HULIO 40 MG/0,8 ML OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) gátlók. ATC kód: L04AB04

A Hulio hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal.

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, amelyeket a TNF indukál vagy szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjének változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC⁵⁰ értéke 0,1–0,2 nM).

Farmakodinámiás hatások

A rheumatoid arthritises betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C-reaktív protein – CRP), a vörösvértest-süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjében, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodellingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjében is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritises felnőttek

Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritis kapcsán folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott.

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek; a résztvevők mind közepesen súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritises, ≥18 éves betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5–25 mg-os (metotrexát intolerancia esetén 10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10–25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40, illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át.

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 vagy 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak.

Az RA III. vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,

≥18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport

40 mg adalimumabot kapott minden második héten, és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot (MTX) kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten, 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának üteme csökken-e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA I, II és III vizsgálatban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az Amerikai Reumatológus Kollégium (ACR) 20 válasz. Az RA V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett a betegség progressziójának lassulása az 52. hétre (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása.

ACR válasz

Az ACR 20, 50 vagy 70 választ produkáló, adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II és III vizsgálatban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

1. táblázat: ACR válasz placebokontrollos vizsgálatokban (a betegek százaléka)

   Válasz	RA I vizsgálata**		RA II vizsgálata**		RA III vizsgálata**
   	Placebo / MTXc n = 60	Adalimumabb / MTXcn = 63	Placebo n = 110	Adalimumabb n = 113	Placebo / MTXcn = 200	Adalimumabb / MTXcn = 207
   ACR 20
   6 hónap	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	24,0%	58,9%
   ACR 50
   6 hónap	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	9,5%	41,5%
   ACR 70
   6 hónap	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	4,5%	23,2%

   a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten.

   b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva.

   c MTX = metotrexát.

   ^** p < 0,01, adalimumab versus placebo.

   Az RA I–IV vizsgálatban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index [HAQ], CRP [mg/dl] értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24, illetve 26 hét elteltével a placebocsoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott.

   Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. Az 207 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 114 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 5 éven keresztül. Közülük 86 beteg (75,4%) adott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) adott ACR 50 választ és

   41 beteg (36%) adott ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a kéthetenkénti 40 mg-os

   adalimumab kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg

   (69,1%) adott ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) adott ACR 70 választ.

   Az RA IV vizsgálatban az adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el, mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001).

   Az RA I–IV vizsgálatban az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 és 50 választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után.

   Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten, és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

2. táblázat: ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

   Válasz	MTX-tal kezeltn = 257	Adalimumab n = 274	Adalimumab / MTXn = 268	p-értéka	p-értékb	p-értékc
   ACR 20
   52. hét	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	<0,001	0,043
   104. hét	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	<0,001	0,140
   ACR 50
   52. hét	45,9%	41,2%	61,6%	<0,001	<0,001	0,317
   104. hét	42,8%	36,9%	59,0%	<0,001	<0,001	0,162
   ACR 70
   52. hét	27,2%	25,9%	45,5%	<0,001	<0,001	0,656
   104. hét	28,4%	28,1%	46,6%	<0,001	<0,001	0,864

   a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint.

   b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint.

   c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján,

   Mann-Whitney U-teszt szerint.

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb

   10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és

   102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ.

   Az 52. hétre az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) <2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és az adalimumab monoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben nemrég diagnosztizált mérsékelten súlyos – súlyos rheumatoid arthritise volt a betegnek. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/metotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a

   10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt.

   Radiológiai válasz

   Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan körülbelül 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték, és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal

   kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és

   12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat).

   Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

   10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

3. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónap elteltével

   	Placebo / MTXa	40 mg adalimumab / MTX, kéthetente	Placebo / MTX – adalimumab / MTX (95%-oskonfidencia-intervallumb)	p-érték
   Teljes Sharp pontérték	2,7	0,1	2,6 (1,4, 3,8)	<0,001c
   Eróziós pontérték	1,6	0,0	1,6 (0,9, 2,2)	<0,001
   JSNd pontérték	1,0	0,1	0,9 (0,3, 1,4)	0,002

   a metotrexát

   b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab pontérték változása közötti különbségre.

   c Rank analízis alapján.

   d Ízületi rés beszűkülése (JSN – Joint Space Narrowing)

   Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

4. táblázat: Az RA V vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 52 hét elteltével

   	MTX-tal kezeltn = 257 (95%-oskonfidencia intervallum)	Adalimumab n = 274 (95%-oskonfidencia intervallum)	Adalimumab / MTXn = 268 (95%-oskonfidencia intervallum)	p-értéka	p-értékb	p-értékc
   Teljes Sharp pontérték	5,7 (4,2–7,3)	3,0 (1,7–4,3)	1,3 (0,5–2,1)	<0,001	0,0020	<0,001
   Eróziós pontérték	3,7 (2,7–4,7)	1,7 (1,0–2,4)	0,8 (0,4–1,2)	<0,001	0,0082	<0,001
   JSN pontérték	2,0 (1,2–2,8)	1,3 (0,5–2,1)	0,5 (0–1,0)	<0,001	0,0037	0,151

   a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint.

   b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint.

   c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján,

   Mann-Whitney U-teszt szerint.

   52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%),

   összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és az adalimumab monoterápiával (rendre 50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001).

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt.

   Életminőség és fizikai aktivitás

   Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti megfelelően és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a kiindulástól a

javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónapon) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónapig) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt.

Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF-36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban a metotrexát és az adalimumab monoterápiát kapó csoportokhoz viszonyítva; ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt.

Felnőttkori plakkos psoriasis

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében (≥10% testfelület-érintettség és ≥12-es, ill.

≥10-es PASI), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során

(Psoriasis III vizsgálat), akiknek egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk is volt, és szisztémás kezelésre vártak.

A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az

„A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg dózissal folytattak. 16 hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek a „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további

19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási orvosok globális

értékelő indexe (PGA) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban részt vevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os dózis követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab és a metotrexát kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. hétre elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist.

Minden kezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (<1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

Az összes II. fázisú és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át kapták.

A Psoriasis I és II vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulástól a

16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 12. és 13. táblázat).

1. táblázat: Ps I vizsgálat (REVEAL) – a 16. heti hatásossági eredmények

   	Placebo N = 398 n (%)	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 814 n (%)
   ≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
   PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
   PGA: tiszta/minimális	17 (4,3)	506 (62,2)b

   a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra.

   ^b p < 0,001; adalimumab vs. placebo

2. táblázat: Ps II vizsgálat (CHAMPION) – a 16. heti hatásossági eredmények

   	Placebo N = 53 n (%)	MTX-tal kezelt N = 110n (%)	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 108 n (%)
   ≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a,b
   PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c,d
   PGA: tiszta/minimális	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a,b

   ^a p < 0,001; adalimumab vs. placebo

   ^b p < 0,001; adalimumab vs. metotrexát

   ^c p < 0,01; adalimumab vs. placebo

   ^d p < 0,05; adalimumab vs. metotrexát

   A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 pontos PASI pontszám növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű

   kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ.

   A 16. és a 33. héten összesen 233 fő PASI 75 választ mutató beteg részesült folyamatos adalimumab kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen

   160 hét).

   Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést,

   „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt.

   A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

   16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest.

   Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten.

   A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval 72 betegnél, akiknek közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisuk és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk volt. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) (p = 0,014).

   A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos – súlyos köröm psoriasisos felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 14. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA ≥10% [a betegek 60%-a] és BSA <10% és ≥5% [a betegek 40%-a]) igazolták.

3. táblázat: Ps IV vizsgálat – a 16., 26. és 52. heti hatásossági eredmények

   Végpont	16. hét Placebokontrollos		26. hét Placebokontrollos		52. hét Nyíltelrendezésű
   	Placebo N = 108	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 109	Placebo N = 108	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 109	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 80
   ≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
   Tiszta/minimális PGA-F, és≥2 fokozatnyi javulás (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
   Az összesített köröm NAPSI százalékos változása (%)	−7,8	−44,2a	−11,5	−56,2a	−72,2

   ^a p < 0,001; adalimumab vs. placebo

   Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

   Felnőttkori hidradenitis suppurativa

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativás (HS) felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal, akik a legalább 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HS-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt.

