HERWENDA 150 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FD01

A Herwenda egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján https://www.ema.europa.eu érhető el.

A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20 - 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának IHC-vel és FISH-sel vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott

HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je

(ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus

A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a

HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak.

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában

A trasztuzumab csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok IHC vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A

HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok FISH vagy CISH vizsgálata alapján kell megállapítani. Trasztuzumab-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC-módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH- vagy CISH-vizsgálat eredménye pozitív.

Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított.

Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez

   Pontszám	A festődés jellege	Fokozott HER2 expresszió értékelése
   nulla (0)	Nem látható festődés, vagy membránfestődésa tumorsejtek < 10%-ánál látható.	Negatív
   egykeresztes (1+)	Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál. A sejtekmembránjának csak egy része festődik.	Negatív
   kétkeresztes (2+)	Gyenge–közepes, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál.	Kérdéses
   háromkeresztes (3+)	Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál.	Pozitív

   Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy

   ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható.

   Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt.

   A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók.

   Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére.

   Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában

   A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, ill. amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor SISH vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2- tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található.

   A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2 pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH eredményt mutat.

   Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (> 95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél.

   A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok IHC-vizsgálatával kell kimutatni; a

   HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok in situ hibridizációjával, SISH vagy FISH vizsgálattal kell kimutatni.

   Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

2. táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

   Pontszám	Műtéti preparátum – a festődés jellege	Biopsziás minta – a festődés jellege	A fokozott HER2 expresszió értékelése
   0	Nincs festődés, vagy a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ánál vanmembránfestődés	Nincs festődés, illetve nincs membránfestődés egyetlen tumorsejtben sem	Negatív
   1+	A tumorsejteklegalább 10%- ánál halvány/alig észrevehető membránfestődés; a sejtek festődése csak a membránjuk egy részén történikmeg	Tumorsejt-csoportok halvány vagy alig észrevehető membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül	Negatív
   2+	Enyhe–közepes fokú, körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődés a tumorsejtek legalább 10%- ánál.	Tumorsejt-csoportok enyhe, közepes fokú körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékosarányától függetlenül	Kérdéses

   Pontszám	Műtéti preparátum – a festődés jellege	Biopsziás minta – a festődés jellege	A fokozott HER2 expresszió értékelése
   3+	Erős, körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődés a tumorsejteklegalább 10%-ánál.	Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, bazolaterális vagy laterális membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékosarányától függetlenül	Pozitív

   Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2-vel.

   Klinikai hatásosság és biztonságosság

   Metasztatikus emlőkarcinóma

   A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában).

   A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxellel (175 mg/m², 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol a docetaxelt önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m²,1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal.

   A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem.

   A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél.

   A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a FISH módszert. Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív.

   Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

   A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

3. táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

   Paraméter	Monoterápia	Kombinációs terápia
   	Trasztuzuma b1N = 172	Trasztuzuma b és Paklitaxel2N = 68	Paklitaxel2 N = 77	Trasztuzumab és Docetaxel3 N = 92	Docetaxel3 N = 94
   Válaszarány (95%-os	18%	49%	17%	61%	34%
   konfidenciaintervallu	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
   m [CI])
   A válasz	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
   időtartamának	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3-15,0)	(4,6-7,6)
   medián értéke
   (hónapok) (95%-os
   CI)
   Medián TTP	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
   (hónapok) (95%-os	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
   CI)
   Medián túlélés	16,4 (12,3-ne)	24,8	17,9	31,2	22,74
   (hónapok) (95%-os		(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)
   CI)

   TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő), „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

   1 H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport

   2 H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport

   3 M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport (”intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

   Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés

   A trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, mégis a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után.

   3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

   A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze:

4. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

   Paraméter	Monoterápia		Kombinációs terápia
   	Trasztuzumab1 N = 105	Trasztuzumab2 N = 72	Trasztuzumab és Paklitaxel3N = 32	Trasztuzumab és Docetaxel4N = 110
   Válaszarány (95%-os CI)	24%	27%	59%	73%
   	(15 - 35)	(14 - 43)	(41-76)	(63-81)
   A válasz időtartamának	10,1	7,9	10,5	13,4
   medián értéke (hónapok)	(2,8-35,6)	(2,1-18,8)	(1,8-21)	(2,1-55,1)
   (tartomány)

   Medián TTP (hónapok) (95%-os CI)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-ne)	13,6(11-16)
   Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI)	ne	ne	ne	47,3 (32-ne)

   TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető, vagy még nem érték el.

