GLIVEC 400 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozin-kináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib képes gátolni az ezen receptor-kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozin-kináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a BCR-ABL-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma-pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, BCR-ABL-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület, egyedüli hatóanyagként alkalmazva, in vivo antitumor-aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá gátolja a thrombocytaeredetű növekedési faktor (PDGF) tirozin-kináz-receptort, a PDGF-R-t, az őssejtfaktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST-) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja.

Az MDS/MPD,a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az ABL-protein-tirozin-kinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és ABL-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

A Glivec hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos krízisben vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN-) terápiára rezisztens, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált

Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb,

10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez, a felnőttek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálat a Glivec-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be teljes hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] citogenetikai válasz [MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy súlyos mértékben nem tolerálták a kezelést, válthattak kezelési csoportot (cross-over). A Glivec-csoportban a betegek naponta 400 mg Glivec-et kaptak, az IFN-csoportban 5 millió NE/m²/nap IFN-t és 20 mg/m²/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindkét csoportban). A két csoport a kiindulási jellemzőket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete bőrű rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama a Glivec-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A másodvonalbeli Glivec-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Glivec-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő

másodlagos végpontok: a nagyfokú citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

1. táblázat A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatában (84 hónapos adatok)

   (A legjobb válaszarányok)	Glivecn = 553	IFN + Ara-Cn = 553
   Hematológiai válasz
   CHR arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
   [95%-os CI]	[94,7%; 97,9%]	[52,4%; 60,8%]
   Citogenetikai válasz
   Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
   [95%-os CI]	[85,7%; 91,1%]	[19,9%; 27,1%]
   Teljes CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
   Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
   Molekuláris válasz**
   Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305 = 50,2%	8/83 = 9,6%
   Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104 = 70,2%	3/12 = 25%
   Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116 = 87,9%	3/4 = 75%
   * p <0,001, Fischer-féle egzakt próba** a molekuláris válasz százalékarányai a rendelkezésre álló mintákon alapulnakA hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni ≥4 hét múlva):Fehérvérsejtszám <10 ×109/l, thrombocytaszám <450 ×109/l, myelocyta + metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris érintettségA citogenetikai válasz kritériumai: teljes: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a teljes és részleges válasz együttesen jelenti.A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a BCR-ABL transzkriptum mennyiségének ≥3 logaritmusos csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

   Az első vonalbeli kezelésre adott teljes hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és teljes citogenetikai válasz arányát Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli Glivec-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

   Hétéves nyomon követés során a Glivec-csoportban 93 (16,8%), progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a teljes hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN + Ara-C csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN + Ara-C kezelés mellett lépett fel.

   A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt a Glivec-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p <0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben kevesebb volt évi 1%-nál. A becsült

   progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt a Glivec-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p <0,001). Glivec mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

   A Glivec-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN + Ara-C csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés a Glivec-csoportban 86,4% (83; 90), az IFN +Ara-C csoportban 83,3% (80; 87) volt (p = 0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN + Ara-C kezelésről Glivec-kezelésre történő váltás magas aránya. A Glivec-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti Glivec-adatok, valamint egy, az IFN + Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a Glivec-kezelés szuperioritását az IFN+Ara-C kezeléssel szemben (p <0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%), Glivec-kezelést és 63 (19,4%), IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.

   A Glivec-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelekre. Míg a 12. hónapban teljes citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba / blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai választ nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p <0,001 összesítve, p = 0,25 a teljes citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a BCR-ABL transzkripció legalább 3 logaritmusos csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba / blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

   Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomon követés után 11 betegnél (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 teljes, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét teljes citogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegpopulációhoz viszonyítva (n = 551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a gastrointestinalis vérzés, a conjunctivitis és a transzaminázszintek, illetve a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

   Krónikus fázis, sikertelen IFN-kezelés

   Ötszázharminckét (532) felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai sikertelenség (29%), citogenetikai sikertelenség (35%) vagy IFN-intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést

   ≥25 ×10⁶/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz aráyna volt (teljes + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

   Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%-ánál (megerősített 43%-ában) volt teljes (3. táblázat). Teljes hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

   Akcelerált fázis

   Kétszázharmincöt (235) akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

   A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a teljes válasz esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ánál volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért nagyfokú citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ánál (megerősítetten 16%-ánál) teljes volt. A 600 mg-mal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve a teljes túlélés jelenlegi becsült mediánértéke 22,9, illetve 42,5 hónap volt.

