IBANDRONSAV STADA 3 MG/3 ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IBANDRONSAV 3 MG/3 ML
Postmenopausás nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére (lásd 5.1pont).
Igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.
Az ibandronsav oldatos injekcióval kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.
Adagolás
Az ibandronsav javasolt adagja három havonta 3mg intravénás injekcióban, 15‑30másodperc alatt beadva.
A betegeknek kalcium- és D‑vitamin-pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5pont).
Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3hónap múlva kell alkalmazni.
A biszfoszfonát kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérumkreatinin-szint 200mikromol/l (2,3mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2pont).
Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a szérumkreatinin-szint 200mikromol/l (2,3mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin-clearance értéke (mért vagy becsült) 30ml/perc vagy ennél magasabb.
Májkárosodás
Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Idősek (65év felett)
Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Az ibandronsavnak 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra 15‑30másodperc alatt beadva, minden harmadik hónapban.
Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4pont).
-
A hatóanyaggal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-
Hypocalcaemia.
Alkalmazási hibák
Vigyázni kell, hogy az ibandronsav injekció beadása ne intraarteriálisan, vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat.
Hypocalcaemia
A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az ibandronsav is átmenetileg csökkentheti a szérumkalcium értékeket.
Mielőtt elkezdik az ibandronsav injekciós terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az ibandronsav injekciós kezelés megkezdése előtt.
Minden betegnek megfelelő kalcium-és D‑vitamin-pótlásban kell részesülnie.
Anaphylaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Az ibandronsav oldatos injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Vesekárosodás
Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek, vagy olyan gyógyszert szednek, melyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán.
A kevés klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje 200mikromol/l (2,3mg/dl) fölött, vagy kreatinin-clearance‑e 30ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2pont).
Szívelégtelenségben szenvedőbetegek
Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.
Állkapocs osteonecrosis
Az osteoporosis miatt ibandronsavat kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrész léziójuk van a szájüregükben.
Azoknál a betegeknél, akiknél kísérőkockázati tényezők állnak fenn, az ibandronsav kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.
Egy betegnél az ONJ kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
-
a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát;
-
rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás;
-
egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése;
-
rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az ibandronsav kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az ibandronsav kezeléshez egészen közeli időszakot.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvosnak és az ONJ kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együtt járó kockázati tényezők mérséklődnek.
A külső hallójárat osteonecrosisa
Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
A femur atípusos törései
A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes".
Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányon (lásd 5.2pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.
Terhesség
Az Ibandronsav Stada 3mg/3ml oldatos injekció csak postmenopausás nőknél alkalmazható és fogamzóképes nőknél nem alkalmazható. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert.
Az ibandronsav alkalmazása nem javasolt terhesség esetén.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után.
Az ibandronsav alkalmazása nem javasolt szoptatás esetén.
Termékenység
Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3pont).
A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Biztonságossági profil összefoglalása
A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atíposos törései, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás, (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4pontot). Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
Az ismert mellékhatások teljes listája az 1.táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5mg‑os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251betegen vizsgálták, 4placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF4411).
Az osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett kétéves pivotális vizsgálatban (BM16550) a három havonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3mg injekció, és a naponta orálisan adagolt ibandronsav 2,5mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelőbetegek összesített aránya 26,0% illetve 28,6% volt az ibandronsav 3mg injekcióval 3havonta kezelt csoportban egy éves, illetve két éves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására.
A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenősúlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat: Postmenopausás, ibandronsav 3mg injekcióval 3havonta vagy ibandronsav 2,5mg tablettával naponta kezelt betegeknél előforduló mellékhatások a BM16550 és MF4411 III.fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően
| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Asthma súlyosbodása | Túlérzékenységi reakciók | Anaphylaxiás reakció/sokk†* | |
| Anyagcsere- és táplálkozási zavarok | Hypocalcaemia† | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | |||
| Szembetegsége k és szemészeti tünetek | Szemgyulladás*† | |||
| Érbetegségek és tünetek | Phlebitis/ thrombophlebitis | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gastritis, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés | Angiooedema, arcduzzadás/ oedema, urticaria | Stevens–Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus† | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom, hátfájás | Csontfájdalom | Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† | Állkapocs osteonecrosis*†, a külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Influenzaszerű tünetek*, fáradtság | Beadást követő helyi reakciók, asthenia |
*További információt lásd alább
† A forgalomba hozatalt követően azonosították
Kiemelt mellékhatások leírása
Influenzaszerű betegség
Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom.
