában részesült-e): dohányzás, gyenge teljesítmény-státusz (PS („performance status”) ≥ 2), CT-felvétellel igazolt csökkent ép tüdőszövet (≤ 50%), a közelmúltban diagnosztizált nem kissejtes tüdőrák (< 6 hónap), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 55 év), valamint az egyidejűleg fennálló szívbetegség. A kemoterápiához viszonyítva, a gefitinib esetében az intersticiális tüdőbetegség kialakulásának megnövekedett kockázatát állapították meg, túlnyomórészt a terápia első 4 hetes periódusa alatt (korrigált OR [odds ratio – esélyhányados] 3,8; 95% CI [confidence interval – konfidencia intervallum] 1,9–7,7), ezután a relatív kockázat alacsonyabb volt (korrigált OR 2,5; 95% CI 1,1–5,8). Azon betegek között, akiknél a gefitinib-kezelés vagy a kemoterápia ideje alatt intersticiális tüdőbetegség alakult ki, a mortalitás kockázata nagyobb volt a következő rizikófaktorok mellett: dohányzás, CT-felvétellel igazolt csökkent ép tüdőszövet (≤ 50%), korábban már fennálló intersticiális tüdőbetegség, időskor (≥ 65 év), valamint nagy kiterjedésű pleuralis adhéziók (≥50%).

Hepatotoxicitás és májkárosodás

A májfunkciós vizsgálati eredményekben eltéréseket (beleértve az alanin-aminotranszferáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a bilirubinszint emelkedéseket) észleltek, amelyek nem gyakran hepatitisként jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Izolált esetekben májelégtelenséget jelentettek, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt, ezért rendszeres időközönként májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. A gefitinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni a májfunkció-értékek enyhe vagy közepes mértékű változása esetén. Súlyos májfunkció-eltérés esetén a terápia felfüggesztését kell fontolóra venni.

Kimutatták, hogy cirrhosis következtében károsodott májfunkció a gefitinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezi (lásd 5.2 pont).

Interakciókmásgyógyszerekkel

A CYP3A4 induktorok fokozhatják a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját. Így a CYP3A4 induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok vagy közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a kezelés hatékonyságát, ezért azt kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegeknél egy erős CYP3A4 inhibitorral történő kezelés a gefitinib plazmaszintjének emelkedését eredményezheti. A CYP3A4 inhibitor-kezelés bevezetésekor a beteget szorosan monitorozni kell és azután is felügyelni kell a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében (lásd 4.5 pont).

Emelkedett INR-értékről (nemzetközi normalizált arány; international normalised ratio) és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be egyes, warfarint gefitinibbel együtt szedő betegeknél (lásd 4.5 pont). Warfarin- és gefitinib-terápiában egyidejűleg részesülő betegeknél a prothrombin-időt, vagy az INR-t rendszeresen ellenőrizni kell a változás észlelése érdekében.

Azok a gyógyszerek, amelyek a gyomor pH-értékének szignifikáns, tartós emelkedését okozzák, pl. a ^{protonpumpa-gátlók és aH}2^{-antagonisták,csökkenthetik a gefitinib biohasznosulását és} plazmakoncentrációját, és ezáltal csökkenthetik a kezelés hatásosságát. A gefitinibbel közel egyidőben, rendszeresen szedett antacidok hasonló hatást eredményezhetnek (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, melyben a gefitinibet és a vinorelbint együttesen alkalmazták, a gefitinib fokozhatja a vinorelbin neutropeniás hatását.

Laktóz

A Gefitinib Pharmacenter laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban és glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A Gefitinib Pharmacenter kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Azalkalmazássalkapcsolatostovábbióvintézkedések

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben a következőket tapasztalja:

• súlyos vagy tartósan fennálló hasmenés, hányinger, hányás vagy étvágytalanság, mivel ezek indirekt módon dehidrációhoz vezethetnek.

Ezeket a tüneteket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló jelek és tünetek lépnek fel, mint az akut vagy súlyosbodó szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy a szem vörössége, azonnal szemész szakorvoshoz kell irányítani.

Ha a keratitis ulcerosa diagnózisa igazolódik, a gefitinib-kezelést meg kell szakítani, és ha a tünetek nem szűnnek meg, vagy a kezelés újrakezdésekor ismét jelentkeznek, fontolóra kell venni a kezelés végleges leállítását.

