HEPSERA 10 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HEPSERA 10 MG
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A Hepsera krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél:
-
igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum-alanin-aminotranszferáz-szinttel (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladással és fibrosissal kísért kompenzált májbetegség áll fenn. A Hepsera-kezelés megkezdése csak abban az esetben mérlegelhető, ha a rezisztenciával szemben nagyobb genetikai barrierrel rendelkező alternatív antivirális szer nem áll rendelkezésre, vagy annak alkalmazása nem megfelelő (lásd 5.1 pont).
-
dekompenzált májbetegség áll fenn, egy olyan másik szerrel kombinációban alkalmazva, amely esetében nincs keresztrezisztencia a Hepsera-val.
A terápiát a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás
Felnőttek
A javasolt Hepsera-dózis naponta egyszer 10 mg (egy tabletta) szájon át kell bevéve, étkezés közben vagy attól függetlenül.
Ennél nagyobb dózist nem szabad alkalmazni.
A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés eredménye és a hosszú távú hatások, mint például hepatocelluláris carcinoma vagy dekompenzált cirrhosis, közötti kapcsolat jelenleg még nem tisztázott.
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése, valamint a vírusszuppresszió gyors elérése érdekében az adefovirt mindig egy másik olyan szerrel kombinációban kell alkalmazni, amely esetében nincs keresztrezisztencia az adefovirrel.
A betegeknél félévenként ellenőrizni kell a hepatitis B biokémiai, virológiai és szerológiai markereit.
A kezelés megszakítása a következő módon történhet:
-
HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a kezelést a HBe-szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával) után legalább 6-12 hónapon keresztül, illetve a HBs-szerokonverzióig vagy a hatásosság csökkenéséig kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A szérum ALAT- és HBV DNS-szintje a kezelés megszakítása után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.
-
HBeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a
HBs-szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig kell folytatni. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.
Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek kezelését nem javasolt megszakítani (lásd 4.4 pont).
Idősek
Nem áll rendelkezésre adat a 65 éven felüli betegek számára javasolható dózis meghatározásához (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az adefovir a vesén keresztül választódik ki, és olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance
< 50 ml/min, vagy akik dialízis-kezelés alatt állnak, be kell állítani a dózisintervallumot. A gyógyszert nem szabad gyakrabban adagolni, mint ahogy azt a veseműködés alapján meghatározták (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat). A javasolt dózisintervallum változtatásokat korlátozott számú, végstádiumú veseelégtelenségben (VSVE) szenvedő beteg adatai alapján állapították meg, és ezért nem biztos, hogy optimálisak.
Betegek, akiknél a kreatinin-clearance 30 és 49 ml/min között van
Ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta) 48 óránkénti adása javasolt. A megadott dózisintervallum korrekciós ajánlás biztonságosságáról és hatásosságáról csak korlátozott adat áll rendelkezésre. Ezért ezeknél a betegeknél a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Betegek, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/min, vagy dialízis-kezelésben részesülnek
Nem állnak rendelkezésre a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó olyan adatok, amelyek alátámasztják az adefovir-dipivoxil alkalmazását < 30 ml/min kreatinin-clearance-ű, vagy
dialízis-kezelésben részesülő betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil alkalmazása nem javallott, és csak abban az esetben megfontolandó, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kezelés potenciális kockázatait. Ebben az esetben az elérhető, korlátozott adat arra utal, hogy azoknak a betegeknek, akiknél a kreatinin-clearance 10 és 29 ml/min között van, 72 óránként adható adefovir- dipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta). Hemodializált betegeknek 7 naponta adható adefovir-dipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta) 12 órás folyamatos (vagy 3, 4 órás időtartamú) dialízis-kezelést követően. Ezeknél a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az esetleges mellékhatásokat, és gondoskodni kell a hatásosság fenntartásáról (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Más módon dializált (pl. ambuláns peritoneális dialízissel kezelt) vagy nem hemodializált és kevesebb mint 10 ml/min
kreatinin-clearance-ű betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre dózisintervallum javaslatok.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózisintervallum beállítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Klinikai rezisztenciát mutató betegek
A lamivudin-kezelésre nem reagáló és a bizonyítottan lamivudin-rezisztens HBV-t hordozó betegek (rtL180M, rtA181T és/vagy rtM204I/V mutáció) monoterápiás adefovir-dipivoxil-kezelése az adefovirral szembeni rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében nem ajánlott. Az adefovir lamivudin-kezelésre nem reagáló és rtL180M és/vagy rtM204I/V mutációt tartalmazó HBV-t hordozó betegek esetén lamivudinnal kombinálva alkalmazható. Az rtA181T mutációt tartalmazó HBV-t hordozó betegek esetén azonban az adefovirral szembeni csökkent érzékenység kockázata miatt mérlegelni kell egyéb terápiák alkalmazását is (lásd 5.1 pont).
Ha a szérum HBV DNS-szint a kezelést követő 1 évben vagy azon túl 1000 kópia/ml felett marad, az adefovir-dipivoxil monoterápiával kezelt betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelendő a kezelés megváltoztatása.
Gyermekek és serdülők
A Hepsera biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A Hepsera alkalmazása 18 évnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.
Az alkalmazás módja
A Hepsera tablettát naponta egyszer, szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Általános szempontok
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy az adefovir-dipivoxil-kezelés csökkenti a hepatitis B vírus átvitelének kockázatát, és ezért megfelelő óvintézkedésekre továbbra is szükség van.
