GIVLAARI 189 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - GIVLAARI 189 MG/ML
A Givlaari az akut hepaticus porphyria (AHP) kezelésére szolgál 12 éves vagy idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek számára.
A kezelést a porphyria kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás
A Givlaari javasolt dózisa 2,5 mg/ttkg havonta egyszer, subcutan injekció formájában. A dózist az aktuális testtömeg alapján kell meghatározni.
A beadandó dózist (mg-ban) és térfogatot (ml-ben) az alábbiak szerint kell kiszámítani:
A beteg testtömege (ttkg) × dózis (2,5 mg/ttkg) = a gyógyszer teljes beadandó mennyisége (mg). A teljes mennyiség (mg) elosztva az injekciós üveg koncentrációjával (189 mg/ml) = a gyógyszer teljes befecskendezendő térfogata (ml).
Kihagyott dózis
Egy dózis kihagyása esetén a gyógyszert a lehető leghamarabb be kell adni. A kezelést a kihagyott dózis beadását követően havi időközökkel kell folytatni.
Dózismódosítás mellékhatás esetén
Az olyan betegeknél, akiknél klinikailag jelentős transzaminázszint-emelkedés jelentkezik, ami miatt a kezelést meg kell szakítani, megfontolható a kezelés folytatása havonta egyszer 1,25 mg/ttkg dózissal, amennyiben későbbiekben a transzaminázszint javulást mutat (lásd 4.4 és 4.8. pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A > 65 éves betegek körében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (a bilirubin ≤ 1 × a normálérték felső határa [ULN], és a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT; angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz, ASAT] > 1 × ULN, vagy a bilirubin > 1 × ULN és
1,5 × ULN között van). A Givlaari-t nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] ≥ 15 – < 90 ml/perc/1,73 m²). A Givlaari-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegeknél és dializált betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A 12 éves és idősebb, de a 18. életévüket még be nem töltött betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A Givlaari biztonságosságát és hatásosságát 12 évnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra.
Ez a gyógyszer beadásra kész oldat formájában, egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba.
-
A Givlaari szükséges térfogatát a javasolt testtömeg alapú dózis szerint kell kiszámítani.
-
Az egyetlen injekcióban beadható maximális megengedett térfogat 1,5 ml. 1 ml-nél nagyobb dózis esetében egynél több injekciós üvegre lesz szükség.
-
Az 1,5 ml-nél nagyobb mennyiséget igénylő dózisokat több injekcióban kell beadni (az összesített havi dózis egyenlően elosztva a fecskendőkben, minden egyes injekció térfogata körülbelül ugyanannyi legyen) az injekció beadásának helyén az injektált volumen miatt potenciálisan kialakuló kellemetlen érzés elkerülése érdekében.
-
Ezt a gyógyszert subcutan injekció formájában kell beadni a hasba; alternatív injektálási hely lehet még a comb vagy a felkar.
-
Az egymást követő injekciók vagy dózisok között javasolt a beadási helyek váltogatása.
-
A gyógyszert tilos hegszövetbe, illetve kipirosodott, gyulladt vagy duzzadt bőrterületre injektálni.
A részletes utasításokat lásd a kizárólag egészségügyi szakembereknek szóló használati utasításban, amely a betegtájékoztatóban található.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxia).
Az AHP valamely – AIP-től (akut intermittáló porphyria) eltérő– altípusában szenvedő betegek
Az AHP nem AIP-altípusában szenvedő betegek (örökletes coproporphyria [HCP], kevert porphyria [variegate porphyria, VP] és ALA-dehidratáz-hiányos porphyria [ADP]) esetében csak korlátozott (lásd 5.1 pont) mennyiségű adat áll rendelkezésre a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Ezen ritka AHP-altípusok esetében ezt figyelembe kell venni az egyedi előny-kockázat értékelés során.
Anaphylaxiás reakció
A klinikai vizsgálatokban egy betegnél fordult elő anaphylaxia, akinek a kórtörténetében allergiás asztma és atopia szerepelt (lásd 4.8 pont). Az anaphylaxia jeleit és tüneteit monitorozni kell.
