HUMIRA 80 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04

Hatásmechanizmus

Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal.

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2 nM).

Farmakodinámiás hatások

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg a Humira-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritis

A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. A Humira hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. A beadás helyén fellépő fájdalmat a Humira 40 mg/0,4 ml esetén két randomizált, aktív kontrollos, egyszer vak, két időszakból álló keresztezett vizsgálatban vizsgálták.

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos -súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti

12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át.

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos -súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak.

Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,

≥ 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos -súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább

28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy aranysók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos -súlyos, aktív, korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát- kombinációban adott 40 mg Humira, 40 mg Humira-monoterápia, illetve metotrexát-monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg Humira-t alkalmaztak minden 2. héten, legfeljebb 10 évig.

Mind az RA VI, mind az RA VII vizsgálatba 60 beteget vontak be, akik közepes súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek és legalább 18 évesek voltak. A bevont betegek vagy éppen akkor Humira 40 mg/0,8 ml terápiában részesültek és az injekció beadás helyén fellépő fájdalmat átlagosan legalább 3 cm-nek értékelték (egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán), vagy bionaív betegek voltak, akik akkor kezdték a Humira 40 mg/0,8 ml terápiát. A betegeket úgy randomizálták, hogy egyszeri adag Humira 40 mg/0,8 ml injekciót vagy Humira 40 mg/0,4 ml injekciót kapjanak, amelyet a következő beadásnál egyszeri adag követett a másik injekcióból.

Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az

ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az

RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. Az RA VI és VII vizsgálatokban a beadás helyén tapasztalt fájdalom volt az elsődleges végpont közvetlenül az injekció beadását követően, egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán mérve.

ACR-válasz

Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található az 5. táblázatban.

1. táblázat ACR-válasz placebokontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka)

   Válasz	RA I vizsgálata**		RA II	vizsgálata**	RA III Vizsgálata**
   	Placebo/ MTXcn = 60	Humirab/ MTXc n = 63	Placebo n = 110	Humirab n = 113	Placebo/ MTXcn = 200	Humirab/ MTXc n = 207
   ACR 20
   6 hónap	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	24,0%	58,9%
   ACR 50
   6 hónap	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	9,5%	41,5%
   ACR 70
   6 hónap	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
   12 hónap	NA	NA	NA	NA	4,5%	23,2%

   a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. héten

   b 40 mg Humira minden második héten alkalmazva

   c MTX = metotrexát

   * * p < 0,01, Humira versus placebo NA: nincs adat

   Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR-választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ),

   CRP (mg/dl) érték) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24. illetve 26. héten a placebocsoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott.

   Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR-választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten Humira-val kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os Humira-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%)

   mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A

   207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os Humira-kezelést 10 éven keresztül.

   Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg

   (53,1%) ACR 70 választ.

   Az RA IV vizsgálatban, a Humira-val és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001).

   Az RA I-IV vizsgálatban, a Humira-val kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 és 50 választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után.

   Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát-kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, a Humira/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR-választ adott, mint a metotrexát, vagy a Humira-monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 6. táblázat).

2. táblázat ACR-válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

   Válasz	MTX(n = 257)	Humira (n = 274)	Humira/MTX (n = 268)	p-érték a	p-érték b	p-érték c
   ACR 20
   52. hét	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	< 0,001	0,043
   104. hét	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	< 0,001	0,140
   ACR 50
   52. hét	45,9%	41,2%	61,6%	< 0,001	< 0,001	0,317
   104. hét	42,8%	36,9%	59,0%	< 0,001	< 0,001	0,162
   ACR 70
   52. hét	27,2%	25,9%	45,5%	< 0,001	< 0,001	0,656
   104. hét	28,4%	28,1%	46,6%	< 0,001	< 0,001	0,864

   a a p-érték a metotrexát-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   b a p-érték a Humira-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   c a p-érték a Humira-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR-válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg Humira-ra randomizáltak, 170 betegnél

   folytatták a 40 mg Humira-kezelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%)

   adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ.

   Az 52. héten a Humira/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) összehasonlítva a metotrexát-monoterápiát kapó 20,6% és Humira- monoterápiában részesült 23,4% beteggel. A Humira/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és Humira-monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai közepesen súlyos - súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg Humira-monoterápiára vagy Humira/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves Humira-kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt.

   Radiológiai válasz

   Az RA III vizsgálatban, amelyben a Humira-val kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp-pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Humira-val/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 7. táblázat).

   Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg Humira-val kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg Humira-val kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

   10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

3. táblázat Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

   	Placebo/ MTXa	Humira/MTX 40 mg kéthetente	Placebo/MTX- Humira/MTX (95%-oskonfidencia intervallum) b	p-érték
   Teljes Sharp-pontérték	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	< 0,001c
   Eróziós pontérték	1,6	0,0	1,6 (0,9; 2,2)	< 0,001
   JSNd-pontérték	1,0	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002

   ametotrexát

   b95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira pontértékeinek változása közötti különbségre

   crank analízis alapján

   dÍzületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing)

   Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is értékelték és módosított teljes Sharp- pontokban fejezték ki (lásd 8. táblázat).

4. táblázat Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

   	MTXn = 257 (95%-oskonfidencia intervallum)	Humira n = 274 (95%-oskonfidencia intervallum)	Humira/MTX n = 268(95%-oskonfidencia intervallum)	p-érték a	p-érték b	p-érték c
   TeljesSharp- pontérték	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	< 0,001	0,0020	< 0,001
   Eróziós pontérték	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	< 0,001	0,0082	< 0,001
   JSN-pontérték	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	< 0,001	0,0037	0,151

   a a p-érték a metotrexát-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   b a p-érték a Humira-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   c a p-érték a Humira-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

   Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) szignifikánsan magasabb volt a Humira/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát-monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és Humira-monoterápiával (rendre 50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001).

   Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp-pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát-monoterápiára, Humira- monoterápiára és Humira/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt.

   Életminőség és fizikai aktivitás

   Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. A Humira, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

   Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fennmaradt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt.

   Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) a Humira/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát- és Humira-monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt.

   Fájdalom a beadás helyén

   Az RA VI és VII-es vizsgálatok összesített adatai alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető az injekció beadásának helyén fellépő azonnali fájdalomban a Humira 40 mg/0,8 ml és a Humira 40 mg/0,4 ml között (a 0-10 cm-es vizuál analóg skálán átlagosan 3,7 cm szemben az

   1,2 cm-rel , P < 0,001). Ez 84%-os medián fájdalomcsökkenést mutat az injekció beadásának helyén.

   Psoriasis

   A Humira biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és

   ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos -súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak.

   A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az

   „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú Humira-t kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten

   40 mg Humira-t kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további

   19 héten át minden második héten 40 mg Humira-t vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám a

   „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

   A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) a Humira hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti,

   7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os Humira kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs a Humira- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és

   ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási

   PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

   Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a Humira-t legalább további 108 héten át adták.

   A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 9. és 10. táblázat).

5. táblázat Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat Hatékonysági eredmények a 16. héten

   	Placebo N = 398 n (%)	Humira 40 mg minden második hétenN = 814 n (%)
   ≥ PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
   PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
   PGA: tiszta/minimális	17 (4,3)	506 (62,2)b
   a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításrab p < 0,001, Humira vs. placebo

6. táblázat Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat Hatékonysági eredmények a 16. héten

   	Placebo N = 53 n (%)	Metotrexát N = 110 n (%)	Humira 40 mg minden második héten N = 108n (%)
   ≥PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) a,b
   PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) c,d
   PGA:tiszta/minimális	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) a,b
   a p < 0,001 Humira vs. placebob p < 0,001 Humira vs. metotrexátc p < 0,01 Humira vs. placebod p < 0,05 Humira vs. metotrexát

   A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő terápiás válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI-pontos növekedéssel) tapasztalták, a Humira-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt

   randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ.

   A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos Humira-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta a Humira alkalmazását a nyílt elrendezésű

   kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további

   108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét).

   Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést,

   „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt.

   A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

   16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest.

   Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti

   40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten.

   A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a Humira hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos -súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg Humira kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg Humira követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten a Humira-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014].

   A Psoriasis IV vizsgálatban a Humira hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek

   80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg Humira-t kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű Humira-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 11. táblázat). A Humira köröm- psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

7. táblázat Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

   Végpont	16. hétPlacebokontrollos		26. hétPlacebokontrollos		52. hétNyílt elrendezés
   	Placebo N = 108	Humira 40 mg kéthetenteN = 109	Placebo N = 108	Humira 40 mg kéthetenteN = 109	Humira40 mg kéthetenteN = 80
   ≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
   PGA-F tiszta/minimális és≥2 fokozatú javulás (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
   Teljes köröm NAPSI százalékos változása (%)	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
   a p<0,001, Humira vs. placebo

   A Humira-val kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

   Hidradenitis suppurativa

   A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos - súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokkal és egy nyílt kiterjesztéses vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HS-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley

   Stage III stádiumú betegségük volt.

   A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és

   40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban placebóra randomizált kapó betegek a B periódusban 40 mg Humira-t kaptak minden héten.

   A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és

   40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak.

   A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg Humira-t kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta.