   A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek 160 mg kezdeti dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az

   „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten.

   A HS-II vizsgálat (PIONEER II) 326 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 160 mg kezdeti dózisú vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a

   2. héten, és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az

   „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban placebót kaptak.

   A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek alkalmasak voltak belépni egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta.

   Klinikai válasz

   A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel

   összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

   A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 15. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

4. táblázat: A HS-I és HS-II vizsgálat 12. heti hatásossági eredményei

   	HS-I vizsgálat		HS-II vizsgálat
   	Placebo	40 mgadalimumab, hetente	Placebo	40 mgadalimumab, hetente
   Hidradenitis suppurativa	N = 154	N = 153	N = 163	N = 163
   klinikai válasz (HiSCR)a	40 (26,0%)	64 (41,8%)*	45 (27,6%)	96 (58,9%)***
   A bőrfájdalom ≥30%-os	N = 109	N = 122	N = 111	N = 105
   csökkenéseb	27 (24,8%)	34 (27,9%)	23 (20,7%)	48 (45,7%)***

   ^* p < 0,05; ^***p < 0,001; adalimumab versus placebo

   a Az összes randomizált betegnél.

   b Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3 a 0-tól 10-ig terjedő Numerikus értékelő skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan erős bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni.

   A hetente 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS-I és HS-II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs. 11,4%,) és váladékozó fistulákat (30,0% vs. 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél.

   A bőrspecifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai életminőség index-szel mérve (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési elégedettségi kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS-II vizsgálat) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat).

   Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

   36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakoriságát kéthetenkéntire csökkentették, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 16. táblázat).

5. táblázat: A HiSCR-t^b elérő betegek^a aránya a 24. és 36. héten, a heti adalimumab adagolás 12. heti módosítása után

   	Placebo (kezelés leállítása)N = 73	40 mg adalimumab, kéthetenteN = 70	40 mg adalimumab, hetenteN = 70
   24. hét	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
   36. hét	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)

   a Azon betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12 hetes kezelés után.

   b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésére vonatkozó, protokollban meghatározott kritériumoknak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak.

   Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új biztonságossági eseményt.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%).

   Felnőttkori Crohn-betegség

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegséggel (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥220 – ≤450) élő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta.

   A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI <150) két vizsgálat, a CD I

   (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299 fő, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és

   40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

   A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

   4. héten a betegeket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg-os dózissal, hetente

   40 mg-os dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

   A 17. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

6. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció kiváltása (a betegek százaléka)

   	CD I vizsgálat: Infliximabbal még nem kezelt betegek			CD II vizsgálat:Infliximabbal már kezelt betegek
   	Placebo N = 74	80/40 mg adalimumab N = 75	160/80 mg adalimumab N = 76	Placebo N = 166	160/80 mg adalimumab N = 159
   4. hét
   Klinikai remisszió	12%	24%	36%*	7%	21%*
   Klinikai válasz (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

   Az összes p érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált arányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik.

   * p < 0,001

   ** p < 0,01

   A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek nemkívánatos hatásokat.

   A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-ánál (499/854 betegnél) mutatkozott klinikai válasz; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. hétre klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 18. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól.

   Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

7. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció fenntartása (a betegek százaléka)

   	Placebo	40 mg adalimumab, kéthetente	40 mg adalimumab, hetente
   26. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	17%	40%*	47%*
   Klinikai válasz (CR-100)	27%	52%*	52%*
   ≥90 napja szteroidmentesen remisszióban levő betegeka.	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
   56. hét	N = 170	N = 172	N = 157
   Klinikai remisszió	12%	36%*	41%*
   Klinikai válasz (CR-100)	17%	41%*	48%*
   ≥90 napja szteroidmentesen remisszióban levő betegeka.	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

   ^* p < 0,001 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan.