   Myeloid blasztos krízis

   Kétszázhatvan (260) myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

   Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a

   600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezelteknél (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve előkezelt betegek esetében.

   Lymphoid blasztos krízis

   Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány

   70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

2. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML-vizsgálatokban

   	0110 vizsgálat37 hónap adata krónikus fázis IFN-sikertelenség(n = 532)	0109 vizsgálat40,5 hónap adata akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n = 260)
   	a betegek%-a (95%-os CI)
   Hematológiai válasz1	95% (92,3; 96,3)	71% (65,3; 77,2)	31% (25,2; 36,8)
   Teljes hematológiai válasz (CHR)	95%	42%	8%
   Nincs leukaemiára utalóbizonyíték (NEL)	nincs adat	12%	5%
   Visszatérés a krónikus fázisba(RTC)	nincs adat	17%	18%
   Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2; 69,5)	28% (22,0; 33,9)	15% (11,2; 20,4)
   Teljes	53%	20%	7%
   (Megerősített3) (95%-os CI)	(43%) [38,6; 47,2]	(16%) [11,3; 21,0]	(2%) [0,6; 4,4]
   Részleges	12%	7%	8%
   1A hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni kell ≥4 hét múlva):CHR (complete haematological response): a 0110 vizsgálatban: fehérvérsejtszám <10 ×109/l, thrombocytaszám<450 ×109/l, myelocyta + metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil<20%, nincs extramedullaris érintettség); a 0102 és 0109 vizsgálatban: ANC ≥1,5 ×109/l, thrombocytaszám≥100 ×109/l, nincs blaszt a vérben, blaszt a csontvelőben <5%, és nincs extramedullaris betegség].NEL (no evidence of leukaemia): ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥1 ×109/l, és a thrombocytaszám ≥20 ×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban)RTC (return to chronic phase): <15% blaszt, illetve <30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, <20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedullaris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban).2Citogenetikai válasz kritériumai:A nagyfokú citogenetikai válasz a teljes és a részleges válasz együttese: teljes: (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%)3Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második citogenetikai csontvelő-értékelés igazol.

   Gyermekek és serdülők

   Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve

   Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermek és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Többszörösen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m²/nap (n = 5),

   340 mg/m²/nap (n = 9), 440 mg/m²/nap (n = 7), illetve 570 mg/m²/nap (n = 5) dózisú Glivec-kel kezelték. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek áll nak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

   Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, II. fázisú vizsgálatba. A Glivec dózisa 340 mg/m²/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. A

   Glivec-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek, illetve serdülőkorú CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezenkívül 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6 hónap volt.

   Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Glivec vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (BCR-ABL transzlokáció-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

   Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

   Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL

   Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a BCR-ABL transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon, 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a BCR-ABL transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) tekintetében.

   Kétszáztizenegy (211) újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adott imatinib (lásd 4. táblázat) 93%-os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és szuperior volt a historikus kontrollal szemben (DFS p <0,001; OS p <0,0001).

3. táblázat Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok ADE10 vizsgálat

   Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon;

   CP 200 mg/m² iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon

   Remisszió indukciója DEX 10 mg/m² per os a 6-7. és 13-16. napon,;

   VCR 1 mg iv. a 7. és 14. napon;

   IDA 8 mg/m² iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon;

   CP 500 mg/m² iv. (1 órás) az 1. napon;

   Ara-C 60 mg/m² iv. a 22-25. és 29-32. napon

   Konszolidációs terápia I, III, V Konszolidációs terápia II, IV AAU02 vizsgálat Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)

   Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)

   MTX 500 mg/m² iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m² per os az 1-20. napon

   Ara-C 75 mg/m² iv. (1 órás), az 1-5. napon;

   VM26 60 mg/m² iv. (1 órás) az 1-5. napon

   Daunorubicin 30 mg/m² iv. az 1-3. és 15-16. napon;

   VCR 2 mg összdózis iv. az 1., 8., 15. és 22. napon;