Veseműködés
Az adefovir a vesén keresztül, glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval választódik ki. Az adefovir-dipivoxil-kezelés vesekárosodáshoz vezethet. Az adefovir-dipivoxillal végzett hosszú távú kezelés növelheti a vesekárosodás kockázatát. Míg megfelelő veseműködésű betegek esetében a vesekárosodás általános kockázata csekély, ugyanakkor különös jelentőséggel bír veseműködési zavar kockázatának kitett vagy veseműködési zavarban egyaránt szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél is, akik a veseműködésre esetleg hatást gyakorló gyógyszereket szednek.
Az adefovir-dipivoxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott a kreatinin clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) ellenőrzése az első évben négyhetente, azt követően pedig háromhavonta. Vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél megfontolandó a veseműködés gyakoribb ellenőrzése.
Azoknál a betegeknél, akiknél veseelégtelenség lép fel és akik előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvednek, mérlegelni kell az adefovir dózisintervallumának módosítását vagy a hepatitis B egy másik kezelésére történő átváltást. Ezen betegeknél nem javasolt a krónikus hepatitis B kezelését megszakítani.
Betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/min között van
Ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil dózisintervallumát módosítani kell (lásd 4.2 pont). Továbbá fokozott figyelemmel, az adott beteg állapotának megfelelő gyakorisággal kell monitorozni a veseműködést.
Betegek, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/min, vagy dialízis-kezelésben részesülnek
Az adefovir-dipivoxil nem javasolt olyan betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/min, vagy akik dialízis-kezelésben részesülnek. Ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil alkalmazása csak abban az esetben megfontolandó, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kezelés potenciális kockázatait. Ha az adefovir-dipivoxil-kezelést nélkülözhetetlennek ítélik, a dózisintervallumot módosítani kell (lásd 4.2 pont). Ezeket a betegeket fokozott figyelemmel kell követni az esetleges mellékhatások miatt, illetve a hatásosság fenntartása érdekében.
Betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, melyek a veseműködésre hatással lehetnek
Az adefovir-dipivoxil nem alkalmazható egyszerre tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (Viread).
Különös óvatossággal kell eljárni az olyan betegeknél, akik olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyek a veseműködésre hatással lehetnek, vagy a vesén keresztül választódnak ki (például a ciklosporin és a takrolimusz, az intravénás aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a pentamidin, a vankomicin vagy más gyógyszerek, amelyek ugyanazon vese-transzporter
[humán szerves anion-transzporter 1, human Organic Anion Transporter 1, hOAT1] segítségével választódnak ki, mint például a cidofovir). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és ezen gyógyszerek együttes alkalmazása a betegeknél az adefovir vagy az együtt alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezeknél a betegeknél fokozott figyelemmel, az adott beteg állapotának megfelelő gyakorisággal kell monitorozni a veseműködést.
A veseműködéssel kapcsolatos biztonságosságról transzplantáció előtt és után lévő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén, lásd a 4.8 pontot.
Májműködés
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B tüneteinek spontán súlyosbodása, amit a szérum-ALAT átmeneti emelkedése kísér. Az antivirális terápia kezdete után egyes betegeknél a szérum-ALAT-szint a szérum-HBV DNS-szint csökkenésével párhuzamosan megemelkedhet. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum-ALAT-szint emelkedése általában nem jár együtt a szérum bilirubin koncentráció növekedésével vagy hepaticus dekompenzációval (lásd 4.8 pont).
Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis súlyosbodását követően nagyobb a hepaticus dekompenzáció veszélye, mely végzetes lehet. Ezeknél a betegeknél, a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeket is ideértve, nem javasolt megszakítani a kezelést, és a kezelés folyamán fokozott figyelemmel kell kísérni állapotukat.
Ha ezeknél a betegeknél veseelégtelenség lép fel, lásd a fenti Veseműködés című részt.
Ha meg kell szakítani a kezelést, ezt követően több hónapon át, gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, mivel a napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása után előfordult a hepatitis súlyosbodása. A betegség súlyosbodása HBeAg-szerokonverzió nélkül jelentkezett a szérum- ALAT-szint és a szérum-HBV DNS emelkedésével. A 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum-ALAT-szint emelkedéshez nem társult hepaticus dekompenzációra utaló klinikai és laboratóriumi eltérés. A kezelés megszakítását követően fokozott figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát. A hepatitis súlyosbodása leggyakrabban a napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása utáni 12 héten belül fordult elő.
Tejsavas acidózis és steatosissal járó súlyos hepatomegalia
Nukleozid analógok használata esetén, olykor végzetes, tejsavas acidózisról (hipoxémia nélkül) számoltak be, mely általában súlyos hepatomegaliával és steatosissal járt együtt. Mivel szerkezeti szempontból az adefovir hasonló a nukleozid analógokhoz, ennek a kockázatát nem lehet kizárni. A nukleozid analóg kezelést meg kell szakítani ismeretlen eredetű gyors aminotranszferázszint- emelkedés, progresszív hepatomegalia vagy metabolikus/tejsavas acidózis jelentkezése esetén. A tejsavas acidózis kialakulására utalhatnak: benignus emésztési tünetek, például hányinger, hányás és hasfájás. A súlyos, olykor végzetes eseteket pancreatitis, májelégtelenség/májelzsírosodás, veseelégtelenség és magas szérum tejsavszint kísérte. Fokozott óvatosságot igényel a nukleozid analógok alkalmazása a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő betegeknél (különösen az elhízott
nőknél), illetve az olyan betegeknél, akiknél jelen vannak a májbetegség ismert kockázati tényezői. Ezen betegek állapotát fokozott figyelemmel kell nyomon követni.
Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés hatására kialakuló, illetve az esetleges tejsavas acidózisra utaló transzaminázszint-emelkedés, a kezelőorvosnak meg kell bizonyosodnia róla, hogy az ALAT-szint változása mellett a krónikus hepatitis B más laboratóriumi értékeiben is javulás mutatható ki.
Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés
Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzésben szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre az adefovir- dipivoxil hatásosságával kapcsolatos adatok.
Egyidejű HIV-fertőzés
A 10 mg-os adefovir-dipivoxil egyidejű krónikus hepatitis B- és HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél való alkalmazásának biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan csak kevés adat áll rendelkezésre. Mindezidáig nem bizonyított, hogy a napi 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózis a
HIV reverz-transzkriptáz adefovir-rezisztens mutációjához vezetne. Ennek ellenére fennáll a veszély, hogy adefovirral szemben rezisztens HIV-törzsek szelektálódnak, más antivirális gyógyszerrel szembeni lehetséges keresztrezisztenciával.
Amennyiben ez lehetséges, csak olyan egyidejűleg HIV-fertőzésben is szenvedő betegeken ajánlott az adefovir-dipivoxilt alkalmazni a hepatitis B kezelésére, akiknél sikerül a HIV RNS koncentrációt kézben tartani. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés nem bizonyult hatékonynak a
HIV-replikációval szemben, ezért nem alkalmazható a HIV-fertőzés kezelésére.
Idősek
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A 65 éven felüli betegeken kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az adefovir-dipivoxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel, mivel az idős betegeknél gyakrabban fordul elő csökkent vese- vagy szívműködés, illetve gyakrabban szenvednek egyidejűleg más betegségekben, vagy szednek párhuzamosan különböző gyógyszereket.
Rezisztencia
Az adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztencia (lásd 5.1 pont) a vírusterhelés újbóli megemelkedését eredményezheti, ami a hepatitis B súlyosbodásához, és csökkent májfunkció esetén hepaticus dekompenzációhoz és esetleg végzetes kimenetelhez vezethet. A virológiai válasz az adefovir- dipivoxillal kezelt betegeknél a HBV DNS-szint háromhavonkénti mérésével gondosan ellenőrizendő. Ha újból megemelkedik a vírusterhelés, rezisztencia-tesztet kell végezni. Ha rezisztencia lép fel, a kezelésen változtatni kell.
A Hepsera laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit, melyek szerint az adefovir nem befolyásolja az emberi gyógyszeranyagcserében szerepet játszó bármelyik gyakori CYP izoformát, valamint ismerve az adefovir kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki. Egy májtranszplantált betegeken végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy naponta egyszeri 10 mg dózis adefovir-dipivoxil és együttesen alkalmazott takrolimusz (egy, elsősorban a CYP450 rendszer által metabolizált immunszuppresszáns) esetén nem alakul ki farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás. Szintén valószínűtlen farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás kialakulása az adefovir és az immunszuppresszáns ciklosporin között, mivel a
ciklosporin a takrolimusszal azonos anyagcsere útvonalon metabolizálódik. Azonban, tekintetbe véve, hogy a takrolimusz és a ciklosporin is hatással lehetnek a veseműködésre, szoros monitorozás javasolt minden olyan esetben, ha ezen két szer bármelyikét az adefovir-dipivoxillal együttesen alkalmazzák (lásd 4.4 pont).
A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és 100 mg-os lamivudin együttes alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikai profilját sem változtatta meg.
Az adefovir a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek tubuláris szekrécióval választódnak ki, vagy befolyásolják a tubuláris funkciót, az adefovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).
A peginterferon nagy farmakokinetikai variabilitása miatt nem lehet egyértelmű következtetést levonni az adefovir és a peginterferon együttes alkalmazásának a két gyógyszer farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatását illetően. Mivel a két gyógyszer különböző anyagcsere útvonalon választódik ki, nem valószínű, hogy farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás lép fel, együttes alkalmazásuk esetén mégis tanácsos óvatosan eljárni.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az adefovir-dipivoxil-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Terhesség
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az adefovir-dipivoxil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Az állatokon végzett kísérletek az adefovir intravénás, toxikus dózisban történő alkalmazását követően reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A készítmény orális alkalmazása állatokon nem váltott ki teratogén vagy foetotoxikus hatást.
Az adefovir-dipivoxil alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Az adefovir-dipivoxil terhesség ideje alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő várható kockázatot.
Nem állnak rendelkezésre adatok az adefovir-dipivoxil hatásáról a HBV-vírus anyáról a csecsemőre való átvitelével kapcsolatban. Ezért az újszülött HBV fertőződésének megelőzésére a csecsemőknél be kell tartani a szokásos immunizációs eljárásokat.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az adefovir-dipivoxil kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Javasolt, hogy az adefovir-dipivoxillal kezelt anyák ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Az adefovir-dipivoxil termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az adefovir-dipivoxil káros hatással lenne a férfi és női termékenységre.
A Hepsera várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
A biztonságossági profil összefoglalása
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48 hetes adefovir-dipivoxil-kezelés során a leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: asthenia (13%), fejfájás (9%), hasfájás (9%) és hányinger (5%).
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a legfeljebb 203 hetes
adefovir-dipivoxil-kezelés során leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: emelkedett kreatininszint (7%), asthenia (5%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások kiértékelése a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során szerzett tapasztalatok és három, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálat alapján történt:
-
két placebokontrollos vizsgálat, amelyben 522 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő beteg a kettős vak kezelés során 10 mg adefovir-dipivoxilt (n = 294) vagy placebót kapott (n = 228) 48 héten át.
-
egy májtranszplantáció előtt (n = 226) és után (n = 241) lévő, krónikus hepatitis B-ben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegeken végzett nyílt (open-label) vizsgálat, ahol a betegek a legfeljebb 203-hetes kezelés során naponta egyszer 10 mg adefovir-dipivoxilt kaptak (a kezelés medián időtartama az első betegcsoport esetében 51 hét, míg a májtranszplantáltaknál 99 hét volt).