   ^** p < 0,02 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan.

   a A kiinduláskor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül.

   A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebo kezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont).

   A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fenn a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fenn a klinikai válasz (CR-100).

   Életminőség

   A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetére azoknál a betegeknél, akiket az adalimumab 80/40 mg, illetve az adalimumab 160/80 mg csoportba randomizáltak, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban.

   Felnőttkori uveitis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitises felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitises betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva kezdve minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

   Az UV I vizsgálatban 217 fő, kortikoszteroid kezelés (napi 10–60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitises beteget értékeltek. Minden beteg 2 hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, amelyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

   Az UV II vizsgálatban 226 fő, inaktív uveitises beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid kezelést (napi 10–35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a

8. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

78. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az adalimumab ellátásra.

Klinikai válasz

Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 19. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

1. táblázat: A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

   ElemzésKezelés	N	Eredménytelenség N (%)	Eredménytelenségig eltelt idő középértéke (hónap)	HRa	95%-os CI a HR-re vonatkozóana	p-értékb
   A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban
   Elsődleges elemzés (ITT)
   Placebo	107	84 (78,5)	3,0	–	–	–
   Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	<0,001
   A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban
   Elsődleges elemzés (ITT)
   Placebo	111	61 (55,0)	8,3	–	–	–
   Adalimumab	115	45 (39,1)	NBc	0,57	0,39; 0,84	0,004

   Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I

   vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait

   cenzúrázták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

   a Az adalimumab placebóval szembeni HR-értéke arányos kockázati regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve.

   ^b Lograng próbából meghatározott 2 oldalas p-érték.

   c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

   1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) összegző Kaplan–Meier-görbék

      KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK ARÁNYA (%)
      IDŐ (HÓNAP)
      UV I vizsgálat	Kezelés	— Placebo	--- Adalimumab
      KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNE K ARÁNYA (%)
      IDŐ (HÓNAP)
      UV II vizsgálat	Kezelés	— Placebo	--- Adalimumab
      Megjegyzés: P# = Placebo (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma); A# = adalimumab (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma).

      Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest, a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab kezelés számszerű előnye igazolódott.

      Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 fő bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrectomia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%)

      szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A

      78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

      Életminőség

      A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális funkciós kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban.

      Immunogenitás

      Az adalimumab kezelés alatt adalimumab-ellenes antiestek alakulhat ki.

      Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

      Gyermekek és serdülők

      Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

      Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA)

      Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő).

      pJIA I

      Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4–17 éves) polyarticularis JIA-s gyermek körében. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase – OL-LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát) kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el őket. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX kezelésben (naive), vagy a vizsgálati adalimumab alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap). Az OL-LI szakaszban minden beteg 24 mg/m², legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL-LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 20. táblázat mutatja.

2. táblázat: A betegek megoszlása az életkor szerint, és az OL-LI szakaszban kapott adalimumab dózis

   Korcsoport	A betegek száma a kiinduláskor, n (%)	A legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózis
   4–7 év	31 (18,1)	10, 20 és 25 mg
   8–12 év	71 (41,5)	20, 25 és 40 mg
   13–17 év	69 (40,4)	25, 40 és 40 mg

   Azok a betegek, akik 16. héten pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, amelyben minden második héten 24 mg/m², de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a

   6 pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

3. táblázat: Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban

   Betegcsoport	MTX-tal kezelt		MTX-tal nem kezelt
   Fázis
   OL-LI 16 hét
   Pediátriai ACR 30válasz (n/N)	94,1% (80/85)		74,4% (64/86)
   Hatásossági kimenetelek
   Kettős vak, 32 hét	Adalimumab /MTX(N = 38)	Placebo / MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Placebo (N = 28)
   A betegség fellángolása a 32 hetes időszak végéna(n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
   A betegségfellángolásáig eltelt medián időtartam	>32 hét	20 hét	>32 hét	14 hét

   a A 48. heti pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek.

   b p = 0,015

   c p = 0,031

   Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. hétre (n = 144), a pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár hat éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4–12 évesek, míg 8-an a 13–17 évesek kiindulási korcsoportjába.

   Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-tal kombinációban ajánlott, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

   pJIA II

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 és <4 év között, vagy 4 év és afeletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-val éltek. A betegek

   24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be.

   A pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (pediátriai ACR 30) alakult ki a 24. hétre (n = 27 a 30 betegből), a pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig.

   Enthesitis asszociált arthritis

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6–17 év), akiknek közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritise volt. A betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak randomizálás után kéthetente, 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak kéthetente, további legfeljebb 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt); az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab csoportban az átlagos százalékos csökkenés −62,6% (a medián százalékos változás −88,9%) volt, a placebocsoportban pedig

   −11,6% (a medián százalékos változás −50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban.

   Gyermekkori plakkos psoriasis

   Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisos gyermek bevonásával végeztek (Physician’s Global Assessment – PGA – orvos globális értékelése szerint ≥4 vagy >20% testfelület érintettség, vagy >10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy a Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index – PASI) ≥20 vagy ≥10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt.

   A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 0,4 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1–0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. A 16. hétre több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/kg adalimumabbal, vagy metotrexáttal kezelt betegek.

4. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis, hatásossági eredmények a 16. héten

   •	MTXa N = 37	0,8 mg/kg adalimumab, kéthetenteN = 38
   PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
   PGA: tiszta/minimálisc	15 (40,5%)	23 (60,5%)

   a MTX = metotrexát

   b p = 0,027; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal.

   c p = 0,083; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal.

   Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (azaz a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszarányok hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak időszakhoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15), és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz.

   A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket akár további 52 hétig fenn tudták tartani új biztonságossági esemény nélkül.

   Serdülőkori hidradenitis suppurativa

   Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-es serdülőknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont).

   Gyermekkori Crohn-betegség

   Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegtől függő dózisokkal (<40 kg vagy ≥40 kg) 192 fő, 6–17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegséggel (CD) élő gyermekeknél, amely a definíció szerint >30-as PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség aktivitási index) pontszám esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt.

   Minden beteg nyílt elrendezésű indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a ≥40 kg testtömegű betegeknél, illetve 80 és 40 mg a

   <40 kg testtömegű betegeknél.

   A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1 : 1 arányban (23. táblázat).

5. táblázat: Fenntartó kezelési séma

   A beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
   <40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
   ≥40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

   Hatásossági eredmények

   A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért klinikai remisszió volt, amely a definíció szerint

   ≤10-es PCDAI pontszám.

   A klinikai remisszió és a klinikai válasz mértéke (meghatározás szerint a PCDAI pontszámnak a kiindulási értéktől számított legalább 15 pontos csökkenése) a 24. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 25. táblázat tartalmazza.

6. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – PCDAI klinikai remisszió és válasz

   	Standard dózis: 40/20 mg kéthetente N = 93	Alacsony dózis: 20/10 mg kéthetenteN = 95	p-érték*
   26. hét
   Klinikai remisszió	38,7%	28,4%	0,075
   Klinikai válasz	59,1%	48,4%	0,073
   52. hét
   Klinikai remisszió	33,3%	23,2%	0,100
   Klinikai válasz	41,9%	28,4%	0,038

   * p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez.

7. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok elhagyása és fistula remisszió

   	Standard dózis: 40/20 mg kéthetente	Alacsony dózis: 20/10 mg kéthetente	p-érték1
   Kortikoszteroidok elhagyása	N = 33	N = 38
   26. hét	84,8%	65,8%	0,066
   52. hét	69,7%	60,5%	0,420
   Immunmodulátorok elhagyása2	N = 60	N = 57
   52. hét	30,0%	29,8%	0,983
   Fistula remisszió3	N = 15	N = 21
   26. hét	46,7%	38,1%	0,608
   52. hét	40,0%	23,8%	0,303

   1 p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez.