   CP 750 mg/m² iv. az 1. és 8. napon;

   Prednizon 60 mg/m² per os az 1-7. és 15-21. napon; IDA 9 mg/m² per os az 1-28. napon;

   MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon;

   Ara-C 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon;

   Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon Ara-C 1000 mg/m²/12 óra iv.(3 órás) az 1-4. napon;

   Mitoxantron 10 mg/m² iv.a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon;

   Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1. napon

   ADE04 vizsgálat

   Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m² iv. a 3-5. napon;

   MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon Indukciós terápia I DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon;

   VCR 2 mg iv. a 6., 13. és 20. napon;

   Daunorubicin 45 mg/m² iv. a 6-7. és 13-14. napon Indukciós terápia II CP 1 g/m² iv. (1 órás) a 26. és 46. napon;

   Ara-C 75 mg/m² iv. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 6-MP 60 mg/m² per os a 26-46. napon

   Konszolidációs terápia

   AJP01 vizsgálat

   DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m² iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m² iv. (24 órás) az 1. napon;

   Etopozid 250 mg/m² iv. (1 órás) a 4-5. napon;

   Ara-C 2 × 2 g/m² iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

   Indukciós terápia CP 1,2 g/m² iv. (3 órás) az 1. napon;

   Daunorubicin 60 mg/m² iv. (1 órás) az 1-3. napon;

   Vinkrisztin 1,3 mg/m² iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m²/nap per os

   Konszolidációs terápia

   Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m² iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m² iv. (12 óránként) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül

   Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m² iv. az 1. napon;

   Prednizolon 60 mg/m² per os az 1-5. napon

   AUS01 vizsgálat Indukciós-konszolidációs terápia

   Hyper-CVAD protokoll: CP 300 mg/m² iv. (3 órás, 12 óránként) az 1-3. napon;

   Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és 11. napon;

   Doxorubicin 50 mg/m² iv. (24 órás) a 4. napon;

   DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m² iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m² iv. (2 órás,

   12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 ciklus)

   Fenntartó kezelés VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül;

   Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig, 13 hónapon keresztül Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.

   Ara-C: citarabin; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

   Gyermekek és serdülők

   Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált,

   III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek Glivec-kel (340 mg/m²/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. A Glivec-et intermittálva adták az 1–5. kohorszban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és a Glivec-et egyre korábban kezdve. Az 1. kohorsz a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással kapta a Glivec-et (az első kemoterápiás ciklus alatt a legtöbb napon át történő, folyamatos, napi Glivec-adagolás). A Glivec folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az

4. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS), azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik Glivec nélkül kaptak standard kemoterápiát (69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticusőssejt-transzplantáción.

1. táblázat Az I2301-es számú vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokoll

   1. konszolidációs blokk(3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. napIfoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. napMESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont utánMetotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1. napHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
   2. konszolidációs blokk(3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. napHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. napARA-C (3 g/m2/dózis, 12 óránként 4 dózis iv.): 2. és 3. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
   1. reindukciós blokk(3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. napDAUN (45 mg/m2/nap bolus iv.): 1. és 2. napCPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. napPEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont utánHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
   1. intenzifikációs blokk(9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. napHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napCPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napMESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont utánARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. napL-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
   2. reindukciós blokk(3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. napDAUN (45 mg/m2/nap bolus, iv.): 1. és 2. napCPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. napPEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont utánHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
   2. intenzifikációs blokk(9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. napHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napCPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napMESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont utánARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. napL-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap

   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)1–4. Ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. napHármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. napMetotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. napVP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. napCPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. napG-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 34-43. nap
   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)5. ciklus	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban vanVCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.)Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. napMetotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
   G-CSF = granulocytakolónia-stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin,CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = pegaszparagináz,MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg az MTX-szint <0,1 mikromol, Gy = Gray

   Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 – <18 éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai összhangban vannak az imatinib Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél tapasztalt biztonságossági profiljával.

   Relabáló/refrakter Ph+ ALL

   Amikor imatinib-monoterápiát alkalmaztak relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53-nál 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6–3,1 hónap, míg a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9–9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

   Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

   Ebben az indikációban a Glivec alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatot. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták a Glivec hatásait ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázzal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg Glivec-kel kezeltek. Három betegnél teljes hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a négy PDGFR-génátrendeződést mutató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20 és 72 év között volt.