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A kezeléssel legalább lehetséges összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva (lásd 1. táblázat). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –
< 1/100) vagy nem ismert (a forgalomba hozatalt követő biztonságossági ellenőrzésből szerzett tapasztalatok alapján felismert mellékhatások, amelyek gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Az adefovir-dipivoxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
| Gyakoriság | Adefovir-dipivoxil |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | fejfájás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: | |
| Gyakori: | hasmenés, hányás, hasfájás, dyspepsia, hányinger, flatulentia |
| Nem ismert: | pancreatitis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: | |
| Gyakori: | kiütés, viszketés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: | |
| Nem ismert: | osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és nem gyakran csonttöréshez vezet) és myopathia, mindkettő proximalis renalis tubulopathiávaltársul |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: | |
| Nagyon gyakori: | kreatininszint-emelkedés |
| Gyakori: | veseelégtelenség, kóros veseműködés, hypophosphataemia |
| Nem gyakori: | Proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: | |
| Nagyon gyakori: | asthenia |
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
A hepatitis súlyosbodása
A 10 mg adefovir-dipivoxillal történő kezelés megszakítását követően a hepatitis súlyosbodásának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai léptek fel (lásd 4.4 pont).
Kompenzált betegségben szenvedő betegeken szerzett hosszú távú biztonságossági adatok
125 HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő betegen végzett hosszú távú biztonságossági vizsgálat során a nemkívánatos esemény-profil 226 hét medián időtartamú expozíciót követően összességében változatlan maradt. A veseműködésben nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős változást. A tartós terápia során azonban a betegek 3%-ánál a szérum
kreatinin-koncentráció enyhe vagy közepes mértékű emelkedéséről, 4%-ánál hypophosphataemiáról és 6%-ánál a karnitin-koncentráció csökkenéséről számoltak be.
65 HBeAg-pozitív, kompenzált májbetegségben szenvedő betegen végzett hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (234 hét medián időtartamú expozíciót követően) 6 beteg (9%) mutatott igazolt, legalább 0,5 mg/dl-es szérum-kreatininszint-emelkedést a kezdeti értékekhez viszonyítva, közülük 2 beteg szakította meg a vizsgálatot az emelkedett szérumkreatinin-koncentráció miatt.
Azoknál a betegeknél, akik a 48. héten igazolt, ≥ 0,3 mg/dl-es szérum-kreatininszint-emelkedést mutattak, statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a későbbiekben igazolt, ≥ 0,5 mg/dl-es szérum- kreatininszint-emelkedés kockázata. A tartós kezelésben részt vett betegek 3 - 3%-ánál hypophosphataemiáról és a karnitin-koncentráció csökkenéséről számoltak be.
A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok alapján az adefovir-dipivoxillal végzett hosszú távú kezelés a veseműködés progresszív megváltozásához vezethet, ami vesekárosodást eredményez (lásd 4.4 pont).
Biztonságosság dekompenzált betegségben szenvedő betegek esetén
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a vesetoxicitás az adefovir-dipivoxil biztonságossági profiljának fontos vonása. Várólistán szereplő és transzplantáció után lévő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a betegek négy százaléka (19/467) szakította meg az adefovir- dipivoxil-kezelést a renális nemkívánatos események miatt.
Gyermekek és serdülők
Mivel nincsen elég biztonságossági és hatásossági adat, a Hepsera nem alkalmazható 18 évnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Kéthetes, napi 500 mg-os és 12-hetes, napi 250 mg-os adefovir-dipivoxil alkalmazása esetén a fentiekben ismertetett emésztőrendszeri betegségek és anorexia jelentkezett.
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére, és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az adefovir hemodialízis útján távolítható el; az adefovir hemodialízis clearance medián értéke
104 ml/min. Az adefovir peritoneális dialízis útján történő eltávolításával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.
Farmakológiai tulajdonságok - HEPSERA 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF08. Hatásmechanizmus
Az adefovir-dipivoxil az adefovir orális prodrug-ja, az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleotid foszfonát analógja, mely aktív transzporttal jut az emlős sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei adefovir- difoszfáttá alakítják át. Az adefovir-difoszfát gátolja a virális polimerázokat, úgy, hogy azok természetes szubsztrátjával (dezoxiadenozin-trifoszfát) verseng a direkt bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS láncterminációt idéz elő.
Farmakodinámiás hatások
Az adefovir-difoszfát szelektíven gátolja a HBV DNS-polimerázokat, az emberi α-, β-, illetve
γ-DNS-polimerázok gátlásához szükséges koncentrációhoz képest 12-szer, 700-szor, valamint 10-szer kisebb koncentrációban. Az adefovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje aktivált és nyugvó limfocitákban 12-36 óra.
Az adefovir aktív in vitro körülmények között a hepadnavírusokkal, többek között a lamivudin- rezisztens HBV-vírusok (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V) valamennyi gyakori formájával, a famciklovirral összefüggésbe hozható mutációkkal (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S vagy rtV207I) és a hepatitis B immunglobulin escape mutációkkal (rtT128N és rtW153Q) szemben, valamint aktívnak bizonyul a hepadnavírus replikációjának in vivo állatmodelljeiben is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai hatások egyaránt igazolják az adefovir- dipivoxil-kezelés előnyeit a következő csoportoknál:
-
HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B kompenzált májbetegségben szenvedő felnőttek.
-
olyan felnőttek, akiknél lamivudin-rezisztens HBV-t mutattak ki kompenzált vagy dekompenzált májbetegséggel együtt, beleértve a májtranszplantáció előtt vagy után lévő, valamint egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő betegeket is. Az említett vizsgálatok többségében a 10 mg-os adefovir-dipivoxilt a már folyamatban lévő, de sikertelen lamivudin terápia mellé adták.
