HYCAMTIN 1 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - HYCAMTIN 1 MG
A topotekán monoterápiában javallott:
-
metasztatikus ovariumcarcinomás betegek kezelésére az elsővonalbeli, ill. későbbi terápia sikertelensége esetén,
-
relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd 5.1 pont).
A topotekán ciszplatinnal kombinációban radioterápia után kiújuló cervix-carcinomában szenvedő betegek, valamint a betegség IVB stádiumában lévő betegek kezelésére javallott. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának alátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).
A topotekán csak a citosztatikus kemoterápia alkalmazására specializált egységben, és csak a kemoterápiában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont).
Adagolás
Ha a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.
Az első topotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocyta-száma legalább 1,5 × 109/l, thrombocyta-száma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl kell, hogy legyen (transzfúzió után, ha szükséges).
Ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma Kezdő adag
Javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m2, legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).
További adagok
A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma legalább 1 × 109/l, thrombocyta-száma legalább 100 × 109/l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).
A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.
Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám < 0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m2-rel kell csökkenteni napi 1,25 mg/testfelület m2-re (vagy ha szükséges, a későbbiekben
1,0 mg/testfelület m2-re).
Hasonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocyta-szám 25 × 109/l alá csökken. A klinikai vizsgálatok során felfüggesztették a kezelést, ha a dózist 1,0 mg/testfelület m2-ig/nap csökkentve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további adagcsökkentés vált szükségessé.
Cervix-carcinoma Kezdő adag
A topotekán javasolt adagja 0,75 mg/m2 egy 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és
3. napon. A ciszplatint napi 50 mg/m2 adagban intravénás infúzióban kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponként meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig.
További adagok
A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocyta-száma ≥1,5 × 109/l, thrombocyta-száma ≥100 × 109/l, és hemoglobinszintje ≥9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges).
A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocyta-szám fenntartása érdekében csökkentik az adagot.
Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén (neutrophil granulocyta-szám <0,5 × 109/l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vagy ha a kezelést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi
0,60 mg/m2-re kell csökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben napi 0,45 mg/m2-re).
Hasonló módon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocyta-szám 25 × 109/l alá csökken.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek
Monoterápia (ovarium- és kissejtes tüdőcarcinoma):
Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 20 ml/perc). Ebben a betegcsoportban a topotekán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Korlátozott számú adat alapján közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Ovarium- vagy kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti
kreatinin-clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 0,75 mg/testfelület m2 öt egymást követő napon keresztül.
Kombinált kezelés (cervix-carcinoma):
Cervix-carcinomás betegeknél topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akik szérumkreatinin-értéke ≤1,5 mg/dl volt.
Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérumkreatinin-érték meghaladja a 1,5 mg/dl-t, ajánlatos a ciszplatin alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervix-carcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum bilirubinszint) kapott intravénásan háromhetenként öt napon keresztül napi 1,5 mg/m2 topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a dózisra vonatkozó ajánlást lehessen adni ebben a betegcsoportban (lásd 4.4 pont).
Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (szérum-bilirubin ≥ 10 mg/dl). Ebben a betegcsoportban a topotekán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
A topotekánt az alkalmazás előtt fel kell oldani, és tovább kell hígitani (lásd 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység;
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont);
-
Az első kezelés megkezdése előtt súlyos csontvelőkárosodás, amit a kiindulási 1,5 × 109/l alatti neutrophil granulocyta-szám és/vagy a 100 × 109/l alatti thrombocyta-szám bizonyít.
A hematológiai toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocyta-számot is, rendszeresen meg kell határozni (lásd 4.2 pont).
Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez vezető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a
betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét.
A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (interstitial lung disease – ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a pneumotoxikus hatóanyagok és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoe és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették.
A topotekán-monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Erre gondolni kell a HYCAMTIN rendelésekor, ha olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata.
Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS >1) kevésbé reagálnak, és nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a beteg állapota nem romlott a PS 3 szintig.
Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban (szérum-bilirubin
≥10 mg/dl) szenvedő betegeknél. A topotekán alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.2 pont).