Anafilaxia kialakulása esetén azonnal abba kell hagyni a gyógyszer használatát, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni.
A transzaminázszint emelkedése
A transzaminázszint emelkedését figyelték meg a givoszirán-nal kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedés elsősorban a kezelés megkezdése után 3–5 hónappal fordult elő (lásd 4.8 pont).
Májfunkciós teszteket kell végezni a kezelés megkezdése előtt, amelyeket havonta meg kell ismételni a kezelés első 6 hónapjában, utána pedig akkor, ha az klinikailag indokolt. A transzaminázszint klinikailag jelentős emelkedése esetén meg kell fontolni a kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. A transzaminázszintek rendeződése esetén a kezelés folytatása 1,25 mg/ttkg dózisban megfontolható a szüneteltetés után (lásd 4.2 pont). Csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a kisebb dózis hatásosságáról és biztonságosságáról, főleg olyan betegeknél, akiknél előzőleg transzaminázszint-emelkedést tapasztaltak. Nincs adat a transzaminázszint emelkedésére vonatkozóan abban az esetben, ha a kezelés szüneteltetése után az újraindított 1,25 mg/ttkg-os dózist lépésenként 2,5 mg/ttkg-os dózisra emelik (lásd 4.8 pont).
A vér homociszteinszintjének emelkedése
Az AHP-ben, vitaminhiányban vagy krónikus vesebetegségben szenvedő betegek homociszteinszintje emelkedett lehet. A vér homociszteinszintjének emelkedését figyelték meg a givoszirán-kezelés során a kezelés megkezdése előttihez képest (lásd 4.8 pont). A vérben megfigyelhető
homociszteinszint-emelkedés klinikai jelentősége nem ismert. A homocisztein-emelkedést azonban korábban összefüggésbe hozták a thromboemboliás események fokozott kockázatával.
Javasolt a vér homociszteinszintjének mérése a kezelés megkezdése előtt, valamint a változások monitorozása a givoszirán-kezelés során. Emelkedett homociszteinszinteket mutató betegek esetén a homociszteinszintet csökkentő terápia megfontolható.
Vesefunkcióra kifejtett hatás
A szérumkreatinin-szint emelkedéséről és az eGFR csökkenéséről számoltak be givoszirán-kezelés során (lásd 4.8 pont). Egy placebokontrollos vizsgálatban a kreatininszint medián emelkedése a
3. hónapra: 6,5 mikromol/l (0,07 mg/dl)), amely a 2,5 mg/ttkg-os givoszirán-dózissal végzett folyamatos havi kezelés mellett megszűnt vagy stabilizálódott a 6. hónapra.
A vesekárosodás progresszióját figyelték meg azoknál, akiknél már a kezelés megkezdése előtt is fennállt vesebetegség. Ilyen esetekben a vesefunkció gondos monitorozása szükséges a kezelés során.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Egy klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban a givoszirán enyhe-közepes mértékben csökkentette a máj egyes CYP450 enzimeinek aktivitását, ezzel megnövelve a plazmaexpozíciót:
-
CYP1A2: 1,3-szeres emelkedés a koffein Cmax-értékében, és 3,1-szeres emelkedés az AUC0–∞ értékében.
-
CYP2D6: 2,0-szeres emelkedés a dextrometorfán Cmax-értékében, és 2,4-szeres emelkedés az AUC0–∞ értékében.
-
CYP2C19: 1,1-szeres emelkedés az omeprazol Cmax-értékében, és 1,6-szeres emelkedés az AUC0–∞ értékében.
-
CYP3A4: 1,2-szeres emelkedés a midazolam Cmax-értékében, és 1,5-szeres emelkedés az AUC0–
∞ értékében.
-
CYP2C9: nem volt hatással a lozartán-expozícióra.