Az említett vizsgálatokban résztvevő betegeknél aktív virális replikációt
(HBV DNS ≥ 100 000 kópia/ml) és emelkedett (a normálérték felső határa /Upper Limit of Normal – ULN/ 1,2-szerese vagy azt meghaladó) ALAT-szintet jeleztek.
Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok
HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő kompenzált májbetegeken végzett két placebó-kontrollált vizsgálatban (össz n = 522) a 10 mg-os adefovir-dipivoxil csoportban szignifikánsan (p < 0,001) nagyobb volt azok aránya (53%, illetve 64%), akiknél a kezelés 48. hetében a kezdeti értékekhez viszonyítva szövettanilag javulás következett be, mint a placebó-csoportban (25%, illetve 33%). A javulás a „Knodell necro-inflammatoricus” kezdeti érték két vagy több ponttal való csökkenését jelenti, a „Knodell fibrosis” érték egyidejű romlása nélkül. A szövettani eredmények kimutatható javulása a kezdeti demográfiai adatoktól és a hepatitis B jellemzőitől független volt, beleértve az előzetes interferon-alfa terápiát is. A magas kezdeti ALAT-szint (≥ 2 x ULN) és Knodell Histology Activity Index (≥ 10), valamint alacsony HBV DNS-szint (< 7,6 log10 kópia/ml) a szövettani eredmények nagyobb mértékű javulásával járt. A necro-inflammatoricus aktivitás és a fibrosis kezdeti értékének és a 48. héten mért értékeknek vak rangsorolással történt vizsgálata arra utalt, hogy
10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegek esetében ezek az értékek javultak a placebóval kezelt betegek értékeihez viszonyítva.
A 48 hetes kezelés után – a Knodell-értékek alapján – a fibrosisban mutatkozó változások arra utalnak, hogy a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél a regresszió gyakoribb volt, illetve a fibrosis progressziója ritkább, mint a placebóval kezelt betegeknél.
A fent említett két vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés hatására, a placebóhoz képest jelentősen lecsökkent a szérum HBV DNS-szint (3,52 és 3,91 log10 kópia/ml a két vizsgálatban sorrendben, míg a placebót kapó betegek esetében 0,55 és 1,35 log10 kópia/ml). A betegek nagyobb hányadában normalizálódott az ALAT-szint (48%, illetve 72%, míg a placebót kapó betegek esetében 16%, illetve 29%) vagy a betegek nagyobb hányadában a szérum HBV DNS a mérhető szint alatt volt (< 400 kópia/ml Roche Amplicor Monitor PCR teszt) (21%, illetve 51%, míg a placebót kapó
betegek 0%-a). A HBeAg-pozitív betegeken végzett vizsgálatban, 48 hét kezelést követően a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt csoport esetében szignifikánsan gyakoribb volt a HBeAg-szerokonverzió (12%) és a HBeAg elvesztése (24%), mint a placebóval kezelt csoportnál (6%, illetve 11%).
A HBeAg-pozitív betegeken végzett vizsgálatban, a 48. hét után is folytatott kezelés hatására tovább csökkent a szérum-HBV DNS-szint, illetve növekedett azoknak a betegeknek az aránya, akiknél normalizálódott az ALAT-szint, eltűnt a HBeAg, és szerokonverzió történt.
Majd az adefovir-dipivoxillal kezelt (0-48 hét) HBeAg-negatív betegeket vak módszerrel újból két csoportba randomizálták, hogy további 48 hétig vagy adefovir-dipivoxilt, vagy placebót kapjanak. Azoknál a betegeknél, akik a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelést folytatták, a 96. héten a szérum- HBV tartós szuppresszióját a 48. héten tapasztalt szintcsökkenés fennmaradásával együtt észlelték. A betegek több, mint kétharmadánál a szérum-HBV DNS-szint szuppressziója az ALAT-szint normalizálódásával társult. A legtöbb betegnél, aki abbahagyta az adefovir-dipivoxil-kezelést, a szérum-HBV DNS és az ALAT-szint a kezdeti értékek felé közelített.
Az adefovir-dipivoxil-kezelés eredményeként – az Ishak-érték elemzése alapján – a kezelés
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
96. hetében a májfibrosis javulását mutatták ki a kezdeti értékekhez képest (a módosulás mediánja: Δ= -1). A „Knodell fibrosis” érték alapján nem mutattak ki különbséget a csoportok között a fibrosis értékek medián értékeinek tekintetében.
A HBeAg-negatív betegeken végzett vizsgálat azon betegeinek, akik adefovir-dipivoxil-kezelést kaptak a 49. és a 96. hét között, a vizsgálat első 96 hete után felajánlották azt a lehetőséget, hogy nyílt (open label) adefovir-dipivoxil-kezelésben részesüljenek a vizsgálat 97. és 240. hete között. A betegek megközelítőleg kétharmadánál az adefovir-dipivoxil-kezelés során a 240. hétig a szérum-HBV DNS továbbra sem volt kimutatható, és az ALAT-szint normalizálódott. Az Ishak-érték megváltozása alapján a fibrosis klinikai és statisztikai szempontból jelentős javulása volt megfigyelhető az adefovir- dipivoxil-kezelés kezdetétől a vizsgálat befejezéséig terjedő időszakban (240. hét) (a módosulás mediánja: Δ= -1). A vizsgálat végéig 12, a kezelés előtt áthidaló fibrosisban vagy cirrhosisban szenvedő betegből 7-nél (58%) az Ishak fibrosis értékekben ≥ 2 pontnyi javulás következet be. Öt beteg elérte és fenntartotta a HBsAg-szerokonverziót (HBsAg-negatív/HbsAb-pozitív).
