IBANDRONIC ACID ACCORD 2 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IBANDRONIC 2 MG
Az ibandronsav felnőtteknek javallott:
-
A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél.
-
Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.
Az ibandronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.
Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.
Adagolás
A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken
A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3–4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.
A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodásban szenvedő betegek” című részt (lásd 4.2 pont).
Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése
Az ibandronsav kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.
Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:
Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l)
Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl)
= szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 × albumin (g/l)] + 0,8
Vagy
= szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 – albumin (g/dl)]
Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.
A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18–19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.
Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Az ibandronsav-koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó 2 órán keresztül.
Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek
Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):
Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag Infúziós térfogat 1 és infúziós idő 2
≥ 50 kreatinin-clearance < 80 6 mg (6 ml koncentrátum oldatos 100 ml 15 perc alatt
infúzióhoz)
≥ 30 kreatinin-clearance < 50 4 mg (4 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt
infúzióhoz)
< 30 2 mg (6 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt infúzióhoz)
1 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat
2 Beadás 3 - 4 hetente
A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.
Időskorú betegcsoport (65 év felett)
Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra.
Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:
-
A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.
-
A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése – 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és 2 órán keresztül kell infundálni.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.
Figyelni kell arra, hogy az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hypocalcaemia.
Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek
Metasztázisos csontbetegségek esetén az ibandronsav terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.
Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.
Anafilaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Állkapocs osteonecrosis
Onkológiai indikációkban ibandronsavat kapó betegeknél nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.
A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.
Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:
-
A gyógyszer csontreszorpciót gátló erőssége (a nagyon erős vegyületek esetében nagyobb a kockázat), az alkalmazás módja (a parenterális alkalmazás esetében nagyobb a kockázat) és a csontreszorpció-kezelés kumulatív dózisa
-
Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
-
Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a nyak és fej sugárterápiája
-
Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatos mérlegelés után kell elvégezni, és kerülni kell a ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.
A külső hallójárat osteonecrosisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonekrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
A femur atípusos törései
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.
Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e (lásd 4.8 pont).
Egyéb hosszú csontok atípusos törései
A hosszú távú kezelést kapó betegeknél egyéb hosszú csontok, például az ulna és a tibia atípusos töréseit jelentették. Ahogy a femur atípusos töréseire is jellemző, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a teljes törés bekövetkezte előtt prodromalis
fájdalmat tapasztal. Az ulna törése esetén ez összefüggésben állhat a járássegítő eszközök hosszú távú használata által okozott ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A klinikai vizsgálatokban tartós ibandronsav kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása ibandronsav kezelés esetén (lásd 4.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell. Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek.
Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.
Ismert hatású segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.
Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.
Terhesség
Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptatás esetén.
Termékenység
Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).
A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femurtörések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot).
Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társult. A szérumkalcium-szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia).
A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűnnek.
Emlőkarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban astheniával társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III. fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget
2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronsavval kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken:
152 beteget kezeltek 6 mg ibandronsavval).
A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -
<1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat Intravénás ibandronsav kezelés során előforduló mellékhatások
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző Fertőzés Cystitis, vaginitis, betegségek és oralis candidiasis parazitafertőzése k Jó-, Jóindulatú rosszindulatú és bőrdaganat nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Anaemia, és vérképeltérés nyirokrendszeri betegségek és tünetek Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzé kenység†, broncho spasmus†, angioed ema†, anafilaxi ás reakció/sokk†** Az asthma súlyosb odása Endokrin betegségek éstünetek Parathyroid betegség Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek Hypokalcaemia** Hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Alvászavar, szorongás, affektlabilitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés, dysgeusia (ízérzés zavara) Cerebrovascularis zavar, ideggyök lézió, amnézia, migrén, neuralgia, hypertonia, hyperaesthesia, szájkörüli paraesthesis,parosmia Szembetegségekés szemészeti tünetek Cataracta Szemgyulladás†** A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei éstünetei Süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek Tawara-szár blokk Myocardialis ischaemia, cardiovasculariszavar, palpitáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Pharyngitis Tüdőödéma, stridor Emésztőrendszer i betegségek és tünetek Hasmenés, hányás, dyspepsia, emésztőrendszeri fájdalom,fogbetegség Gastroenteritis, gastritis, szájüregi fekélyek, dysphagia, cheilitis Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrbetegség, ecchymosis Kiütés, alopecia Stevens- Johnson szindró ma†, Erythem a Multifor me†, Dermati tis bullosus† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Osteoarthritis, izomfájdalom, ízületi fájdalom, ízületi betegség, csontfájdalom Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések † Állkapo cs osteonec rosis†** A külső hallójára t osteonec rosisa (biszfos zfonátok csoportj ára jellemzőmellékh atás)† Hosszú csontok atípusos törései (a femur kivételé vel) Vese- és húgyúti betegségek éstünetek Vizelet retenció, renális cysta A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek Kismedencei fájdalom, Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, influenzaszerű betegség**, perifériás oedema, asthenia,szomjúság Hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei Gamma-GT emelkedés, kreatininemelkedés Alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódás a vérben,súlycsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással Sérülés, fájdalom az injekció beadásának helyén Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert kapcsolatos szövődmények ** További információt lásd alább
† A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása
Hypokalcaemia
A csökkent renalis kalciumürítés együtt járhat a szérum foszfátszintjének csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszintje hypokalcaemiás értékeket is elérhet.
