HYCAMTIN 0,25 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HYCAMTIN 0,25 MG
A HYCAMTIN kapszula monoterápiában javallott relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont).
Csak olyan orvos rendelheti a HYCAMTIN kapszulát, és felügyelheti a kezelést, aki gyakorlattal rendelkezik a kemoterápiás szerek alkalmazásában.
Adagolás
Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocytaszáma legalább 1,5 × 109/l, thrombocytaszáma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl kell, hogy legyen (transzfúzió után, ha szükséges).
Kezdő adag
A HYCAMTIN kapszula javasolt adagja napi 2,3 mg/testfelület m2, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kapszulá(ka)t egészben kell lenyelni, szétrágni, összetörni vagy szétszedni nem szabad.
A Hycamtin kapszula étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont).
További adagok
A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma legalább 1 × 109/l, thrombocyta-száma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).
A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.
Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi
0,4 mg/testfelület m2-rel kell csökkenteni napi 1,9 mg/testfelület m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 1,5 mg/testfelület m2-re).
Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocyta-szám 25 × 109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a topotekán-kezelést, ha a dózist napi 1,5 mg/testfelület m2-ig/nap csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak, és még további adagcsökkentés vált szükségessé.
Azoknál a betegeknél, akik 3. vagy 4. fokú hasmenést észlelnek, az adagot napi
0,4 mg/testfelület m2-rel kell csökkenteni a következő ciklusok során (lásd 4.4 pont). A 2. fokú hasmenésben szenvedő betegeknél ugyanennek a dózismódosítási útmutatásnak a követésére lehet szükség.
Fontos a hasmenés proaktív kezelése hasmenés elleni szerekkel. A súlyos hasmenés intravénás vagy per os elektrolit- és folyadébevitelt tehet szükségessé, a topotekán-kezelés felfüggesztése mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek
Olyan kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30-49 ml/perc, a per os topotekán ajánlott monoterápiás dózisa 1,9 mg/m2/nap, öt egymást követő napon át. Megfelelő tolerálhatóság esetén az adag 2,3 mg/m2/nap-ra emelhető a soronkövetkező kezelési ciklusokban (lásd 5.2 pont).
Olyan koreai betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance érték kevesebb, mint 50 ml/perc, korlátozott adatok arra utalnak, hogy az adag további csökkentése válhat szükségessé (lásd 5.2 pont).
Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ajánlást lehessen megadni a 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegekre vonatkozóan.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A HYCAMTIN kapszula farmakokinetikáját károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták célzottan. A HYCAMTIN kapszulával nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Idősek
A hatékonyság tekintetében általában nem tapasztaltak különbséget a 65 évesnél idősebb és a fiatalabb felnőtt betegek között. Azonban két klinikai vizsgálatban, amelyekben a topotekánt orálisan és intravénásan is alkalmazták, a 65 évesnél idősebb, orális topotekánt kapó betegeknél gyakrabban észleltek gyógyszer okozta hasmenést, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (lásd 4.4 és 4.8 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység;
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont);
-
Az első kezelés megkezdése előtt súlyos csontvelőkárosodásban, amit a kiindulási 1,5 × 109/l alatti neutrophil granulocyta-szám és/vagy a 100 × 109/l alatti thrombocyta-szám bizonyít.
A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocyta-számot is, rendszeresen meg kell határozni (lásd 4.2 pont).
Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét.
A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus hatóanyagok és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoe és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették.
A topotekán-monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a HYCAMTIN rendelésekor, ha olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata.
Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (performance status, PS > 1) kevésbé reagálnak, és nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a PS 3 szintig.
A topotekán részben renális exkrécióval választódik ki, és a vesekárosodás fokozott topotekán expozícióhoz vezethet. Nem határoztak meg még dózisajánlást topotekánt per os szedő, 30 ml/perc-nél kisebb kreatinin-clearance-ű betegek részére. A topotekán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.
Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubin) kapott intravénásan háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/testfelület m2/nap topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték, mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban. Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin ≥ 10 mg/dl). A topotekán alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Orális topotekán-kezelés kapcsán hasmenés, ezen belül súlyos, hospitalizációt igénylő hasmenés előfordulását jelentették. Az orális topotekán-kezeléssel kapcsolatos hasmenés egyidejűleg léphet fel a gyógyszer okozta neutropeniával és annak szövődményeivel. Fontos a betegek tájékoztatása erről a mellékhatásról a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt, valamint a hasmenés korai és egyéb jeleinek és tüneteinek proaktív kezelése. A daganatellenes kezelés indukálta hasmenés (cancer treatment-induced diarrhoea, CTID) jelentős morbiditást okoz, és életveszélyes lehet. Amennyiben az orális
topotekán-kezelés alatt hasmenés fordul elő, annak kezelése agresszív terápiás beavatkozást igényel. A CTID agresszív kezelésére vonatkozó klinikai irányelvek specifikus ajánlásokat fogalmaznak meg a betegek tájékoztatására, veszélytudatuk kialakítására, a korai figyelmeztető jelek felismerésére, a hasmenés elleni szerek és antibiotikumok használatára, a folyadékbevitel és a diéta változtatására, valamint a hospitalizáció szükségességére vonatkozóan (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Intravénás topotekán alkalmazását kell mérlegelni a következő klinikai állapotokban: csillapíthatatlan hányás, nyelési problémák, csillapíthatatlan hasmenés, olyan betegségek és gyógyszerek, amelyek megváltoztathatják a gastrointestinalis motilitást és a gyógyszerfelszívódást.
In vivo humán farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy populációs vizsgálatban intravénás alkalmazás után graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.
A topotekán szubsztrátja mind az ABCB1-nek (P-glikoprotein), mind az ABCG2-nek (BCRP). Kimutatták, hogy az ABCB1 és az ABCG2 inhibitorai orális topotekánnal együttadva megemelték a topotekán-expozíciót.
Ciklosporin A (az ABCB1, az ABCC1 [MRP-1] és a CYP3A4 inhibitora) és orális topotekán együttadásakor a topotekán AUC-értéke kb. 2−2,5-szeresére nőtt a kontrollhoz viszonyítva.
A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében, ha az orális topotekánt olyan hatóanyagokkal együtt alkalmazzák, amelyek az ABCB1 vagy az ABCG2 ismert inhibitorai (lásd 5.2 pont).
Amikor a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját esetleg csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Amikor azonban platina készítményekkel kombinálják, eltérő szekvencia-függő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés első vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján ciszplatint vagy karboplatint adnak, a tolerabilitás javítására mindegyik szert kisebb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják. Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre az orális topotekán és más kemoterápiás gyógyszerek kombinációjára vonatkozóan.
A topotekán farmakokinetikája ranitidinnel történő együttadáskor általában változatlan maradt.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és
ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést.
Mint minden citotoxikus kemoterápiában, így a topotekánnal kezelt betegeknek is azt a tanácsot kell adni, hogy nekik vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a topotekán-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig.
A férfiaknak ajánlott hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk, és a topotekán-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 3 hónapig kerülniük a gyermeknemzést.
Terhesség
Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra.
Szoptatás
Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.
A relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az orális topotekán-kezelés során a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzibilis jellegű volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak.
A felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyek összefüggenek, illetve valószínűleg összefüggenek az orális topotekán-kezeléssel.