Májtranszplantáció előtt és után levő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok
Egy 394 lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő
(186 májtranszplantáció előtt és 208 májtranszplantáció után lévő) betegen végzett klinikai vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés következtében a szérum HBV DNS 4,1, illetve 4,2 log10 kópia/ml-rel csökkent medián értékben a kezelés 48. hetére. A májtranszplantáció előtt levő betegcsoportban 109 beteg közül 77-nél (71%), a májtranszplantáció után levő csoportban 159 beteg közül 64-nél (40%) a 48. héten a mérhető szint alatt volt a HBV DNS (< 1000 kópia/ml Roche Amplicor Monitor PCR teszt). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés hatásossága hasonló volt és független a vizsgálat kezdetekor megfigyelt lamivudin-rezisztens HBV DNS-polimeráz mutációk típusától. A Child-Pugh-Turcotte-értékek javultak vagy stabilizálódtak. A kezelés 48. hetében a betegek 51-85%-ában az ALAT, albumin, bilirubin és a protrombin normalizálódott.
A májtranszplantáció előtt levő betegcsoportban a 96. héten 33 beteg közül 25-nél (76%) a kimutatható szint alatt volt a HBV DNS és a betegek 84%-ánál normalizálódott az ALAT. A
májtranszplantáció után levő betegcsoportban a 96. héten 94 beteg közül 61-nél (65%), a 144. héten 45 beteg közül 35-nél (78%) a kimutatható szint alatt volt a HBV DNS és a betegek 70%, illetve
58%-ánál normalizálódott az ALAT a kiértékelés fenti időpontjaiban. Az említett eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott, mivel ezek a szövettani javulásokra vonatkoznak.
Kompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok
A krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél lamivudin-rezisztens HBV-fertőzés állt fenn (n = 58), egy kettős vak, összehasonlító vizsgálatban a lamivudin-kezelés 48. hetében nem mutattak ki csökkenést a szérum-HBV DNS mediánjában a kezdeti értékekhez képest. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil önmagában vagy lamivudinnal együtt való 48 hetes alkalmazása egyaránt a szérum-
HBV DNS-szint medián jelentős csökkenését eredményezte a kezdeti értékekhez viszonyítva
(4,04 log10 kópia/ml, illetve 3,59 log10 kópia/ml). A HBV DNS-szintjében észlelt változások klinikai jelentőségét nem tanulmányozták.
Dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok
A vizsgálatban 40 HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív beteget, akik lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedtek, a 100 mg-os lamivudin-kezelés mellett 52 hétig 10 mg-os adefovir-dipivoxillal is kezeltek, melynek következtében a HBV DNS mediánja 4,6 log10 kópia/ml-rel csökkent. Egy év kezelés után javulást észleltek a májfunkciós értékekben is.
Egyidejű HIV-fertőzésben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok
Egy nyílt (open-label) vizsgálatban 35, egyidejű HIV-fertőzésben és lamivudin-rezisztens
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnél a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés folytatásának hatására a szérum-HBV DNS- és az ALAT-szint progresszív csökkenését figyelték meg a 144 hétig tartó kezelés folyamán.
Egy második, nyílt, egykaros vizsgálat során 18, egyidejűleg HIV- és lamivudin-rezisztens HBV- vírussal fertőzött beteg esetében 10 mg adefovir-dipivoxil és peginterferon alfa-2a kezeléssel egészítették ki a már folyamatban lévő lamivudin terápiát. Minden beteg HBeAg-pozitív volt, és a medián CD4 sejtszám 441 sejt/mm3 volt (egyetlen betegnél sem volt a CD4 sejtszám < 200 sejt/mm3). A kezelés során, a kezelés legfeljebb 48. hetéig a szérum-HBV DNS-szint lényegesen alacsonyabb volt a kezdeti szintnél, míg az ALAT-szintek fokozatosan csökkentek a 12. héttől kezdődően. A kezelés alatti HBV DNS válaszreakciók azonban nem maradtak fenn a kezelés után, mert az adefovir- dipivoxil és a peginterferon alfa-2a adásának beszüntetését követően minden betegnél újra megemelkedett a HBV DNS-szint. A vizsgálat során egyetlen beteg sem vált HbsAg- vagy
HBeAg-negatívvá. A vizsgálat kis mintamérete és tervezete, de főként a peginterferon alfa-2a monoterápia és az adefovir monoterápia terápiás karok hiánya miatt nem vonható le egyértelmű következtetés a lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő betegek esetében alkalmazandó legjobb terápiás eljárásra vonatkozóan.
Klinikai rezisztencia az adefovir-dipivoxillal önmagában, illetve lamivudinnal együtt kezelt betegek esetén
Számos klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív betegek, HBeAg-negatív betegek, májtranszplantáció előtt vagy után lévő és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben, valamint lamivudin-rezisztens
HBV-fertőzésben és egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő betegek) keretében végeztek genotípus vizsgálatokat 48 hétig tartó adefovir-dipivoxil-kezelés után az összesen 629 beteg közül 379-ből izolált HBV-n. A kezelés kezdetekor és a 48. héten végzett genotípus vizsgálatokban nem mutattak ki adefovir rezisztenciára utaló HBV DNS-polimeráz mutációkat. Az adefovir-dipivoxil-kezelés 96., 144., 192. és 240. hete után rezisztencia-felmérést végeztek 293, 221, 116 illetve 64 betegen. A HBV polimeráz gén konzervált szakaszában két új mutációt (rtN236T és rtA181V) azonosítottak, amelyek az adefovir-dipivoxillal szemben klinikai rezisztenciát biztosítottak. Ezen adefovir-rezisztens mutációk kialakulásának halmozott valószínűsége 48 hét elteltével 0%, 96 hét elteltével kb. 2%,
144 hét elteltével kb. 7%, 192 hét elteltével kb. 14% és 240 hét elteltével kb. 25% volt minden adefovir-dipivoxillal kezelt betegben.