   Klinikai válasz

   A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

   A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak a Humira-val kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 12. táblázat). A Humira-val kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

8. táblázat: Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS I és II vizsgálat

   	HS-I vizsgálat		HS-II vizsgálat
   	Placebo	Humira 40 mghetente	Placebo	Humira 40 mghetente
   Hidradenitis suppurativa klinikai válasz (HiSCR)a	N = 15440 (26,0%)	N = 15364 (41,8%) *	N = 16345 (27,6%)	N = 16396 (58,9%) ***
   ≥30%-os bőrfájdalom	N = 109	N = 122	N = 111	N = 105
   csökkenésb	27 (24,8%)	34 (27,9%)	23 (20,7%)	48 (45,7%) ***
   * P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placeboa Az összes randomizált betegnél.b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a 0-10-ig terjedő Numerikus skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni.

   A minden héten 40 mg Humira adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS-I ésHS-II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%) és váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint a Humira csoport betegeinél.

   A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség

   Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS- II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat).

   Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg Humira-ra, a

   36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták a Humira alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 13. táblázat).

9. táblázat: A HiSCR-t ^b elérő betegek^a aránya a 24. és 36. héten a heti Humira adagolás megváltoztatása után a 12. héten

   	Placebo (kezelés megszakítva)N = 73	Humira 40 mgminden 2. hétenN = 70	Humira 40 mg hetenteN = 70
   24. hét	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
   36. hét	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
   a Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg Humira-ra a12. hét utánb Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésénekvagy a javulás hiányának protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak.

   Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti Humira terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg

   Humira-val történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították a Humira kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg Humira heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%).

   Crohn-betegség

   A Humira biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index]

   ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta.

   A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

   2. héten; 160 mg Humira a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg Humira a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg Humira a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg Humira-val vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

   A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

   4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját

   rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

   A 14. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

10. táblázat Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek százaléka)

    	CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek			CD II vizsgálat: Infliximabbal már kezeltbetegek
    	Placebo N = 74	Humira 80/40 mgN = 75	Humira 160/80 mgN = 76	Placebo N = 166	Humira 160/80 mgN = 159
    4. hét
    Klinikai remisszió	12%	24%	36%*	7%	21%*
    Klinikai válasz(CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

    Az összes p-érték a Humira versus placebokezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik.

    * p < 0,001

    ** p < 0,01

    A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózissal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat.

    A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista-expozíciótól.

    Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

11. táblázat A klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

    	Placebo	40 mg Humira minden második héten	40 mg Humira hetente
    26. hét	N = 170	N = 172	N = 157
    Klinikai remisszió	17%	40%*	47%*
    Klinikai válasz (CR-100)	27%	52%*	52%*
    Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 napja remisszióban lévő betegeka	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
    56. hét	N = 170	N = 172	N = 157
    Klinikai remisszió	12%	36%*	41%*
    Klinikai válasz (CR-100)	17%	41%*	48%*
    Szteroid-kezelés nélkül is > = 90 napja remisszióban lévő betegeka	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**
    * p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása** p < 0,02 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaa A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül.

    A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó Humira-kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont).

    A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100).

    Életminőség

    A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen a Humira 80/40 mg, illetve Humira 160/80 mg csoportba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban.

    Colitis ulcerosa

    A Humira többszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték közepesen súlyos-súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6-12, endoszkópos alpontszám 2-3) ranadomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban.

    Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. héten 160 mg, a

    2. héten 80 mg Humira-t, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héten pedig 40 mg Humira-t kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40 mg Humira-t kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2 és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékelték.

    Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg Humira-t a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték.

    A 160/80 mg indukciós Humira-kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az UC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%,

    p = 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül a Humira-val kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban.

    Az UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 16. táblázat mutatja.

12. táblázat UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya (betegek százalékában) Placebo Humira 40 mg kéthetente

    52. hét	N = 246	N = 248
    Klinikai válasz	18%	30%*
    Klinikai remisszió	9%	17%*
    Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*
    Szteroidmentes remisszió legalább 90 napig a	6%(N = 140)	13% *(N = 150)
    8. és 52. hét
    Fenntartott válasz	12%	24%**
    Fenntartott remisszió	4%	8%*
    Fenntartott nyálkahártya gyógyulás	11%	19%*

    Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám > 1;

    Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és

    ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subscore; RBS] ≥1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1;

    ^*p < 0,05 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása

    **p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása

    a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak

    Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban.

    Az UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab-kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi

    TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab- kezelésben részesülők 10%-a ért el remissziót.

    Az UC-I és UC-II vizsálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

    Hospitalizációs arányok

    Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az

    adalimumab-kezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab-kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab-kezelési csoportban, és 0,22/betegév volt placebocsoportban.

    Életminőség

    Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte.