Kisszámú, károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubin) kapott intravénásan háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/testfelület m2/nap topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendő adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).
A Hycamtin nátriumot tartalmaz
A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Amennyiben fiziológiás sóoldatot (0,9 m/V%-os nátrium-klorid oldat) használnak a Hycamtin hígításához az alkalmazás előtt, akkor a kapott nátrium dózisa nagyobb lesz.
In vivo humán farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A topotekán nem gátolja a humán mikroszomális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy populációs vizsgálatban intravénás alkalmazás után graniszetron, ondanszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.
Amikor a topotekánt más kemoterápiás szerekkel kombinálják, mindegyik gyógyszer adagját esetleg csökkenteni kell a tolerálhatóság javítása érdekében. Amikor azonban platina készítményekkel kombinálják, eltérő szekvencia-függő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán-kezelés első vagy 5. napján adják a platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint vagy karboplatint, a tolerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adagban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják.
Amikor 13 ovariumcarcinomás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m2 öt, egymást követő napon) és ciszplatint (napi 60 mg/m2 az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-érték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és
ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést.
Mint minden citotoxikus kemoterápiában, így a topotekánnal kezelt betegeknek is azt a tanácsot kell adni, hogy nekik vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a topotekán-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig.
A férfiaknak ajánlott hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk, és a topotekán-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően még 3 hónapig kerülniük a gyermeknemzést.
Terhesség
Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán-kezelés ideje alatt teherbe esik, figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra.
Szoptatás
Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár a férfiakéra is.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel.
A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusos ovariumcarcinomában és 631, relapszusos kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontak be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A toxicitás előre becsülhető és reverzibilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelei nem mutatkoztak.
A cervix-carcinomában végzett klinikai vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán biztonságossági-profilja összhangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb a topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint topotekán-monoterápia esetén, de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.
További mellékhatásokat észleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták, ugyanakkor ezek a mellékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozhatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.
A topotekán-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban vannak összefoglalva.
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket is és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Fertőzés |
| Gyakori | Sepsis1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Lázas neutropenia, neutropenia (lásd „Emésztőrendszeri betegségek”), thrombocytopenia, anaemia, leukopenia |
| Gyakori | Pancytopenia |
| Nem ismert | Súlyos vérzés (thrombocytopeniával társult) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Túlérzékenységi reakció, beleértve a bőrkiütést is |
| Ritka | Anaphylaxiás reakció, angiooedema, urticaria |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Anorexia (amely súlyos is lehet) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Ritka | Intersticiális tüdőbetegség (néhány esetben halálos kimenetelű volt) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos lehet), székrekedés, hasi fájdalom2, mucositis |
| Nem ismert | Gastrointestinalis perforatio |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | |
| Gyakori | Hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Alopecia |
| Gyakori | Viszketés |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Láz, asthenia, fáradtság |
| Gyakori | Rossz közérzet |
| Nagyon ritka | Extravasatio3 |
| Nem ismert | Nyálkahártya-gyulladás |
| 1 Topotekánnal kezelt betegeknél sepsis miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.4 pont).2 Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist jelentettek (lásd 4.4 pont).3 A reakciók enyhék voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést. | |
A fentiekben felsorolt nemkívánatos események valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akiknek rosszabb a teljesítmény-státusza (lásd 4.4 pont).
Az alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakorisági adatai azokra a mellékhatásbejelentésekre vonatkoznak, amelyek összefüggenek/valószínűleg összefüggenek a topotekán-kezeléssel.
Hematológiai mellékhatások
Neutropenia
Súlyos mértékben (neutrophil granulocyta-szám <0,5 × 109/l) jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ában, tartama ≥ hét nap volt 20%-uknál, és összességében a betegek 77%-ában fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniával kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ában fordult elő, és összességében a betegek 23%-ában (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 9. nap, és medián tartama hét nap volt. Az össszes kezelési ciklus 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összes beteg (beleértve mindazokat, akikben kifejlődött a súlyos neutropenia és akikben nem) 11%-ában (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és
26%-ában (a kezelési ciklusok 9%-ában) alakult ki fertőzés. Ezenfelül az összes kezelt beteg 5%-ában (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődött ki sepsis (lásd 4.4 pont).