Klinikai rezisztencia a nukleozid-kezelésben korábban nem részesült betegeken végzett monoterápiás vizsgálatokban
Az adefovir-dipivoxillal önmagában kezelt betegekben (HBeAg-negatív vizsgálat) az adefovir- rezisztens mutációk kialakulásának halmozott valószínűsége 48 hét elteltével 0%, 96 hét elteltével 3%,
144 hét elteltével 11%, 192 hét elteltével 18% és 240 hét elteltével 29% volt. Emellett az adefovir- dipivoxillal szembeni rezisztencia kialakulása hosszú távon (4-5 év) jelentősen kisebb volt azon betegek esetén, akiknél a szérum-HBV DNS a 48. héten a mérhető szint alatt volt (< 1000 kópia/ml), mint azoknál, akiknél a szérum-HBV DNS a 48. héten 1000 kópia/ml felett volt. A HBeAg-pozitív betegek esetén az adefovir-rezisztens mutációk incidenciája átlagosan 135 hetes expozíció esetén 3% (2/65), átlagosan 189 hetes expozíció esetén 17% (11/65), 235-hetes medián expozíció esetén pedig 20% (13/65) volt.
Klinikai rezisztencia azon vizsgálatokban, melyekben az adefovir-dipivoxilt a már folyamatban lévő lamivudin terápiához adták lamivudin-rezisztens betegeknek
Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, májtranszplantáció előtt vagy után lévő betegeken végzett nyílt (open label) klinikai vizsgálatban 48 hét elteltével nem figyeltek meg adefovir-rezisztens mutációt. Legfeljebb 3 évig terjedő expozíció mellett az egyidejűleg adefovir-dipivoxillal és lamivudinnal kezelt betegek közül senkinél sem alakult ki rezisztencia az adefovir-dipivoxillal szemben. Azonban a lamivudin-terápia abbahagyását követően az adefovir-dipivoxil monoterápia alatt 4 betegnél megjelent a rtN236T mutáció, és a szérum HBV mindegyiküknél újra megemelkedett.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A jelenleg rendelkezésre álló adatok, melyeket az in vitro körülmények között, valamint a betegeken végzett vizsgálatokban kaptak, arra utalnak, hogy az adefovir-rezisztens rtN236T mutációt hordozó HBV érzékeny lamivudinnal szemben. Előzetes klinikai adatok arra utalnak, hogy az adefovir- rezisztens rtA181V mutáció csökkent érzékenységet biztosíthat lamivudinnal szemben és a lamivudinnal összefüggésbe hozható rtA181T mutáció csökkent érzékenységet biztosíthat az adefovir- dipivoxillal szemben.
Gyermekek és serdülők
Az adefovir-dipivoxil 0,25 mg/kg és 10 mg közötti napi dózisának hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél (2 és < 18 év között) egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban
173 (115 adefovir-dipivoxillal kezelt, 58 placebót kapó) HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő gyermeken vizsgálták, akiknek a szérum-ALAT-szintjük a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy azt meghaladó volt. A 48. héten a 2-11 éves gyermekek esetén nem volt megfigyelhető statisztikailag szignifikáns különbség a placebo-, illetve az
adefovir-dipivoxil-karon azon betegek aránya között, akik elérték a szérum-HBV DNS
< 1000 kópia/ml elsődleges végpontot, valamint a normál ALAT-szintet. A serdülő populációban (n = 83) (12 és < 18 év között) a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (0%) az adefovir- dipivoxillal kezelt beteg közül lényegesen több beteg (23%) érte el az elsődleges hatásossági végpontot és a szérum-HBV DNS jelentős csökkenését. Azoknak a betegeknek az aránya azonban, akiknél a 48. hétig bekövetkezett a HBeAg-szerokonverzió, serdülők esetén hasonló (11%) volt a placebo- és a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-karon.
Az adefovir-dipivoxil biztonságossági profilja gyermekek esetén összességében egyezett a felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profillal. Azonban az étvágy és/vagy a táplálékfelvétel csökkenésének magasabb arányára utaló jelet figyeltek meg az adefovir-karon, a placebo-karhoz képest. A 48. és a 96. héten a kiindulási értékekhez képest a testsúly és BMI Z-score-ban bekövetkezett átlagos változások csökkenő tendenciát mutattak az adefovir-dipivoxillal kezelt betegek esetén. A 48. héten az összes, placebóval kezelt és HBeAg- vagy HBsAg-szerokonverziót nem mutató betegnek, továbbá az összes, adefovir-dipivoxillal kezelt betegnek felkínálták a lehetőséget, hogy a vizsgálat 49. hetétől a 240. hetéig nyílt elrendezésben adefovir-dipivoxil-kezelést kapjanak. A vizsgálat 3 éves, nyílt fázisában az adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása után nagy arányban (3%) számoltak be a májbetegség fellobbanásáról. Továbbá néhány beteg esetében, akik a 240. héten még kapták a gyógyszert (n = 12) a BMI Z-score alacsonyabb volt az életkoruknak és nemüknek megfelelő,
jellemző értéknél. Az öt év alatt nagyon kevés betegnél alakultak ki az adefovirral összefüggésbe hozható mutációk, ugyanakkor korlátozott volt azon betegek száma, akik a 96. hét után is kaptak gyógyszereket. Korlátozottságuk miatt a rendelkezésre álló klinikai adatok nem teszik lehetővé, hogy a krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében egyértelmű következtetést lehessen levonni az adefovir-kezelés előny-kockázat profilját illetően (lásd 4.2 pont).