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Fertőzés |
| Gyakori | Sepsis1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Lázas neutropenia, neutropenia (lásd „Emésztőrendszeri betegségek”), thrombocytopenia, anaemia, leukopenia |
| Gyakori | Pancytopenia |
| Nem ismert | Súlyos vérzés (thrombocytopeniával társult) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést is |
| Ritka | Anaphylaxiás reakció, angiooedema, urticaria |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Anorexia (amely súlyos is lehet) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Ritka | Intersticiális tüdőbetegség (néhány esetben halálos kimenetelű volt) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet), ami kiszáradáshoz vezethet (lásd 4.2 és4.4 pont) |
| Gyakori | Hasi fájdalom2, székrekedés, mucositis, dyspepsia |
| Nem ismert | Gastrointestinalis perforatio |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | |
| Gyakori | Hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Alopecia |
| Gyakori | Viszketés |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Fáradtság |
| Gyakori | Láz, asthenia, rossz közérzet |
| Nem ismert | Nyálkahártya-gyulladás |
| 1 Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.4 pont).2 Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist jelentettek (lásd 4.4 pont). | |
A fentiekben felsorolt nemkívánatos események valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státusza (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági adatok olyan 682 relapszusos tüdőcarcinomában szenvedő beteg integrált adatain alapulnak, akik összesen 2536 orális topotekán-monoterápiás kezelési ciklusban részesültek
(275 beteg relapszusos SCLC-ben, 407 pedig relapszusos NSCLC-ben). Hematológiai mellékhatások
Neutropenia
Súlyos neutropenia (4. súlyossági fokozatú – neutrophil granulocyta-szám < 0,5 × 109/l) a betegek 32%-ában és a kezelési ciklusok 13%-ában fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 12. nap, és medián tartama hét nap volt. A súlyos neutropeniával járó kezelési ciklusok 34%--ában annak időtartama több mint hét nap volt. Az első ciklus alkalmával előfordulási gyakorisága 20% volt, a 4. ciklusra az előfordulás 8%-ra csökkent. Fertőzés a betegek 17%-ánál, sepsis 2%-ánál és febrilis neutropenia 4%-ánál jelentkezett. Sepsis okozta halálozás a betegek
1%-ában fordult elő. Pancytopeniát jelentettek. Növekedési faktorokat a betegek 19%-ánál alkalmaztak, a ciklusok 8%-ában.
Thrombocytopenia
Súlyos mértékű thrombocytopenia (4. súlyossági fokozatú – a thrombocyta-szám kevesebb, mint
10 × 109/l) a betegek 6%-ában fordult elő, a kezelési ciklusok 2%-ában. A súlyos thrombocytopenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama 2,5 nap volt. A súlyos thrombocytopeniával járó kezelési ciklusok 18%-ában annak időtartama több mint hét nap volt.
Közepesen súlyos thrombocytopenia (3. súlyossági fokozatú – a thrombocyta-szám
10,0 – 50,0 × 109/l) a betegek 29%-ánál fordult elő, a kezelési ciklusok 14%-ában. Thrombocyta transzfúzióra a betegek 10%-ánál került sor, a kezelési ciklusok %-ában. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről ritkán számoltak be.
Anaemia
Közepesen súlyos és súlyos anaemia (3. és 4. súlyossági fokozatú – Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 25%-ában ( a kezelési ciklusok 12%-ában) fordult elő. A közepesen súlyos és súlyos anaemia
jelentkezésének medián időpontja a 12. nap, és medián tartama hét nap volt. A közepesen súlyos és súlyos anaemiával járó kezelési ciklusok 46%-ában a neutropenia időtartama több mint hétnap volt. Vörösvértest transzfúziót a betegek 30%-a kapott (a kezelési ciklusok 13%-ában). Eritropoetint a betegek 10%-ánál alkalmaztak, a ciklusok 8%-ában.
Nem-hematológiai mellékhatások
A leggyakrabban jelentett nem hematológiai hatások a következők voltak: hányinger (37%), hasmenés (29%), fáradtság (26%), hányás (24%), alopecia (21%) és anorexia (18%). Egyik esetben sem volt
ok-okozati összefüggés. A súlyos (Common Toxicity Criteria, CTC szerinti 3. vagy 4. fokozatú), az orális topotekán-kezeléssel összefüggő/valószínűleg összefüggő esetek előfordulási gyakorisága a következő volt: hasmenés 5% (lásd 4.4 pont), fáradtság 4%, hányás 3%, hányinger 3% és anorexia
2%.
A gyógyszer okozta hasmenés összesített előfordulási gyakorisága 22% volt, ebből 4% volt
fokozatú és 0,4% 4. fokozatú. A gyógyszer okozta hasmenés gyakoribb volt a 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében (28%) a 65 év alattiakhoz viszonyítva (19%).
A topotekán-kezeléssel összefüggő illetve valószínűleg összefüggő teljes alopecia a betegek 9%-ánál, részleges alopecia a betegek 11%-ánál fordult elő.