   Létrehoztak egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat), hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatban szenvedő olyan betegekről, akiket Glivec-kel kezeltek. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott Glivec-et (szélsőértékek: 100–400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélsőértékek: 0,1–12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre.

   Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, nonreszponderek voltak, teljes hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, teljes citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

   Tizenhárom publikáció további 24, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számolt be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400 mg Glivec-kel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR-génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2 és 79 év között volt. Egy nemrégiben megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32–38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közölt 12, PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap – 60 hónap) kaptak Glivec-et. Közülük 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek, és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19–60 hónap), a citogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16–59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25–

   234 hónap). A Glivec alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

   MDS/MPD-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban 5, PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5–340 mg/m² dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

   Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

   Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták a Glivec-et. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000 mg adagban kapott Glivec-et. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800 mg adagban kaptak Glivec-et. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 és >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a

   65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13–67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25 és 72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetek és az egyéb szervek diszfunkciójának javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr / bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

   HES/CEL-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három, HES-ben, illetve CEL-ben szenvedő betegnél társult

   PDGFR-génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m²-es dózisban vagy napi 200–400 mg dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

   Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben

   Egy nyílt elrendezésű, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget választottak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg vagy 600 mg Glivec-et kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18-tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, mely nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt.

   Az immunhisztokémiai vizsgálat rutinszerűen Kit-antitesttel (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) történt, antigén-visszanyerés után,

   avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

   Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás választ a Southwestern Oncology Group (SWOG-) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

2. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

   A legjobb válasz Minden dózis (n = 147)

   400 mg (n = 73)

   600 mg (n = 74) n (%)

   Teljes válasz 1 (0,7)

   Részleges válasz 98 (66,7)

   Stabil betegség 23 (15,6)

   Progresszív betegség 18 (12,2)

   Nem értékelhető 5 (3,4)

   Nem ismert 2 (1,4)

   A két dozírozású csoport között a terápiásválasz-arány vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati populációban ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). A medián teljes túlélést nem érték el. A Kaplan-Meier-becslés szerint a 36 hónapos nyomon követés utáni túlélés 68% volt.

   Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033-as intergroup vizsgálat) a Glivec napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegeknél, akiknek a betegsége kisebb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os teljes klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegeknél a Glivec napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

   A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

   Adjuvánsként a Glivec-et egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek az előzetes szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit-protein-expresszáló primer GIST volt, és a tumor

   legnagyobb átmérője ≥3 cm volt, valamint a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14-70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg Glivec- vagy ennek megfelelő placebokezelésre, egy éven át.

   A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

   A Glivec szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t: a Glivec-csoportban a betegek 75%-a a

   38. hónapban kiújulásmentes volt, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (az előbbi sorrendnek megfelelően a 95%-os CI értékek: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259; 0,610], p <0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt a Glivec (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p <0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049; 0,264]).

   A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválasztás szerinti populációból (intention-to-treat, ITT) a mitotikus indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

3. táblázat A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti RFS-analízis összefoglalása

   Kockázat-besorolás	Kockázati szint	Betegek%-a	Események száma / Betegek száma	Teljes relatív hazárd (95%-os CI)*	RFS-arányok (%)
   					12 hónap	24 hónap
   			Glivec vs.placebo		Glivec vs.placebo	Glivec vs.placebo
   NIH	Alacsony	29,5	0/86 vs. 2/90	N.m.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
   	Közepes	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
   	Magas	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
   AFIP	Nagyon alacsony	20,7	0/52 vs. 2/63	N.m.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
   	Alacsony	25,0	2/70 vs. 0/69	N.m.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
   	Közepes	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
   	Magas	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5
   * Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

   Egy második multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg Glivec-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője

   >5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >5/50, vagy a tumor átmérője >10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként

   >10/50, vagy a tumor rupturált a peritonealis űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélsőértékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama

   54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

   A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

   A 36 hónapos Glivec-kezelés a 12 hónapos Glivec-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

   Emellett a 36 hónapos Glivec-kezelés a 12 hónapos Glivec-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