   1. WO16229 vizsgálat: telítő adag 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva

   2. MO16982 vizsgálat: telítő adag 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva

   3. BO15935 vizsgálat

   4. MO16419 vizsgálat

   A progresszió helyei

   A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a trasztuzumab plusz paklitaxel kezelésben részesülő betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben az 6,5%-kal; p = 0,377).

   Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés)

   Az EBC definíció szerint: nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták:

   • A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy összehasonlítsák a trasztuzumabbal egy ill. két éven keresztül háromhetenként kezelt és a csak obszervációban részesülő HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket, a műtétet, meghatározott kemoterápiát és radioterápiát követően (amennyiben ez szükséges). Továbbá összehasonlították a kétéves

     trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő adagot, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

   • Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

   • A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

   Az EBC kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm.

   Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret > 1 cm és ER negatív vagy tumorméret > 2 cm, hormonstátusztól függetlenül).

   A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2 pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0) valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogén-receptor és progeszteron-receptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor.

   A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* ill. 8 éves** medián követés után a

   6. táblázat foglalja össze:

5. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

   	Medián követési idő 12 hónap*		Medián követési idő 8 év**
   Paraméter	Obszerváció n = 1693	Trasztuzumab 1 évn = 1693	Obszerváció n = 1697***	Trasztuzumab 1 évn = 1702***
   Betegségmentes túlélés
   - Eseményt mutató betegek száma	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6 %)	471 (27,7%)
   - Eseményt nem mutató betegek száma	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,54		0,76
   Visszaesésmentes túlélés
   - Eseményt mutató betegek száma	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8 %)	399 (23,4%)
   - Eseményt nem mutató betegek száma	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,51		0,73
   Távoli betegségmentes túlélés
   - Eseményt mutató betegek száma	184 (10,9%)	99 (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
   - Eseményt nem mutató betegek száma	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
   p-érték vs. obszerváció	< 0,0001		< 0,0001
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,50		0,76
   Teljes túlélés (halál)
   - Eseményt mutató betegek száma	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
   - Eseményt nem mutató betegek száma	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
   p-érték vs. obszerváció	0,24		0,0005
   Relatív hazárd vs. obszerváció	0,75		0,76

   *Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt.

   **Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab karra).

   ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos medián utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak.

   Az interim hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-csoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%).

   8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI 0,67, 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos növekedésében.

   Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI 0,87, 1,13), p-érték = 0,90, ill. a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1%

   versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%).

   Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták.

   A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták:

   • doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m², 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

   • intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m² 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át. A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták:

   • intravénás paklitaxel - 80 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12 héten keresztül

     vagy

   • intravénás paklitaxel - 175 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján)

   Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)^* végső analízisekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

6. táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor^*

   Paraméter	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Relatív hazárd vs.AC→P (95%-os CI)p-érték
   Betegségmentes túlélésEseményt mutató betegek száma (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39 – 0,59)p < 0,0001
   Távoli kiújulásEseményt mutató betegek száma (%)	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37 – 0,60)p < 0,0001
   Halál (teljes túlélés [OS] esemény) Eseményt mutató betegek száma (%)	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48 – 0,92)p = 0,014**

   A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

   • 1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő betegek esetén

     ** a teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében

     Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a trasztuzumab paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (trasztuzumab) kar javára.

     A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte.

     A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív

     hazárd = 0,64; 95%- os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI 4,9%, 10,0%).

     Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés eredményeit a 8. táblázat összegzi.

7. táblázat A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből

   Paraméter	AC→P (N = 2032)	AC→PH (N = 2031)	p-érték vs. AC→P	Relatív hazárdvs. AC→P (95%-os CI)
   Halál (teljes túlélés esemény): Az eseményt mutató betegek száma (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

   A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

   A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési

   arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest.

   A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták.