A nem hematológiai hatásokkal kapcsolatos terápiás beavatkozások a következők voltak: antiemetikumot kapott a betegek 47%-a, a kezelési ciklusok 38%-ában, és hasmenés elleni szert a betegek 15%-a, a kezelési ciklusok 6%-ában. 5-HT3 antagonistát alkalmaztak a betegek 30%-ánál, a kezelési ciklusok 24%-ában. Loperamidot kapott a betegek 13%-a, a kezelési ciklusok 5%-ában. A
2. fokozatú vagy súlyosabb hasmenés jelentkezésének medián időpontja a 9. nap volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolásokról számoltak be intravénás topotekánnal (az ajánlott adag legfeljebb 10-szerese), illetve topotekán kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott adag legfeljebb 5-szöröse). A okozott panaszok és tünetek a túladagolást követően megegyeztek a topotekánnal kapcsolatos ismert nemkívánatos eseményekkel (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelőszuppresszió és mucositis. Ezen felül intravénásan adott topotekán túladagolás esetén emelkedett májenzimszinteket is jelentettek.
A topotekán túladagolásnak nincs ismert antidótuma. A túladagolás további kezelését a klinikai képnek megfelelően, vagy, amennyiben rendelkezésre áll, az Országos Toxikológiai Intézet ajánlása szerint kell végezni.
Farmakológiai tulajdonságok - HYCAMTIN 0,25 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, ATC kód: L01CE01.
Hatásmechanizmus
A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja,és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A
topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relapszusos SCLC
Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. best supportive care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel
(n = 70) olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC önmagában), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC- vel kezelt betegekhez viszonyítva
(log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6), összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).
A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta.
Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.
1. táblázat. A túlélés, a terápiásválasz-arány és a progresszióig eltelt idő összegzése orálisan vagy intravénásan topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél
| 065. sz. vizsgálat | 396. sz. vizsgálat | ||||
| Orális topotekán | Intravénás topotekán | Orális topotekán | Intravénás topotekán | ||
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | ||
| Átlagos túlélés (hetek)(95%-os CI) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) | |
| Relatív hazárd (95%-osCI) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | |||
| Terápiásválasz-arány (%)(95%-os CI) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) | |
| A terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | |||
| A progresszióig eltelt medián idő (hetek)(95%-os CI) | 14,9(8,3, 21,3) | 13,1(11,6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) | |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | |||
N = a kezelt betegek száma CI = konfidencia-intervallum
Gyermekek és serdülők
Az orális topotekán-kezelés biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg.
Eloszlás
Az orálisan adagolt topotekán farmakokinetikáját daganatos betegeknél vizsgálták, napi 1,2-3,1 mg/m2 és napi 4 mg/testfelület m2 dózisok 5 napon keresztül történő adagolását követően. Az orális topotekán (a teljes és a lakton) biohasznosulása emberben kb. 40%. A össz-topotekán (azaz a lakton és a karboxilát forma), illetve a topotekán lakton (az aktív hatóanyag) plazma csúcskoncentrációját kb.
2,0 óra illetve 1,5 óra múlva éri el, és bi-exponenciálisan csökken kb. 3,0-6,0 órás terminális felezési idővel. A teljes expozíció (AUC) megközelítőleg dózisarányosan nő. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a farmakokinetika változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt.
Biotranszformáció
A topotekán-clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A hidrolízis mellett a topotekán főként renális úton ürül, kisebb részben N-dezmetil metabolit (SB-209780) formájában, amely kimutatható a plazmában, a vizeletben és a székletben.
Elimináció
Öt napon keresztül adva a topotekánt, az orális adag beadása után a hatóanyagból származó anyagok teljes visszanyerése a bevitt dózis 49–72%-át (átlagosan 57%-át) tette ki. A vizeletben körülbelül 20% választódott ki össz-topotekán és 2% N-dezmetil-topotekán formájában. Az össz-topotekán 33%-a, míg az N-dezmetil-topotekán 1,5%-a ürült a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit kevesebb mint 6%-át (4–8% között) teszi ki a vizeletben és a székletben megjelenő összes
topotekán-származéknak. A vizeletben a topotekán és az N-dezmetil-topotekán O-glükuronid metabolitjait azonosították. Az átlagos metabolit/anyavegyület plazma AUC arány 10% alatt volt mind az össz-topotekánra, mind a topotekán laktonra vontkoztatva.
In vitro a topotekán nem gátolta sem a humán P450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol enzimet.