Óvatosság javasolt olyan gyógyszerek alkalmazása esetén a Givlaari-val végzett kezelés közben, amelyek a CYP1A2 vagy CYP2D6 szubsztrátjai, mivel ez a gyógyszer fokozhatja vagy meghosszabbíthatja a terápiás hatásukat, vagy módosíthatja a mellékhatásprofiljukat. Megfontolandó a CYP1A2- vagy CYP2D6-szubsztrátok dózisának a hatályos kísérőiratoknak megfelelő csökkentése.
Terhesség
A givoszirán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok, anyai toxicitás esetén reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A jelen gyógyszer terhesség alatti alkalmazásához mérlegelni kell a terápia előnyét az anya szempontjából és a potenciális toxicitást a magzat szempontjából.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a givoszirán/a givoszirán metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatokból nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a givoszirán/a givoszirán metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (részletesen lásd 5.3 pont). A Givlaari alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a givoszirán humán termékenységre kifejtett hatásáról. Az állatkísérletek során nem mutattak ki a hímek vagy nőstények termékenységére kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).
A Givlaari nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalója
A givosziránnal kezelt betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások az injekció helyén kialakuló reakciók (36%), a hányinger (32,4%) és a kimerültség (22,5%). A kezelés megszakítását szükségessé tevő mellékhatások az emelkedett transzaminázszint (0,9%) és az anaphylaxiás reakció (0,9%) voltak.
Mellékhatások táblázatos listája
A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri (SOC) gyakorisági táblázatban használatos MedDRA kifejezésekkel vannak megadva. A mellékhatások az egyes gyakorisági csoportokon belül csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek. A mellékhatások gyakorisága az alábbi kategóriákba sorolható:
-
Nagyon gyakori (≥ 1/10)
-
Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
-
Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori Anaphylaxiás reakció Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Nagyon gyakori Pancreatitis Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Transzaminázszint-emelkedés Nagyon gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütésa Nagyon gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Csökkent glomerulusfiltrációs ráta (GFR) b Nagyon gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtságérzés Nagyon gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A vér homociszteinszintjének emelkedésec Gyakori a Beletartozik a viszketés, ekcéma, eritéma, kiütés, viszketéses kiütés, csalánkiütés.
b Beletartozik a vér emelkedett kreatininszintje, a csökkent GFR, a krónikus vesebetegség (csökkent becsült GFR (eGFR)) és a vesekárosodás.
c Beletartozik az abnormális vér homociszteinszintje, a hyperhomocysteinaemia, a vér homociszteinszintjének emelkedése.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Májfunkciós próbák
Egy placebokontrollos vizsgálatban 7 (14,6%) givosziránnal kezelt betegnél és egy (2,2%) placebóval kezelt betegnél emelkedett meg a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz, ALAT]) szintje több mint az ULN 3-szorosára. A givosziránnal kezelt betegek közül 5-nél magától megszűnt a transzaminázszint-emelkedés a 2,5 mg/ttkg-os folytatólagos dozírozás mellett. A protokoll szerint, egy betegnél (kevert porphyriával, VP), akinél a GPT-szint az ULN több mint 8-szorosára emelkedett, megszakították a kezelést; egy betegnél, akinél a GPT-szint az ULN több mint 5-szörösére emelkedett, szüneteltették a kezelést, majd folytatták a kezelést
1,25 mg/ttkg dózissal. A GPT-szint-emelkedés mindkét betegnél megszűnt.
Az injekció helyén fellépő reakciók
A placebokontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban a betegek 36%-ánál számoltak be az injekció helyén fellépő reakciókról, és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak és többnyire átmenetiek voltak, és kezelés nélkül elmúltak. A leggyakoribb tünet az erythema, a fájdalom és a viszketés volt. Az injekció helyén fellépő reakciók a beadott injekciók 7,8%-ánál fordultak elő, és nem tették szükségessé a kezelés megszakítását. Három betegnél (2,7%) egyszeres, átmeneti „recall” eritémás reakció alakult ki egy korábbi injektálási helyen egy későbbi dózis beadásakor.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Farmakológiai tulajdonságok - GIVLAARI 189 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX16. Hatásmechanizmus
A givoszirán egy kétszálú rövid interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely az aminolevulinsav-szintáz 1 (ALAS1) messenger ribonukleinsav (mRNS) lebomlását okozza a májsejtekben RNS-interferencia révén, aminek eredményeképpen a normál szint felé csökken az indukált máj ALAS1 mRNS-szintje. Emiatt csökken az aminolevulinsav (ALA) és a porfobilinogén (PBG) nevű neurotoxikus intermedierek szintje a keringésben; ez a két anyag a fő okozója a rohamoknak és az AHP egyéb tüneteinek.