Influenzaszerű betegség
Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.
Állkapocs osteonecrosis
Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ-esetekről számoltak be.
Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések
Noha ezek fiziopatológiája bizonytalan, az epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékai szerint az atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések kockázata fokozott a postmenopausalis osteoporosis elleni hosszú távú biszfoszfonát-terápia esetén, különösen három-öt éves használat felett. Az atípusos subtrochanter és diaphysealis hosszúcsont-törések abszolút kockázata (a biszfoszfonát gyógyszerosztály mellékhatása) nagyon alacsony marad.
Szemgyulladás
A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.
Anafilaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ez idáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - IBANDRONIC 2 MG
Farmakoterápiás csoport: Gyógyszerek csontbetegségek kezelésére, biszfoszfonát, ATC kód: M05BA06.
Hatásmechanizmus
Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.
In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.
A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.
A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.
Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére
A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.
Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke
≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.
| Ibandronsav- adag | Választ adó betegek (%) | 90%-os konfidenciaintervallum |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18-26 nap volt.
A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken
Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.
A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebokontrollált, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg ibandronsavat (154 beteg).
Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.
Primer hatékonysági végpontok
A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába mint szubkomponenseket:
-
csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére,
-
a fraktúrák műtéti kezelése,
-
vertebrális fraktúrák,
-
nem vertebrális fraktúrák.
Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen
12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás ibandronsav szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebóhoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
-
táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)
A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n = 158 Ibandronsav 6 mgn = 154 p-érték SMPR (per betegév) 1,48 1,19 p = 0,004 Események száma (betegenként) 3,64 2,65 p = 0,025 SRE relatív rizikó - 0,60 p = 0,003 Szekunder hatékonysági végpontok
A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg ibandronsav kezelés hatására placebóhoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3. táblázat.
-
táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)
| Placebo n = 158 | Ibandronsav 6 mgn = 154 | p-érték | |
| Csontfájdalom* | 0,21 | -0,28 | p < 0,001 |
| Analgetikum fogyasztás* | 0,90 | 0,51 | p = 0,083 |
| Életminőség* | -45,4 | -10,3 | p = 0,004 |
* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig
Az ibandronsavval kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.
Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg
különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.
A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont és 5.2 pont)
Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.
Eloszlás
A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.
Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció
A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3, ill. 8 órán belül érte el, intravénás, ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.
Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.
Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.
Farmakokinetika különleges populáción
Nem
Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.
Rassz
Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült
kreatinin-clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri
6 mg-os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe
(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/perc) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin-clearance = 41,2 ml/perc) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/perc). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Nincsenek májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együtt járó hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.
Idős betegek (lásd 4.2 pont)
Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)
Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Gyógyszerészeti jellemzők - IBANDRONIC 2 MG
A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.
Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal.
3 év
Hígítás után:
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal történő hígítás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on és 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva 36 órán át őrzi meg.
Mikrobiológiai megfontolásból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb idő, kivéve, ha a hígított oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.
6 ml, (I-es típusú) üvegből készült injekciós üveg, etilén-tetrafluoretilén gumi dugóval, alumínium kupakkal és levendula színű lepattintható fedéllel. 1 injekciós üveg 2 ml koncentrátummal dobozonként.
6 ml, (I-es típusú) üvegből készült injekciós üveg, etilén-tetrafluoretilén gumi dugóval, alumínium kupakkal és rózsaszínű lepattintható fedéllel. 1, 5 vagy 10 injekciós üveg 6 ml koncentrátummal dobozonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.