Az ABCB1 (P-gp) és ABCG2 (BCRP) inhibitor elakridar (GF120918) 100–1000 mg adagja és orális topotekán együttadása után a topotekán lakton és az össz-topotekán AUC0-∞-értéke kb. 2,5-szeresére növekedett (lásd a 4.5 pont útmutatását).
Az ABCB1 (P-gp) és ABCC1 (MRP-1) transzportereket, valamint a CYP3A4 metabolizáló enzimet gátló hatású orális ciklosporin A-t (15 mg/kg) orális topotekán után négy órán belül alkalmazva, a topotekán lakton illetve az össz-topotekán dózissal korrigált AUC0-24óra értéke kb. kétszeresére illetve 2,5-szeresére növekedett (lásd 4.5 pont).
Magas zsírtartalmú étel fogyasztását illetve éhezést követően az expozíció hasonló mértékű volt, míg a tmax 1,5-ről 3 órára (topotekán lakton), illetve 3-ról 4 órára nyúlt meg (össz-topotekán).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az orális topotekán farmakokinetikáját nem vizsgálták károsodott vese- illetve májműködésű betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Egy keresztmetszeti vizsgálat elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a topotekán alkalmazását követően kialakuló aktív származék, a topotekán-lakton expozíciója megnő csökkent vesefunkció esetén. A topotekán-lakton dózis-normalizált AUC(0-∞) értékeinek geometriai átlaga nagyobb, mint 80 ml/perc kreatinin-clearance érték esetén 9,4 ng*h/ml, 50-80 ml/perc érték esetén
11,1 ng*h/ml/perc, míg 30-49 ml/perc érték esetén 12,0 ng*h/ml volt. Ebben az elemzésben a kreatinin-clearance értékeket a Cockcroft-Gault módszer alkalmazásával számították. Hasonló eredményeket kaptak, ha a glomeruláris filtrációs rátát (ml/perc) a testtömeggel korrigált MDRD képlet segítségével becsülték meg. A topotekánnal végzett hatásossági/biztonságossági vizsgálatokba bevonták a 60 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegeket. Ezért az enyhe vesefunkció-csökkenéssel rendelkező betegeknél megalapozottnak tekinthető a szokásos kezdőadag alkalmazása (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő koreai betegeknél az expozíció általában nagyobb, mint az azonos fokú vesekárosodásban szenvedő nem ázsiai betegeknél. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Koreai betegeknél a topotekán-lakton dózis-normalizált AUC(0-∞) értékeinek geometriai átlaga nagyobb, mint 80 ml/perc kreatinin-clearance érték esetén 7,9 ng*h/ml, 50-80 ml/perc érték esetén 12,9 ng*h/ml/perc, míg 30-49 ml/perc érték esetén 19,7 ng*h/ml volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A koreaiakon kívül más, vesekárosodásban szenvedő ázsiai betegekről nincs adat.
Nem
217 előrehaladott szolid tumoros beteg keresztezett vizsgálati analízise alapján a beteg neme nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben a HYCAMTIN kapszula farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - HYCAMTIN 0,25 MG
HYCAMTIN 0,25 mg kemény kapszula
A kapszula tartalma hidrogénezett növényi olaj glicerin-monosztearát
Kapszulahéj
zselatin
titán-dioxid (E171)
Zárócsík
zselatin
Fekete jelzőfesték fekete vas-oxid (E172) sellak
vízmentes etanol – további információért lásd a betegtájékoztatót propilénglikol
izopropil-alkohol butanol
tömény ammónia-oldat kálium-hidroxid
HYCAMTIN 1 mg kemény kapszula
A kapszula tartalma hidrogénezett növényi olaj glicerin-monosztearát
Kapszulahéj
zselatin
titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid
Zárócsík
zselatin
Fekete jelzőfesték fekete vas-oxid (E172) sellak
vízmentes etanol – további információért lásd a betegtájékoztatót propilénglikol
izopropil-alkohol butanol
tömény ammónia-oldat álium-hidroxid
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.
Fehér poli(vinil-klorid)/poli(kloro-trifluoro-etilén) buborékcsomagolás,
alumínium/poli(etilén-tereftalát) (PET)/papír fóliával lezárva. A buborékcsomagolásnak lehúzással-kinyomással nyitható gyermekbiztonsági borítása van.
10 kapszula buborékcsomagolásonként.