Farmakodinámiás hatások
Egy placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az AHP-s betegek havonta 2,5 mg/ttkg givoszirán-t kaptak (ENVISION), a vizeletben levő ALA medián csökkenése 83,7%, a PBG medián csökkenése pedig 75,1% volt a kiinduláshoz képest, 14 nappal az első dózis után. Az ALA- és PBG-szint maximális csökkenését kb. 3 hónap után érték el, a medián csökkenés a kiinduláshoz képest 93,8% volt az ALA, és 94,5% volt a PBG esetében, és a havi egyszeri dózissal fenntartották ezt a szintet.
A megfigyelt adatok és a modellezés kimutatta, hogy a havonta egyszer 2,5 mgtt/kg-os givoszirán dózis nagyobb mértékű csökkenést és kisebb ingadozást okozott az ALA-szintben a 2,5 mg/ttkg-nál kisebb dózisokhoz, illetve a 3 havonta egyszer történő alkalmazáshoz képest.
Immunogenitás
A placebokontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatokban 111 AHP-s betegből 1-nél (0,9%) alakultak ki a kezeléssel összefüggő gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibodies, ADA) a givosziránnal végzett kezelés során. Az ADA-titerek alacsonyak és átmenetiek voltak, és nem volt a gyógyszer klinikai hatékonyságára, biztonságosságára, farmakokinetikájára vagy farmakodinámiás profiljára kifejtett hatásra utaló bizonyíték.
Klinikai hatásosság
A givoszirán hatásosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos, nemzetközi vizsgálatban (ENVISION) értékelték.
ENVISION
Összesen 94 AHP-s beteget (89 beteg akut intermittáló porphyriával (AIP-vel), 2 beteg kevert porphyriával (VP-vel), 1 beteg herediter coproporphyriával (HCP-vel), és 2 beteg a porphyriához
köthető gén beazonosított mutációja nélkül) randomizáltak 1:1 arányban a havonta egyszer, subcutan 2,5 mg/ttkg givosziránt vagy placebót kapók csoportjába a 6 hónapos kettős vak időszakra. A givoszirán csoportjába randomizált betegek között volt 46 fő AIP-s beteg, 1 fő VP-s beteg, és 1 fő HCP-s beteg. Ebben a vizsgálatban a beválasztási feltételek közé tartozott a legalább 2 db, kórházi kezelést, sürgős orvosi kiszállást vagy intravénás hemin otthoni alkalmazását igénylő porphyriás roham a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapban. A hemin használata megengedett volt a vizsgálat alatt az akut porphyriás rohamok kezelésére. Az ENVISION vizsgálatban részt vevő betegek medián életkora 37,5 év volt (19–65 év között); a betegek 89,4%-a volt nő, és 77,7%-a volt fehér bőrű. A kezelési karok kiegyensúlyozottak voltak a kórtörténetben feljegyzett porphyriás rohamok éves száma (összesített medián kiindulási érték: évente 8), a korábbi hemin-profilaxis, az opioid gyógyszerek használata, valamint a rohamok közötti krónikus tünetek beteg által jelentett mértéke tekintetében.