Egy I./II. fázisú vizsgálatban, amelyben a gefitinib-kezelés és a sugárterápia alkalmazását tanulmányozták újonnan diagnosztizált agytörzsi gliomában vagy részleges rezekción átesett supratentorialis malignus gliomában szenvedő gyermekeknél, a 45 bevont betegből 4 esetében (1 halálos) számoltak be központi idegrendszert érintő haemorrhagiáról. Egy további esetben jelentettek központi idegrendszert érintő haemorrhagiát, egy gefitinib monoterápiás vizsgálatban részt vett ependymomában szenvedő gyermeknél. A cerebrális haemorrhagia megnövekedett kockázatát nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, gefitinib-kezelésben részesülő felnőtt betegek esetében nem állapították meg.

A gefitinibet szedő betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. A legtöbb esetben ez egyéb, ismert kockázati tényezőkkel is társult, köztük például szteroidokkal vagy NSAID-okkal végzett egyidejű gyógyszeres kezeléssel, az anamnaesisben szereplő gastrointestinalis fekélyképződéssel, az életkorral, a dohányzással vagy a perforatio helyén lévő bélmetasztázisokkal.

A gefitinib metabolizmusa a citokróm P450 CYP3A4 (túlnyomórészt) és a CYP2D6 izoenzimen keresztül történik.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a gefitinib plazmakoncentrációját

Invitro vizsgálatok szerint a gefitinib a p-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ennek az invitro vizsgálati eredménynek klinikai szempontból jelentősége van.

A CYP3A4 működését gátló hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib clearance-ét. A CYP3A4 aktivitás erős gátlóinak (pl. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, proteáz-inhibitorok, klaritromicin, telitromicin) egyidejű alkalmazása növelheti a gefitinib plazmakoncentrációját. Az emelkedés klinikai szempontból releváns lehet, mivel a mellékhatások dózis- és expozíciófüggőek. Az emelkedés mértéke nagyobb lehet egyes lassú CYP2D6 metabolizáló genotípusú betegek esetén. Itrakonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) történő előzetes kezelés a gefitinib átlag AUC-értékének 80%-os növekedését eredményezte egészséges önkénteseknél. Erős CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a gefitinib okozta mellékhatások tekintetében.

CYP2D6 inhibitorokkal való együttes alkalmazásról nincsenek adatok, de ezen enzim erős inhibitorai a gefitinib plazmakoncentrációját mintegy kétszeresére emelhetik a gyors CYP2D6 metabolizáló betegek esetén (lásd 5.2 pont). Erős CYP2D6 inhibitor kombinációs terápia bevezetésekor a mellékhatások tekintetében a beteget szorosan monitorozni kell.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját

A CYP3A4 induktorok növelhetik a gefitinib metabolizmusát és csökkenthetik a plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. CYP3A4 induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű/ Hypericumperforatum) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) történő előzetes kezelés egészséges önkénteseknél 83%-kal csökkentette a gefitinib átlag AUC-értékét (lásd 4.4 pont).

A gyomor pH-értékének szignifikáns tartós emelkedését eredményező hatóanyagok csökkenthetik a gefitinib plazmakoncentrációját, így csökkentve a gefitinib hatásosságát. A nagy dózisban adott, rövid hatású antacidok hasonló hatást eredményezhetnek, ha alkalmazásuk rendszeresen a gefitinib adásával közel egyidőben történik. A ranitidinnek, a gasztrikus pH tartós emelkedését (≥ 5) eredményező dózisban, gefitinibbel történő együttes alkalmazása a gefitinib átlag AUC-értékének 47%-os csökkenését eredményezte egészséges önkénteseknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a gefitinib módosíthatja

Invitro vizsgálatok szerint a gefitinib CYP2D6 gátló hatása korlátozott. Egy betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban gefitinibet alkalmaztak együtt metoprolollal (CYP2D6 szubsztrát), ami a metoprolol-expozíció 35%-os emelkedését eredményezte. Ilyen mértékű emelkedés jelentősséggel bírhat a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok alkalmazásakor. Amennyiben felmerül CYP2D6 szubsztrátok és a gefitinib egyidejű alkalmazása, a CYP2D6 szubsztrát dózismódosítását meg kell fontolni, különösen szűk terápiás ablakú készítmények esetén.

A gefitinib invitro gátolja a BCRP (Brest Cancer Resistance Protein) transzportfehérjét, de ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyéb lehetséges interakciók

Egyidejűleg warfarint szedő betegeknél, néhány esetben az INR növekedéséről és/vagy vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Termékenység

A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés ideje alatt ne essenek teherbe.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásról nincs adat a gefitinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Gefitinib Pharmacenter-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gefitinib kiválasztódik-e az anyatejbe. A gefitinib és metabolitjai laktáló patkányok tejében akkumulálódtak (lásd 5.3 pont). A gefitinib ellenjavallt a szoptatás ideje alatt, ezért a szoptatást fel kell függeszteni a gefitinib-terápia idejére (lásd 4.3 pont).