Az adefovir-dipivoxil az adefovir hatóanyag dipivaloiloximetil-észter előanyaga, egy aciklikus nukleotid analóg, amely aktív transzporttal jut az sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei adefovir- difoszfáttá alakítják át.
Felszívódás
Az adefovir orális biohasznosulása a 10 mg-os adefovir-dipivoxilból 59%. Egyetlen 10 mg-os adefovir-dipivoxil adag orális alkalmazásakor a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegekben a maximális szérumkoncentráció (Cmax) medián értékét (tartomány) 1,75 óra után érte el (0,58–4,0 h). A Cmax mediánja 16,70 (9,66-30,56) ng/ml, míg az AUC0-∞ középértéke 204,40 (109,75–356,05) ng·h/ml volt. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele nem befolyásolta a szisztémás adefovir expozíciót. A tmax két órával késett.
Eloszlás
A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az adefovir-dipivoxil orális alkalmazását követően az adefovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és a bél szöveteiben található. In vitro körülmények között az adefovir kötődése az emberi plazma- vagy szérumfehérjékhez ≤ 4% a 0,1–25 μg/ml-es adefovir koncentrációs tartományban.
1,0 vagy 3,0 mg/kg/nap adag intravénás alkalmazását követően az egyensúlyi állapotban mért eloszlás volumen 392 ± 75, illetve 352 ± 9 ml/kg.
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Biotranszformáció
Orális alkalmazás esetén az adefovir-dipivoxil gyorsan átalakul adefovirrá. Az in vivo körülmények között megfigyelhető koncentrációnál jóval magasabb (> 4000-szer) koncentrációkban az adefovir nem gátolta a következő humán CYP450 izoformák egyikét sem: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Figyelembe véve ezen in vitro kísérletek eredményeit és az adefovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki.
Elimináció
Az adefovir a vesén keresztül választódik ki glomelurális filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is.
A normális veseműködésű (Clcr > 80 ml/min) betegeknél az adefovir vese clearance mediánja (min-max) 211 ml/min (172–316 ml/min), vagyis körülbelül kétszerese a kreatinin clearance (Cockroft-Gault módszerrel kiszámított) értékének. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt
alkalmazását követően, 24 óra alatt adefovir formájában a dózis 45%-át nyerték vissza a vizeletből. Az adefovir plazmakoncentrációja biexponenciálisan csökkent, míg az adefovir terminális eliminációs felezési idejének mediánja 7,22 óra (4,72–10,70 h) volt.
Linearitás/ nem-linearitás
Az adefovir-dipivoxil formájában alkalmazott adefovir farmakokinetikája a 10-60 mg-os tartományban arányos a dózissal. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt, napi többszöri alkalmazása nem befolyásolta az adefovir farmakokinetikai tulajdonságait.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Kor, nem és etnikai csoport
Az adefovir farmakokinetikai tulajdonságai a nemtől függetlenül hasonlóak voltak. Időseken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A farmakokinetikai vizsgálatokat elsősorban kaukázusi betegeken végezték. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak a rasszok közötti farmakokinetikai eltérésre.
Vesekárosodás
Az alábbi táblázat az adefovir farmakokinetikai paramétereinek átlagértékeit (± szórás) ismerteti, melyeket egyetlen 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisnak a különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazását követően regisztráltak:
| Veseműködés szerinti csoportok | Egészséges | Enyhe funkciózavar | Mérsékelt funkciózavar | Súlyos funkciózavar |
| Kreatinin clearance kezdeti értéke (ml/min) | > 80(n = 7) | 50-80(n = 8) | 30-49(n = 7) | 10-29(n = 10) |
| Cmax (ng/ml) | 17,8 ± 3,2 | 22,4 ± 4,0 | 28,5 ± 8,6 | 51,6 ± 10,3 |
| AUC0-∞ (ng·h/ml) | 201 ± 40,8 | 266 ± 55,7 | 455 ± 176 | 1240 ± 629 |
| CL/F (ml/min) | 469 ± 99,0 | 356 ± 85,6 | 237 ± 118 | 91,7 ± 51,3 |
| CLrenális (ml/min) | 231 ± 48,9 | 148 ± 39,3 | 83,9 ± 27,5 | 37,0 ± 18,4 |
Négyórás hemodialízissel az adefovir dózis mintegy 35%-át távolították el. A peritoneális dialízis hatását az adefovir eltávolítására nem vizsgálták.
Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 és 49 ml/min között van, javasolt a 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisintervallumok módosítása. Az adefovir-dipivoxil nem javasolt olyan betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/min, vagy akik dialízisre szorulnak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
A mérsékelt és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló farmakokinetikai profilt írtak le, mint az egészséges önkénteseknél (lásd 4.2 pont).
A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Gyermekek és serdülők
Az adefovir-dipivoxil farmakokinetikai tulajdonságait egy, az adefovir-dipivoxil 0,25 mg/kg és 10 mg közötti napi dózisával gyermekkel (2-től < 18 éves korig) végzett hatásossági és biztonságossági vizsgálat során értékelték. A farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az adefovir-expozíció a
3 korcsoportban, 2 és 6 év között (0,3 mg/kg), 7 és 11 év között (0,25 mg/kg) és 12 és 17 év között (10 mg) hasonló volt, és minden korcsoport a céltartományba eső adefovir-expozíciót ért el (a hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban). A céltartomány elfogadott hatásossági és biztonságossági profilú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek adefovir plazmakoncentrációin alapult.
Gyógyszerészeti jellemzők - HEPSERA 10 MG
Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát
Talkum Magnézium-sztearát
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
A Hepsera nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztos zárással ellátott tartályban kapható. A tartály 30 tablettát, nedvességmegkötő szilikagél betétet és szálas csomagolóanyagot tartalmaz.
Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 tablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 tablettát tartalmazó (3 db, 30 tablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.