   A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták:

   • intravénás docetaxel - 100 mg/m² egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon)

     vagy:

   • intravénás docetaxel - 75 mg/m² egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva 6 cikluson keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon),

     ezt követően:

   • karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30-60 percen át adagolt intravénás infúzióban, 3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül

   A trasztuzumabot hetente adagolták a kemoterápiával és ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül.

   A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

8. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése - AC→D versus AC→DH

   Paraméter	AC→D (N = 1073)	AC→DH (N = 1074)	Relatív hazárd vs.AC→D (95%-os CI)p-érték
   Betegségmentes túlélésAz eseményt mutató betegek száma	195	134	0,61 (0,49 – 0,77)p < 0,0001
   Távoli kiújulásAz eseményt mutató betegek száma	144	95	0,59 (0,46 – 0,77)p < 0,0001
   Teljes túlélés (halál)	80	49	0,58 (0,40 – 0,83)p = 0,0024
   Az eseményt mutató betegek száma

   AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

9. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus DCarbH

   Paraméter	AC→D (N = 1073)	DCarbH (N = 1074)	Relatív hazárd vs. AC→D (95%-os CI)p-érték
   Betegségmentes túlélésAz eseményt mutató betegek száma	195	145	0,67 (0,54 – 0,83)p = 0,0003
   Távoli kiújulásAz eseményt mutató betegek száma	144	103	0,65 (0,50 – 0,84)p = 0,0008
   Halál (teljes túlélés [OS] esemény) Az eseményt mutató betegek száma	80	56	0,66 (0,47 – 0,93)p = 0,0182

   AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

   A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési

   arány 5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva.

   A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg ill. az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤ 90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a DFS vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében relatív

   hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60, 1,55]).

   Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831 klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze:

10. táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831^* vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006 vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

    	AC → PH(vs. AC → P) (NSABP B-31 ésNCCTG N9831)*	AC → DH(vs. AC → D) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. AC → D) (BCIRG 006)
    Primer hatásossági analízis Betegségmentes túlélés Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték	0,48(0,39, 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49, 0,77)p < 0,0001	0,67(0,54, 0,83)p = 0,0003
    Hosszú távú követés hatásossági analízise** Betegségmentes túlélés Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték	0,61(0,54, 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61, 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65, 0,90)p = 0,0011
    A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analíziseHosszú távú követés**Relatív hazárd (95%-os CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

    A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidencia intervallum

    • A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A medián követés ideje 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH karon.

      ** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1- 12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0-12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D

      (tartomány: 0,0-12,6) karon, mind a DCarbH (tartomány: 0,0-13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0-12,7)

      Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns-adjuváns kezelés)

      Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel.

      A neoadjuváns-adjuváns kezelések körében végzett MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumab-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora

      HER2-pozitív volt, véletlenszerűen neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be.

      Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták az alábbiak szerint:

      • 60 mg/m² doxorubicin és 150 mg/m² paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül, ezt követően

      • 175 mg/m², paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

        ezt követően

      • CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,

        majd a műtét után

      • további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

      A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

11. táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

    Paraméter	Kemoterápia + trasztuzumab(n = 115)	Csak kemoterápia (n = 116)
    Eseménymentes túlélés	46	59	Relatív hazárd (95%-os CI)0,65 (0,44 – 0,96)p = 0,0275
    Eseményt mutató betegek száma
    Teljes patológiai válasz* összesen (95%-os CI)	40%(31,0 – 49,6)	20,7%(13,7 – 29,2)	p = 0,0014
    Teljes túlélés	22	33	Relatív hazárd
    			(95%-os CI)
    Eseményt mutató betegek száma			0,59 (0,35 – 1,02)
    			p = 0,0555

    * definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban

    A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% szemben az 52%-kal).

    Metasztatikus gyomorkarcinóma

    A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt, fázis III vizsgálat volt.

    A kemoterápiát az alábbiak szerint adagolták:

    • kapecitabin - 1000 mg/m² szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente,

      összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig)

      vagy

    • vagy intravénás 5-fluorouracil- 800 mg/m²/nap, folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül, 3 hetente, összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1-5. napján).