Thrombocytopenia
Súlyos mértékű (thrombocyta-szám <25 × 109/l) a betegek 25%-ában (a kezelési ciklusok 8%-ában), közepesen súlyos (thrombocyta-szám 25,0–50,0 × 109/l) a betegek 25%-ában (a kezelési ciklusok 15%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és medián tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A thrombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem gyakran számoltak be.
Anaemia
Közepesen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ában (a kezelési ciklusok 14%-ában) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában).
Nem hematológiai mellékhatások
Gyakran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások, mint hányinger (52%), hányás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú)
hányinger, hányás, hasmenés és mucositis előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt. Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek.
Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia, mindkettő 3%-os gyakorisággal fordult elő.
Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő.
Egyéb súlyos hatások kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán-kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%).
Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angio-oedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál viszketést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolásokról számoltak be intravénás topotekánnal (az ajánlott adag legfeljebb 10-szerese), illetve topotekán kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott adag legfeljebb 5-szöröse). Az okozott panaszok és tünetek a túladagolást követően megegyeztek a topotekánnal kapcsolatos ismert nemkívánatos eseményekkel (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövődménye a csontvelőszuppresszió és mucositis. Ezen felül intravénásan adott topotekán túladagolás esetén emelkedett májenzimszinteket is jelentettek.
A topotekán túladagolásnak nincs ismert antidótuma. A túladagolás további kezelését a klinikai képnek megfelelően, vagy, amennyiben rendelkezésre áll, az Országos Toxikológiai Intézet ajánlása szerint kell végezni.
Farmakológiai tulajdonságok - HYCAMTIN 1 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, ATC kód: L01CE01.
Hatásmechanizmus
A topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szerepet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós terhelést. A topotekán a katalitikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens komplexumot stabilizálja,és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekán általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relapszusos ovariumcarcinoma
Egy előzőleg platina tartalmú kemoterápiás készítménnyel kezelt ovariumcarcinomában szenvedő betegcsoportban (n = 112 illetve 114) összehasonlították a topotekán és a paklitaxel hatását. A kezelésre adott válasz (95%-os CI) 20,5 % (13%, 28%) illetve 14% (8%, 20%), a progresszióig eltelt
idő átlagban 19 illetve 15 hét (kockázati hányad 0,7 [0,6, 1,0]). A túlélési idő átlagban 62 hét volt topotekán esetén és paklitaxel esetén pedig 53 hét volt (relatív hazárd 0,9 [0,6; 1,3]).
Az egész ovariumcarcinoma programban a kezelésre adott válasz (n = 392, ciszplatinnal vagy ciszplatin és paklitaxel kombinációjávan előzőleg kezelt betegekről van szó) 16%-os volt. Klinikai vizsgálatok adatai szerint a reagáláshoz szükséges idő átlagban 7,6-11,6 hét volt. Azokban az esetekben, amikor vagy nem reagáltak a ciszplatinra vagy a kezelés után 3 hónapon belül relapszus következett be (n = 186), a kezeltek 10%-a reagált a kezelésre.
Ezeket az adatokat a gyógyszer átfogó biztonságossági profilja figyelembevételével kell értékelni, különös tekintettel a jelentősebb hematológiai toxicitására (lásd 4.8 pont).
Visszamenőleg 523, olyan ovariumcarcinomás beteg adatait dolgozták fel újra, akiknél a kezelés után visszaesést tapasztaltak. Összesen 87 teljes vagy részleges választ észleltek, ebből 13 az 5. és
ciklusban, három pedig később. Azok közül, akik több mint 6 ciklust kaptak a terápiából, 91% a tervezettnek megfelelően a vizsgálat végéig vagy pedig a betegség progressziójáig kapott kezelést, és csak 3% esett ki nemkívánatos események miatt.
Relapszusos SCLC
Egy fázis III vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. best supportive care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel (n = 70) olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig
eltelt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap BSC önmagában), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6), összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).