   Hosszabb kezelési időtartam (>36 hónap) késleltetheti a további kiújulást, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

   Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

   A 36 hónapos imatinib-kezelés szuperior volt a 12 hónapos kezeléssel szemben az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22; 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció-alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

4. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos Glivec-kezelés (SSGXVIII/AIO vizsgálat)

12 hónapos terápiás kar 36 hónapos terápiás kar

RFS %(CI) %(CI)

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

   P <0,0001relatív hazárd = 0,46 (95%-os Cl, 0,32; 0,65)
   		N	Esem.	Cenz.
   ——	(1) Imatinib 12 HÓ:	199	84	115
   -----	(2) Imatinib 36 HÓ:	198	50	148
   │││	Cenzorált megfigyelések

   Túlélési idő hónapokban

   Veszélyeztetettek száma: Események száma

   (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

   (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

   A teljes túlélés valószínűsége

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)

Túlélési idő hónapokban

Veszélyeztetettek száma: Események száma

A c-Kit-pozitív GIST-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációval vagy anélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek, illetve serdülőkorú betegek többségénél nem voltak a c-Kit- vagy PDGFR-mutációt megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg Glivec-kel. A DFSP-s betegek életkora 23 és

75 év között volt; a DFSP metasztatikus, a kezdeti reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. Az objektív terápiásválasz-arány volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ mutatott. A részleges választ mutatók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, Glivec-kel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap – 49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) Glivec-kel kezelték. Az 5 reagáló betegből

3 teljes választ, 2 részleges választ mutatott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés medián időtartama 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt a Glivec-kezelésre reagáló összes betegnél.

DFSP-ben szenvedő gyermek, illetve serdülőkorú betegekkel nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Három publikációban 5, PDGFR-génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400–520 mg/m² dózisban kapták. Minden beteg részleges és/vagy teljes remissziót ért el.

A Glivec farmakokinetikai tulajdonságai

A Glivec farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biohasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után az imatinib plazma-AUC-értéke nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a C^max 11%-kal csökkent, a t^max 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott imatinib plazmafehérjékhez kötődése körülbelül 95%-os volt, elsősorban az albuminhoz és az alfa savas glikoproteinhez, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődött.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja embernél az N-demetilált piperazin-származék, aminek a hatásossága in vitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC-értékéről kimutatták, hogy az az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-demetil-metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC^0-48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro eredmények szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszer-interakciók közül (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC⁵⁰ 50 mikromol) és a flukonazol (IC⁵⁰ 118 mikromol) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusára, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Kⁱ humán májmicrosomákban a fenti sorrendnek megfelelően 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem akadályozta az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Kⁱ = 34,7 mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolta a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Kⁱ érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib-plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a ¹⁴C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t^1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást megfelelő voltát támasztja alá. 25 mg és 1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismétlődő adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.

Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegeknél

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés >65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg az imatinib clearance-ét úgy befolyásolja, hogy míg egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, addig egy 100 kg-os testtömegű beteg esetén a clearance értéke 11,8 l/óra-ra nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, a gyermekeknek és serdülőknek per os adott imatinib – a felnőtt betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260, illetve 340 mg/m²/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, illetve 600 mg-os adagja. Az AUC^(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m²/nap dózisú ismétlődő, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömegindex nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek naponta egyszer adott 260 mg/m²-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m²-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint a normális vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5-2-szeres, ami a plazma

AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). A nem kötött imatinib clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és a normális vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variabilitás, az átlagos imatinib-expozíció – a normális májműködésű betegekhez viszonyítva – nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és

4.8 pont).

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, hipromellóz, magnézium-sztearát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid.

Tablettabevonat:

vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), makrogol,

talkum, hipromellóz.

Nem értelmezhető.

3 év

Glivec 100 mg filmtabletta Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Glivec 400 mg filmtabletta Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Glivec 100 mg filmtabletta

PVC/alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 20, illetve 60, illetve 120 vagy 180 db filmtabletta.

PVDC/alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelések: 60, illetve 120 vagy 180 db filmtabletta. Glivec 400 mg filmtabletta

PVDC/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 10, illetve 30 vagy 90 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.