A fő hatásossági mutató a porphyriás rohamok éves szintre vetített száma (annualised attack rate, AAR) volt a 6 hónapos kettős vak időszak alatt, a roham háromféle eseményt jelenthetett (kompozit végpont): kórházi kezelést, sürgős orvosi kiszállást vagy intravénás hemin otthoni alkalmazásának szükségességét. Ezt a kompozit hatásossági mutatót értékelték elsődleges végpontként az AIP-s betegeknél, illetve másodlagos végpontként pedig az AHP-s betegek teljes populációjában. A vizsgált gyógyszerrel végzett kezelés szignifikáns csökkenést eredményezett a kompozit porphyriás rohamok AAR-értékében az AIP-s betegek 74%-ánál, a placebóhoz képest (2. táblázat). Az AHP-s betegek körében hasonló eredményt értek el 73%-os csökkenéssel. Konzisztens eredményeket figyeltek meg mind a az porphyriás rohamok összetett végpontjának mindhárom összetevőjénél.
A 6 hónap alatt megfigyelt eredmények 12 hónapig fennmaradtak, a medián AAR (Q1, Q3) 0,0 (0,0; 3,5) volt a gyógyszert a nyílt elrendezésű kiterjesztéses időszakban folytatólagosan alkalmazó betegek körében.
A givoszirán csökkentette a porphyriás rohamok számát a placebóhoz képest az AHP-s betegek körében, mindegyik előre meghatározott alcsoportban, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a régiót, a kiindulási testtömegindexet, a hemin korábbi profilaktikus alkalmazását, a kórtörténetben szereplő rohamokat, a korábbi krónikus opioidhasználatot, amikor nem volt roham, és a krónikus tünetek korábbi meglétét, amikor nem volt roham.
Az AIP-s betegek körében további klinikai hatásossági végpontokat is vizsgáltak, amelyeket a
-
táblázat foglal össze.
2. táblázat: Klinikai hatásossági eredmények az AIP-s betegek körében az ENVISION vizsgálat 6 hónapos kettős vak időszaka alatt
Végpont Placebo(n = 43) Givoszirán(n = 46) A porphyriás rohamok éves száma (kompozit végpont)a Átlag AAR (95%-os CI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6) Arányszám (95%-os CI)b (givoszirán/placebo) 0,26 (0,16; 0,41) p-értékb < 0,001 Medián AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2) 0 rohamos betegek száma (%) 7 (16,3) 23 (50,0) A heminhasználat napjainak száma egy évre vetítve Átlag (95%-os CI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9) Arány (95%-os CI)b (givoszirán/placebo) 0,23 (0,11; 0,45) P-értékb < 0,001 Napi legrosszabb fájdalom pontszámc Kiindulás, medián (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5) Kezelési különbség mediánja (95%) (givoszirán-placebo) −10,1 (−22,8; 0,9) p-érték < 0,05 PCS az SF-12 esetébend Kiindulás, átlag (szórás) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6) Változás a kiinduláshoz képest a 6. hónapra, LS átlag (95%-os CI) 1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7) LS átlagos különbsége (95%-os CI) (givoszirán-placebo) 3,9 (0,6; 7,3) Névleges p-érték < 0,05 AAR: rohamok egy évre vetített száma; AIP: akut intermittáló porphyria; CI: konfidenciaintervallum; Q1: 1. kvartilis; Q3:
-
kvartilis; LS: legkisebb négyzet; PCS: fizikális komponensek összegzése; SF-12: 12 pontos rövid egészségfelmérés.
a A porphyriás rohamok kompozit végpontjának három összetevője van: kórházi kezelést, sürgős orvosi kiszállást vagy intravénás hemin otthoni alkalmazását igénylő rohamok.
b Negatív binomiális regressziós modell alapján. A< 1 értékű arányszám esetén a kimenetel jobb a givoszirán javára.
c A betegek naponta önértékelést végeztek a legrosszabb fájdalmukról egy 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelő skálán (NRS-en). Az alacsonyabb pont kevesebb tünetet jelent. A kezelési különbség mediánját és a CI-t Hodges–Lehmann-módszerrel becsülték meg; a p-érték alapja a Wilcoxon-féle rangpróba volt, amelyet post-hoc végeztek, miután az adatok szignifikáns eltérést mutattak a normál eloszláshoz képest.
d A magasabb pontszám javuló egészségi állapottal összefüggő életminőséget jelent; az ismételt mérésekre felállított statisztikai (MMRM) módszerrel analizálva. A végpont statisztikai szignifikanciáját nem vizsgálták hivatalosan; egy névleges p-értéket jelentettek.