      A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel:

    • ciszplatin- 80 mg/m² 3 hetente, összesen 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján

    A BO18255 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

12. táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

    Paraméter	FPN = 290	FP+H N = 294	Relatív hazárd (95%-os CI)	p-érték
    Teljes túlélés, medián hónapok	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
    Progressziómentes túlélés, medián hónapok	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
    Betegség progressziójáig eltelt idő, medián hónapok	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
    Teljes válaszarány, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22, 2,38)	0,0017
    Válasz időtartama, medián hónapok	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

    FP+H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin

    a esélyhányados

    A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújuló és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő és korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontroll-csoportban

    és 167 beteg (56,8%) a kezelési csoportban. A legtöbb beteg a daganattal összefüggő események következtében halt meg.

    A post-hoc alcsoport elemzések arra utalnak, hogy a kezelés pozitív hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC2+/FISH+ vagy IHC3+). A HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló csoportban a medián teljes túlélés 11,8 hónap ill. 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI 0,51-0,83) és a medián progressziómentes túlélés 5,5 ill. 7,6 hónap volt, relatív hazárd 0,64 (95%-os CI 0,51-0,79) az FP illetve az FP+H-karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI 0,51-1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban,

    illetve 0,58 (95%-os CI 0,41-0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban.

    A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró alcsoport analízise szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt, nyilvánvaló kedvező hatás, amikor a trasztuzumabbal kiegészítették a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítmény státusza 2 volt [relatív hazárd 0,96 (95%-os

    CI 0,51-1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd 1,78 (95%-os

    CI 0,87-3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd 1,20 (95%-os CI 0,29-4,97)].

    Gyermekek és serdülők

    Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinóma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell analízis alapján értékelték 1582 alany, köztük HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (MBC), korai emlőkarcinómában (EBC) és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy egyéb tumor típusban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adata alapján, 18 fázis I, II és III vizsgálatban intravénás trasztuzumab alkalmazásával. Egy két-kompartmentes modell párhuzamos lineáris és nem-lineáris, a centrális kompartmentből történő eliminációjával írta le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem-lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejét állandó értékként nem lehet meghatározni. A

t1/2 a csökkenő koncentrációval csökken egy adagolási intervallumon belül (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance (CL), a centrális kompartment térfogata (Vc)) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs

sebesség (Vmax) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, illetve AGC-ben szenvedő betegeknél 3,63 liter volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modell szerint a primér tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab expozícióját statisztikailag szignifikánsan befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumab expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára.

A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5.–95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cmax és Cmin) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve 3 hetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén a

1. táblázat (1. ciklus), a 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek) mutatja.

1. táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek az 1. ciklusban (medián 5.-95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

   Adagolási séma	Primér tumor típusa	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21 nap(µg•nap/ml)
   	MBC	805	28,7	182	1376
   8 mg/ttkg+ 6 mg/ttkg3 hetente			(2,9 – 46,3)	(134 - 280)	(728 - 1998)
   	EBC	390	30,9(18,7 – 45,5)	176(127 - 227)	1390(1039 - 1895)
   	AGC	274	23,1	132	1109
   			(6,1 – 50,3)	(84,2 – 225)	(588 – 1938)
   4 mg/ttkg+ 2 mg/ttkg hetente	MBC	805	37,4(8,7 – 58,9)	76,5(49,4 - 114)	1073(597 – 1584)
   	EBC	390	38,9(25,3 – 58,8)	76,0(54,7 - 104)	1074(783 - 1502)

2. táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (5.-95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

   Adagolási séma	Primér tumor típusa	N	Cmin,ss* (µg/ml)	Cmax,ss** (µg/ml)	AUCss 0-21 nap(µg•nap/ml)	Dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő***(hét)
   	MBC	805	44,2	179	1736	12
   8 mg/ttkg +			(1,8 – 85,4)	(123 - 266)	(618 - 2756)
   	EBC	390	53,8	184	1927	15
   6 mg/ttkg 3 hetente			(28,7 – 85,8)	(134 - 247)	(1332 -2771)
   	AGC	274	32,9	131	1338	9
   			(6,1 – 88,9)	(72,5 -251)	(557 - 2875)
   4 mg/ttkg +	MBC	805	63,1	107	1710	12
   2 mg/ttkg hetente			(11,7 - 107)	(54,2 - 164)	(581 - 2715)

   Adagolási séma	Primér tumor típusa	N	Cmin,ss* (µg/ml)	Cmax,ss** (µg/ml)	AUCss 0-21 nap(µg•nap/ml)	Dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő***(hét)
   	EBC	390	72,6(46 - 109)	115(82,6 - 160)	1893(1309 -2734)	14

   * Cmin,ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban

   ** Cmax,ss = Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban

   *** dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő 90%-a

3. táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

A trasztuzumab kimosódása

A trasztuzumab kimosódási idejét a hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a < 1 μg/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-nek vagy kb. 97%-os kimosódás) 7 hónapon belül.