A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta.
Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.
-
táblázat A túlélés, a terápiásválasz-arány és a progresszióig eltelt idő összegzése orálisan vagy intravénásan topotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél
065. sz. vizsgálat 396. sz. vizsgálat Orális topotekán Intravénás topotekán Orális topotekán Intravénás topotekán (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Átlagos túlélés (hetek)(95%-os CI) 32,3(26,3, 40,9) 25,1(21,1, 33,0) 33,0(29,1, 42,4) 35,0(31,0, 37,1) Relatív hazárd (95%-osCI) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11) Terápiásválasz-arány (%)(95%-os CI) 23,1(11,6, 34,5) 14,8(5,3, 24,3) 18,3(12,2, 24,4) 21,9(15,3, 28,5) A terápiásválasz-arányban mutatkozó különbség (95%-os CI) 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) A progresszióig eltelt medián idő (hetek)(95%-os CI) 14,9(8,3, 21,3) 13,1(11,6, 18,3) 11,9(9,7, 14,1) 14,6(13,3, 18,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) N = a kezelt betegek száma CI = konfidencia-intervallum
Egy másik, randomizált Fázis III vizsgálatban, melyben az intravénás (iv.). topotekánt hasonlították össze ciklofoszfamiddal, doxorubicin és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási arány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progresszióig eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban
(13,3 hét, illetve 12,3 hét). A medián túlélés a két csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében a CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78 – 1,40).
A kombinált kissejtes tüdőrák programban (n = 480) a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusos, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-os CI: 27,6, 33,4).
Refrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány topotekánra 4,0% volt.
Cervix-carcinoma
Egy, a Gynecologic Oncology Group által végzett randomizált összehasonlító fázis III vizsgálatban (GOG-0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens vagy IVB stádiumú cervix-carcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba p = 0,033).
-
táblázat. Vizsgálati eredmények, GOG-0179 vizsgálat
ITT populáció Ciszplatin 50 mg/m2 az1. napon, minda 21 napig Ciszplatin50 mg/m2 az 1. napon+topotekán 0,75 mg/m2 az 1-3 napokon, 21 napig Túlélés (hónapok) (n = 146) (n = 147) Középérték (95%-os CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,59, 0,98) Log-rang próba p-érték 0,033 Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek Ciszplatin Topotekán/ciszplatin Túlélés (hónapok) (n = 46) (n = 44) Középérték (95%-os CI) 8,8 (6,4, 1,5) 15,7 (11,9, 17,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,31, 0,82) Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegek Ciszplatin Topotekán/ciszplatin Túlélés (hónapok) (n = 72) (n = 69) Középérték (95%-os CI) 5,9 (4,7, 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,85 (0,59, 1,21) A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső betegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CI: 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív hazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a
relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16).
Gyermekek és serdülők
A topotekánt gyermekeknél és serdülőknél is vizsgálták, mindazonáltal korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adat áll rendelkezésre.
Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelybe recidív vagy progresszív szolid tumoros gyermekeket és serdülőket vontak be (n = 108, csecsemőtől 16 éves korig), a topotekánt 2,0 mg/m2-es kezdő adagban adták háromperces infúzióban öt napig, amit háromhetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajták között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhabdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél mutattak ki. A recidív és refrakter szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%) kapott G-CSF-t
192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvértest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót 139, ill. 159 cikluson keresztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter szolid tumoros gyermekekkel és serdülőkkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot (MTD) napi
2,0 mg/m2-ben határozták meg G-CSF adásával, és 1,4 mg/m2-ben G-CSF nélkül (lásd 5.2 pont).
Eloszlás
Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/m2 dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas volt: 62 l/óra (SD 22), ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), és a felezési ideje viszonylag rövid, 2-3 órás. A farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a farmakokinetika változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt.
Biotranszformáció
A topotekán eliminációját emberben nem vizsgálták részletesen. A topotekán-clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik.
A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy sejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arány
< 10% volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekán O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak.