Az SF-12 PCS pontszám placebóval kezelt betegekhez képest, a kiindulástól a 6. hónapig mért nagyobb mértékű javulása mellett konzisztens bizonyíték volt arra, hogy a jelen gyógyszernek jobb volt a testi fájdalomra, testi erőre és a szociális funkciókra kifejtett hatása, de nem volt jobb az általános egészségi állapotra, fizikai funkciókra, emocionális állapotra, vitalitásra és mentális egészségügyi állapotra kifejtett hatása (1. ábra).
95%- os Cl e (n) (n) Givoszirán – Placebo LS átlagos Pbo Givo különbség SF-12 témakörFizikális komponens összegzése (PCS)
Mentális komponens
| 42 | 45 | 3,9 | (0,6; 7,3) |
| 42 | 45 | 2,1 | (−1,7; 5,8) |
1. ábra: Az SF-12 témakörök pontszámainak változása a kiindulástól a 6. hónapig az AIP-s betegek körében
| összegzése (MCS)Fizikális funkciók | 43 | 46 | 1,4 | (−2,0; 4,7) | ||
| Testi erő | 43 | 46 | 4,4 | (1,3; 7,5) | ||
| Testi fájdalom | 43 | 46 | 7,2 | (3,2; 11,2) | ||
| Általános egészség | 42 | 46 | 3,3 | (−0,7; 7,2) | ||
| Vitalitás | 42 | 45 | 1,7 | (−2,0; 5,5) | ||
| Szociális funkciók | 42 | 45 | 5,1 | (1,6; 8,7) | ||
| Emocionális állapot | 43 | 46 | 1,4 | (−2,5, 5,2) | ||
| Mentális egészség | 42 | 45 | 2,8 | (−0,9; 6,4) | ||
| A placebo jobb | A givoszirán jobb |
AIP: akut intermittáló porphyria; CI: konfidenciaintervallum; Givo: givoszirán; Pbo: placebo; LS: legkisebb négyzet; MCS: mentális komponens összegzése; PCS: fizikális komponens összegzése; SF-12: a 12 pontos rövid egészségfelmérés
2-es verziója.
A beteg általi globális kiértékelésben (PGIC, a beteg globális benyomása a változásról) a givoszirán-nal kezelt AIP-s betegek nagyobb része (61,1%), mint a placebóval kezelt betegeké (20%), értékelte az átfogó állapotát „nagyon sokat javult” vagy „sokat javult” jelzővel a vizsgálat kezdetéhez képest.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a givoszirán tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az AHP kezelése indikációban (lásd 4.2 és 5.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A subcutan beadást követően a givoszirán gyorsan felszívódik, és 0,5–2 óra alatt eléri a maximális plazmakoncentrációt (tmax). A havonta egyszer 2,5 mg/ttkg-os dózis esetén a givoszirán plazmakoncentrációjának dinamikus egyensúlyi csúcsértéke (Cmax) és görbe alatti területe a dózis beadásától a dózist követő legfeljebb 24 óra elteltéig (AUC24) 321 ± 163 ng/ml és
4130 ± 1780 ng h/ml volt, és az aktív metabolit ugyanezen értékei 123 ± 79,0 ng/ml és 1930 ± 1210 ng h/ml voltak.
Eloszlás
A givoszirán a humán adatok szerint 90%-nál nagyobb arányban kötődik a plazmafehérjékhez havonta egyszer 2,5 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor megfigyelt koncentrációtartományban. Az egyensúlyi látszólagos eloszlási térfogat (Vd/F) populációszintű becsült értéke a givoszirán és az aktív metabolit esetében 10,4 l. A givoszirán és aktív metabolitja a subcutan beadás után elsősorban a májba jut.