   2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett elhagyni a vizsgálóorvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait.

   3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2, egymást követő, kiindulás utáni vizit alkalmával.

   Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten.

   Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-at) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték.

   A gyermekkori CD vizsgálatból száz beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92,0%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

   Gyermekkori colitis ulcerosa

   Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést.

   A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten

   2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb

   80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

   6. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16 beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve.

   A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

   A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg.

   Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

   Hatásossági eredmények

   A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el.

   A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten az adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 26. táblázat mutatja be.

8. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

   	AdalimumabaLegfeljebb 160 mg a 0. héten/ placebo az 1. hétenN=30	Adalimumabb, cLegfeljebb 160 mg a 0. és az1. hétenN=47
   Klinikai remisszió	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)

   a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

   b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a

   2. héten

   c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

   1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

   2. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

   3. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a végpontot

   Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás pontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (27. táblázat).

9. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

   	Adalimumaba Legfeljebb 40 mg kéthetenteN=31	Adalimumabb Legfeljebb 40 mg hetenteN=31
   Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
   Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
   Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
   Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint remisszióban lévőknél	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
   Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)

   a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente

   b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél

   Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

   A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (28. táblázat).

10. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a

2. héten

c Nem tartalmazza az adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente

e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

2. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a végpontokat

3. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség

A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál.

Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták.

Gyermekkori uveitis

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90 fő, 2–18 éves korú, aktív, JIA-asszociált,

nem fertőzéses eredetű anterior uvitises, legalább 12 hetes metotrexát kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív kockázati arány mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan–Meier-görbék gyermekkori uveitis vizsgálatban

   •

   A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

   • • IDŐ (HÉT)

– Kezelés – --- Placebo – — Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (veszélyeztetett betegek száma); H = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma).

Felszívódás és eloszlás

A kéthetente 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4–17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20. héttől a 48. hétig mért értékek) szérum

adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül adták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) volt kiegészítő metotrexát kezelés esetén.

Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 – <4 év vagy 4 év és afeletti, testtömege <15 kg volt és 24 mg/m² dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a 6–17 éves, enthesitis asszociált arthritises betegeknél, akik 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt.

Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti

40 mg-os, felnőtt adagra való növelése.

Közepesen súlyos – súlyos Crohn-betegséggel élő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket

1 : 1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 µg/ml volt a 40 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 µg/ml volt.

Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5 ± 5,6 µg/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 µg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (± SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, hetente), illetve

6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, hetente) volt.

Az adalimumab expozícióját uveitises gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet.

Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél

JIA-a (pJIA és ERA) betegeknél végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 µg/ml (95%-os CI: 1–6 µg/ml) volt.

Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisos gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 µg/ml (95%-os CI: 0,4–47,6 és 1,9–10,5) volt.

Felnőttek

40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5–6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31–96%-a volt.

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 µg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8–

9 µg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával.

Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

A hidradenitis suppurativás felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os dózisa a 0. héten, majd

80 mg a 2. héten kb. 7–8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8–10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab kezelés alatt.

Crohn-betegséggel élő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, majd 40 mg a

2. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µg/ml-t ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegséggel élő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó dózisként.

A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten.

Uveitises felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, amelyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8–10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett.

A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is).

Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab – clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

Máj-vagy vesekárosodás

Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodott betegeknél.

Nátrium-glutamát Szorbit (E420) Metionin Poliszorbát 80

Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év.

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozban tárolandó.

Hulio 40 mg oldatos injekció gumidugóval (fluoropolimerrel bevont butilgumi), alumínium zsugorfóliával és lepattintható védőzárral ellátott, egyszer használatos injekciós üvegben (I-es típusú üveg).

Minden egyes egységcsomag 1 db injekciós üveget (0,8 ml steril oldatot), 1 db üres steril injekciós fecskendőt, 1 db steril tűt, 1 db steril injekciós üveg adaptert és 2 db alkoholos törlőt tartalmaz.

2 db csomagot tartalmazó gyűjtőcsomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.