A gefitinib-terápia ideje alatt aszténiáról számoltak be. Ezért azok a betegek, akik ilyen tünetet tapasztalnak, fokozott óvatossággal vezessenek, vagy kezeljenek

Abiztonságosságiprofilösszefoglalása

A III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatokból származó (2462 gefitinibbel kezelt beteg) összesített adatok alapján, a betegek több mint 20%-ánál jelentkező, leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a hasmenés és a bőrreakciók (például bőrkiütés, acne, bőrszárazság és pruritus). A gyógyszermellékhatások rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeznek, és általában reverzibilisek. Megközelítőleg a betegek 8%-ánál jelentkeztek súlyos gyógyszermellékhatások (common toxicity criteria (CTC) 3-as vagy 4-es fokozat). Valamely gyógyszermellékhatás miatt a betegek megközelítőleg 3%-a hagyta abba a terápiát.

Intersticiális tüdőbetegség a betegek 1,3%-ánál fordult elő, gyakran súlyos formában (CTC 3-4-es fokozat). Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak.

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

Az 1. táblázatban bemutatott biztonságossági profil a gefitinib klinikai fejlesztési program és a posztmarketing alkalmazás adatai alapján készült. Az 1. táblázatban a mellékhatásokat gyakorisági kategóriák szerint tüntettük fel, ahol ez lehetséges volt a III. fázisú ISEL, INTEREST és IPASS klinikai vizsgálatok (2462 gefitinib-kezelésben részesülő beteg) összesített adataiból nyert összehasonlítható mellékhatás jelentések incidenciája alapján.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások

A kóros laboratóriumi értékekkel kapcsolatos gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága olyan betegek adataiból származik, akiknél a kiindulási ponton a releváns laboratóriumi paraméterek CTC 2-es vagy annál magasabb fokú eltérése volt tapasztalható.

*Ez a mellékhatás társulhat egyéb, a gefitinib-kezelés során tapasztalt, szárazsággal járó állapottal (főleg bőrreakciók).

** Beleértve a májelégtelenségről szóló, elszigetelt bejelentéseket, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt.

Intersticiális tüdőbetegség (ILD)

Az INTEREST vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú események a gefitinib-csoportban a betegek 1,4%-ánál (10 beteg), míg a docetaxel-csoportban a betegek 1,1%-ánál (8 beteg) fordultak elő. Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg gefitinib kezelés alatt állt.

Az ISEL vizsgálatban az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény incidenciája a teljes vizsgált populációban megközelítőleg 1% volt mindkét kezelési ágban. Az intersticiális tüdőbetegség típusú eseményeket túlnyomórészt ázsiai etnikumú betegek esetében jelentették. Az ázsiai etnikumú betegek körében az intersticiális tüdőbetegség típusú események incidenciája 3% volt a gefitinib- és 4% a placebokezelésben részesülő csoportban. Egy esetben az intersticiális tüdőbetegség típusú esemény halálos kimenetelű volt, a beteg placebokezelés alatt állt.

Egy Japánban végzett poszt-marketing surveillance vizsgálat (3350 beteg) szerint a gefitinib-kezelésben részesülő betegek körében jelentkező intersticiális tüdőbetegség típusú események jelentett aránya 5,8% volt. Ebből halálos kimenetelű volt az események 38,6%-a.

Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (IPASS), amelyet 1217, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg bevonásával végeztek Ázsiában, a gefitinib-kezelést hasonlították össze a kombinált karboplatin/paklitaxel kemoterápiával elsővonalbeli terápiaként. Az intersticiális tüdőbetegség típusú események gyakorisága 2,6% volt a gefitinib míg 1,4% a karboplatin/paklitaxel kezelési ágban.

Feltételezettmellékhatásokbejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A gefitinib túladagolásának nincs specifikus kezelése. Mindazonáltal, I. fázisú klinikai vizsgálatokban akár korlátozott számú beteg esetében 1000 mg volt a maximális napi dózis. Bizonyos mellékhatások – főleg hasmenés és bőrkiütés – súlyosbodását és előfordulási gyakoriságának megnövekedését figyelték meg. A túladagolásnak tulajdonított mellékhatások kezelése tüneti, különösen súlyos hasmenés esetén a klinikumnak megfelelően kell kezelni a beteget. Egy vizsgálatban korlátozott számú beteget kezeltek heti 1500-3500 mg-os dózissal. Ebben a vizsgálatban a gefitinib-expozíció nem nőtt a dózis emelésével, a nemkívánatos események főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és megfeleltek a gefitinib ismert biztonságossági profiljának.