Cirkuláló „shed” HER2 receptor extracelluláris domén

A kovariánsok feltáró analízise a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a HER2 receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem lineáris clearance-e (alacsonyabb Km) (p < 0,001). Összefüggés volt a shed antigén és a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz/aszpartát-aminotranszferáz (SGOT/ASAT) szintjei között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható az

SGOT/ASAT-szintekkel.

Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2 receptor extracelluláris domén kiindulási értékek hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab-clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin

α,α-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 (E 432)

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. A gyógyszer glükózoldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik.

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés és hígítás esetén

Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 10 napon át igazolt.

Az aszeptikus körülmények között a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákban hígított Herwenda kémiai és fizikai

stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva legfeljebb 90 napig, majd azt követően 30 ºC alatti hőmérsékleten tárolva 48 óráig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és a Herwenda infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség, és 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az elkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték. Az elkészített oldat nem fagyasztható.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

Herwenda 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

20 ml-es, átlátszó, fluorpolimer bevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt

I. típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot tartalmaz.

Herwenda 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

50 ml-es, átlátszó, fluorpolimer bevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt

1. típusú injekciós üveg. Az injekciós üveg 420 mg trasztuzumabot tartalmaz.

   1 db injekciós üveg dobozonként.

A Herwenda steril, tartósítószereket nem tartalmazó, pirogénmentes, egyszeri alkalmazásra szánt injekciós üvegben kerül forgalomba.

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani az elkészítési és a hígítási folyamatokhoz. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Mivel a készítmény nem tartalmaz semmiféle baktériumellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, az aszeptikus körülményeket be kell tartani.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás

Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:

• képzett személyzet által, aszeptikus körülmények között kell végezni, a helyes gyakorlat szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra.

• az elkészítést lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

• az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva az aszeptikus körülmények fenntartását.

  A Herwenda-val a feloldás alatt óvatosan kell bánni. A feloldás közbeni túlzott habzás vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat a Herwenda megfelelő mennyiségének injekciós üvegből történő felszívásakor.

  Az elkészített oldat nem fagyasztható!

  Herwenda 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

  A 150 mg-os Herwenda injekciós üvegben 7,2 ml, steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

  Így 7,4 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a pH értéke kb. 6,0. A 6,5%-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből.

  Herwenda 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

  A 420 mg-os Herwenda injekciós üvegben 20 ml, steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

  Így 21 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a pH értéke kb. 6,0. A 6,7%-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 420 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből.

  Herwenda injekciós üveg		Steril injekcióhoz való víz térfogata		Végleges koncentráció
  150 mg-os injekciós üveg	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  420 mg-os injekciós üveg	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Aszeptikus körülmények között történő feloldásra vonatkozó utasítások

  1. Steril fecskendővel a megfelelő mennyiségű (a fenti megjegyzés szerinti) steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a liofilizált Herwenda-t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

  2. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

     A készítmény feloldás közbeni enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. A feloldott Herwenda színtelen vagy halványsárga, tiszta oldat, mely látható részecskéktől mentes.

     Az elkészített oldat aszeptikus körülmények között történő hígítására vonatkozó utasítások

     A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

     • A 4 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, heti 2 mg/ttkg trasztuzumab dózis beadásához:

       Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (4 mg/ttkg [telítő] vagy 2 mg/ttkg [fenntartó])

       21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

     • A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab-dózis beadásához:

  Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (8 mg/ttkg [telítő] vagy 6 mg/ttkg [fenntartó])

  21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

  A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni az infúziós zsákban lévő 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldathoz. Glükóztartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük.

  A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e.

  Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Herwenda és a polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákok között.

  A Herwenda kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál, mivel a gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.