Biotranszformáció
A givosziránt nukleázok bontják rövidebb oligonukleotidokra. Az aktív metabolit, az
AS(N-1)3’ givoszirán (melynek hatásereje egyenlő a givosziránéval) volt a fő metabolit a plazmában 45%-os expozícióval (AUC0–24) a givosziránhoz képest a havonta egyszer 2,5 mg/ttkg-os dózis esetében. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a givosziránt nem metabolizálják a CYP450 enzimek.
Elimináció
A givosziránt és aktív metabolitját a szervezet elsősorban körülbelül 5 órás terminális felezési idővel távolítja el a plazmából. A látszólagos plazma-clearance becsült populációszintű értéke 36,6 l/óra volt a givoszirán, és 23,4 l/óra volt az AS(N-1)3’ givoszirán esetében. A subcutan dozírozás után a beadott givoszirán-dózis legfeljebb 14%-át nyerték ki a vizeletből givoszirán, 13%-át pedig aktív metabolit formájában 24 óra alatt. A renális clearance 1,22–9,19 l/óra volt a givoszirán, és 1,40–12,34 l/óra volt az aktív metabolit esetében.
Linearitás/nonlinearitás
A givoszirán és aktív metabolitja lineáris farmakokinetikát mutatott a plazmában a 0,35–2,5 mg/ttkg-os dózistartományban. A 2,5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisok esetében a plazmaexpozíció a dózisarányosságnál kicsit nagyobb mértékben emelkedett. A givoszirán időtől független farmakokinetikát mutatott a javasolt havonta egyszer 2,5 mg/ttkg-os dózis tartós alkalmazása esetén. A havi egyszeri dózis többszöri alkalmazása után a givoszirán vagy az aktív metabolit nem halmozódott fel a plazmában.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A givoszirán plazmakoncentrációja nem tükrözi a farmakodinámiás aktivitás mértékét vagy időtartamát. Mivel a givoszirán-kezelés a májat célozza, a plazmakoncentráció gyorsan csökken a máj általi felvétel miatt. A májban a givoszirán hosszú felezési időt mutat, ami megnövekedett időtartamú farmakodinámiás hatáshoz vezet, amely fennmarad a havi dozírozási intervallumban.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem végeztek vizsgálatot >65 éves betegek körében. Az életkor nem volt szignifikáns kovariáns a givoszirán farmatokinetikájában.
Nem és rassz
A klinikai vizsgálatokban nem volt különbség a givoszirán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában a nemek és a rasszok között.
Májkárosodás
Az enyhe májkárosodásban szenvedő felnőttek (bilirubin ≤ 1 × ULN és GOT > 1 × ULN, vagy bilirubin > 1 × ULN és 1,5 × ULN között) esetében hasonló volt a givoszirán és aktív metabolitjának plazmaexpozíciója és farmakodinamikája (az ALA és PBG százalékos csökkenése a vizeletben), mint a normál májműködésű betegeknél. Nem végeztek vizsgálatot közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás
Az enyhe fokú vesekárosodásban (eGFR ≥60 – <90 ml/perc/1,73 m²), közepes fokú vesekárosodásban (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc/1,73 m²) vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR ≥ 15 –
< 30 ml/perc/1,73 m²) felnőtteknél hasonló volt a givoszirán és aktív metabolitjának plazmaexpozíciója és farmakodinamikája (az ALA és PBG százalékos csökkenése a vizeletben), mint a normál veseműködésű felnőtteknél (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m²). Nem végeztek vizsgálatot végstádiumú vesebetegek és dializált betegek körében (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az elérhető adatok alapján a testtömeg igen, de az életkor nem volt szignifikáns kovariáns a givoszirán farmatokinetikájában. 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél 2,5 mg/ttkg dózis esetében hasonló expozíció várható, mint az ugyanolyan testtömegű felnőtteknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - GIVLAARI 189 MG/ML
nátrium-hidroxid (pH-szabályozó) foszforsav (pH-szabályozó) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év
Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni a gyógyszert.
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozában tartandó.
Üvegből készült injekciós üveg fluropolimerrel bevont gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal. Mindegyik injekciós üveg 1 ml oldatos injekciót tartalmaz.
A csomag egy darab injekciós üveget tartalmaz.