    Uveitis

    A Humira biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg Humira-t kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg Humira követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

    Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

    Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

    Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

    Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

    78. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak a Humira-ellátásra.

    Klinikai válasz

    Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták a Humira-val kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd

    17. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a Humira korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

13. táblázat

P-érték^b

Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

a az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke (arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve).

^b Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték.

c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

UV I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P# = Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = HUMIRA (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma).

Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott.

Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab- kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke

≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroidkezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

Életminőség

A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. A Humira számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az

UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt a Humira a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban.

Immunogenitás

Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális

vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg

metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták.

A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487, colitis ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket.

Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket.

Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közüll 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%).

A közepesen súlyos, súlyos hidradenitis suppurativában szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (10/99 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket.

Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az adalimumab- ellenes antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt.

A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket.

Közepesen súlyos – súlyos aktivitású gyermek- es serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab elleni antitestek kialakulásának aránya az adalimumabbal kezelt betegeknél 3% volt.

Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes.

Gyermekek és serdülők

Serdülőkori hidradenitis suppurativa

A Humira-val nem folytattak klinikai vizsgálatokat HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont).

Gyermekkori Crohn-betegség

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó Humira-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt.

Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél.

A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (18. táblázat).

Hatásossági eredmények

A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10.

A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 19. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 20. táblázat tartalmazza.

¹ p-érték Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása esetén.

2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait.

3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával.

Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten.

Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték.

A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa

A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos - súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6– 12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést.

A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak Humira-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten

2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak Humira fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását

megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg.

Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

Hatásossági eredmények

A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el.

A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten a Humira kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 21. táblázat mutatja be.

1. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

   	Humiraa Legfeljebb 160 mg a 0. héten /placebo az 1. hétenN=30	Humirab, cLegfeljebb 160 mg a 0. és az1. hétenN=47
   Klinikai remisszió	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
   a Humira 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. hétenb Humira 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. hétenc Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű Humira indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a4. és a 6. héten2. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a végpontot

   Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, a nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis Humira-t kaptak (22. táblázat).

2. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

   	Humiraa Legfeljebb 40 mg kéthetenteN=31	Humirab Legfeljebb 40 mg hetenteN=31
   Klinikai remisszió a8. héten PMS szerint választ mutatóknál	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
   Klinikai válasz a 8. hétenPMS szerint választ mutatóknál	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
   Nyálkahártya-gyógyulása 8. héten PMS szerint választ mutatóknál	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
   Klinikai remisszió a8. héten PMS szerint remisszióban lévőknél	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
   Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten PMS szerint választmutatóknál	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
   a Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetenteb Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetenteKiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknélMegjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

   A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (23. táblázat).

3. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

a Humira 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

b Humira 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

c Nem tartalmazza a Humira nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a

1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

   d Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente

   e Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

2. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten

3. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a végpontokat

4. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették

A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, Humira-val kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség

A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban a Humira-val kezelt csoportoknál.

Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták.

Gyermekkori uveitis

A Humira biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. abra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = HUMIRA (Veszélyeztetett betegek száma).

Felszívódás és eloszlás

40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt.

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. A adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával.

Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 mikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél a Humira 160 mg-os adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt.

Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti

40 mg-os, felnőtt adagra való növelése.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a Humira 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

2. héten kb. 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg Humira-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 mikrogramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg

7 mikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg Humira-t kaptak fenntartó adagként.

Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 mikrogramm/ml volt a 40 kg- os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 mikrogramm/ml volt.

Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 mikrogramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum-adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt.

A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a Humira 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a

2. héten kb. 12 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. Megközelítőleg 8 mikrogramm/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis ulcerosaban szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg Humira-t kaptak fenntartó adagként.

A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten.

Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett.

Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet.

A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is).

Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél

JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI:

1-6 mikrogramm/ml) volt.

Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt.

Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

Máj- vagy vesekárosodás

A Humira-t nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Mannit, poliszorbát 80,

injekcióhoz való víz.

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

2 év

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó.

Önmagában a Humira előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25°C-on, maximum 14 napig tárolható. A fecskendőt vagy injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel.

Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Humira 80 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) ellátott tűvel.

Csomagolási egységek:

• 1 előretöltött fecskendő (0,8 ml steril oldat) egy alkoholos törlőkendővel, buborékcsomagolásban.

  Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

  Humira 80 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós tollban, beteg általi alkalmazásra, előretöltött fecskendővel. Az injekciós toll belsejében található fecskendő I. típusú üvegből készül, brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) ellátott tűvel.

  Csomagolási egységek:

• 1 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steril oldat) két alkoholos törlőkendővel, buborékcsomagolásban.

• 3 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steril oldat) négy alkoholos törlőkendővel, buborékcsomagolásban.

  Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.