Elimináció
Öt napi adag topotekán beadása után a topotekánból származó anyagok teljes visszanyerése az iv. adagolt dózis 71–76%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes topotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürült, míg az
N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-dezmetil metabolit átlagosan kevesebb mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes topotekánból származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-topotekán--O-glükuronid kevesebb mint 2,0% volt a vizeletben.
Emberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés N-demetilált topotekán képződik. In vitro
a topotekán nem gátolta sem a humán P450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A enzimeket, sem a humán dihidropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol enzimet.
Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az első napon, topotekán az 1.-5. napon), a topotekán clearance-e az ötödik napon az első napi értékhez képest csökkent (19,1 l/óra/m2 összehasonlítva a 21,3 l/óra/m2 értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
Kontrollcsoporttal összehasonlítva, májkárosodásban szenvedő betegekben (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma clearance kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt, de a megoszlási térfogatban egyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazma clearence-e májkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontrollcsoporthoz viszonyítva.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 41-60 ml/perc) a plazma clearance a kontrollcsoporthoz viszonyítva kb. 67%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán felezési ideje csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán-clearance a kontrollcsoport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.
Idősek/Testsúly
Egy populációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testsúly és az ascites, nem befolyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét.
Gyermekek és serdülők
A 30 perces infúzióban öt napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. Az egyik vizsgálatban 1,4 és 2,4 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél
(16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m2 és 5,2 mg/m2 közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.
Gyógyszerészeti jellemzők - HYCAMTIN 1 MG
Injekciós üveg
3 év
Elkészített és hígított oldat
Az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni, mivel nem tartalmaz antibakteriális tartósítószert. Amennyiben az oldatkészítés és hígítás szigorú aszeptikus körülmények között (pl. lamináris fülkében) történik, a készítményt fel kell használni (az infúziót be kell fejezni) az ampulla első megszúrását követően 12 órán belül szobahőmérsékleten történő tárolás esetén, 2 °C – 8 °C fokon tárolva pedig 24 órán belül.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
HYCAMTIN 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
1 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú injekciós üveg szürke butil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható műanyag védőlappal lezárva.
Egy csomag 1, ill. 5 injekciós üveg HYCAMTIN 1 mg-ot tartalmaz. HYCAMTIN 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
4 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú injekciós üveg szürke butil gumidugóval, alumíniumkupakkal és lepattintható műanyag védőlappal lezárva.
Egy csomag 1, ill. 5 injekciós üveg HYCAMTIN 4 mg-ot tartalmaz Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
HYCAMTIN 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A HYCAMTIN 1 mg injekciós üveg tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. Mivel az üveg 10% rátöltést tartalmaz, a tiszta, elkészített oldat sárga vagy sárgászöld színű, és 1 mg topotekánt tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúzióval vagy 5 m/V%-os glükóz infúzióval kell tovább hígítani a 25 és
50 µg/ml közötti végső koncentráció eléréséig.
HYCAMTIN 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A HYCAMTIN 4 mg injekciós üveg tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell feloldani. Mivel az üveg 10% rátöltést tartalmaz, a tiszta, elkészített oldat sárga vagy sárgászöld színű, és 1 mg topotekánt tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml-es
(0,9%-os) nátrium-klorid infúzióval vagy 5 m/V%-os glükóz infúzióval kell tovább hígítani a 25 és 50 µg/ml közötti végső koncentráció eléréséig.
A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen:
-
A személyzetet meg kell tanítani a gyógyszer oldatának elkészítésére.
-
Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerkészítménnyel.
-
Azoknak a dolgozóknak, akik kezelik ezt a gyógyszert, az oldatkészítés alatt védőöltözetet kell viselniük, beleértve a maszkot, a védőszemüveget és kesztyűt.
-
A bőr vagy a szem véletlen szennyeződése estén azonnal bő vizes lemosást kell alkalmazni.
-
Minden, a beadásra vagy tisztításra szolgáló tárgyat, köztük a kesztyűket, veszélyes hulladékhoz alkalmazott zsákokba kell csomagolni, magas hőmérsékleten történő elégetéshez.