Állkapocs osteonecrosis
Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ esetekről számoltak be.
Szemgyulladás
A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.
Anaphylaxiás reakció/sokk
Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az ibandronsav túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre.
A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát- és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal és magnézium-szulfáttal.
Farmakológiai tulajdonságok - IBANDRONSAV 3 MG/3 ML
Farmakoterápiás csoport: csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATCkód:M05BA06
Hatásmechanizmus
Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csont-turnover-t postmenopausás nőkön.
Farmakodinámiás hatások
Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.
Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000‑szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.
A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9‑10hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.
Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is [pl. deoxipiridinolin és az I.típusú kollagén keresztkötéses N‑telopeptidjei (NTX)].
Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9‑10hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.
Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3‑7napon belül csökkentette az I‑es típusú kollagén alfa lánc C‑telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.
A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.
Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5mg orális ibandronsavval vagy 3havonta intermittálva 1mg intravénás ibandronsavval. A kezelés után végzett csont biopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont-turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.
Klinikai hatékonyság
A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők kiszűréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD‑érték, életkor, korábbi törések, a családi
anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index.
3havonta adott ibandronsav 3mg injekció
A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD)
Az ibandronsav 3mg intravénás injekció 3havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, ”nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T‑pontszám kiindulási érték -2,5SD alatt) postmenopausás nőknél (1386, 55‑80éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2.táblázat).
A BM16550‑es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3mg ibandronsav 3havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2.táblázat).
2.táblázat: A BMD‑érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM16550-es vizsgálatban.
| A BM16550‑es vizsgálatból származó egy éves adatok | A BM16550‑es vizsgálatból származó két éves adatok | |||
| Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95%‑osCI] | Ibandronsav 2,5mg naponta (N=377) | Ibandronsav 3mg injekció 3havonta (N=365) | Ibandronsav 2,5mg naponta (N=334) | Ibandronsav 3mg injekció 3havonta (N=334) |
| Lumbális gerinc L2‑L4 BMD | 3,8 [3,4; 4,2] | 4,8 [4,5; 5,2] | 4,8 [4,3; 5,4] | 6,3 [5,7; 6,8] |
| Teljes csípő BMD | 1,8 [1,5; 2,1] | 2,4 [2,0; 2,7] | 2,2 [1,8; 2,6] | 3,1 [2,6; 3,6] |
| Combnyak BMD | 1,6 [1,2; 2,0] | 2,3 [1,9; 2,7] | 2,2 [1,8; 2,7] | 2,8 [2,3; 3,3] |
| Trochanter BMD | 3,0 [2,6; 3,4] | 3,8 [3,2; 4,4] | 3,5 [3,0; 4,0] | 4,9 [4,1; 5,7] |
Továbbá, a 3havonta adott ibandronsav 3mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egy éves (p<0,001) és két éves adatok alapján (p<0,001).
A 3havonta 3mg injekcióval kezelt betegek 92,1%‑ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5mg‑os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3mg‑os injekcióval kezelt betegek 92,8%‑a, míg a 2,5mg‑os tablettával kezelt betegek 84,7%‑a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).
A teljes csípő BMD‑t illetően a 3havonta 3mg‑os injekcióval kezelt betegek 82,3%‑a, míg a naponta 2,5mg‑os tablettával kezelt betegek 75,1%‑a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Két éves kezelés után a 3mg‑ot injekcióban kapó betegek 85,6%‑a és a 2,5mg‑os tablettával kezelt betegek 77,0%a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).
Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3havonta 3mg‑os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5mg‑os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%‑a, illetve 68,8%‑a felelt meg ennek a kritériumnak a 3havonta 3mg‑os injekcióval, illetve a naponta 2,5mg‑os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).
A csont-turnover biokémiai markerei
A szérum CTX‑szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12.hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest –58,6% volt a 3havonta alkalmazott 3mg‑os intravénás injekció, és –62,6% volt a naponta 2,5mg‑os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ≥50%‑os csökkenést elérők) aránya a 3havonta 3mg‑os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5mg‑os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.
A BM16550‑es vizsgálat alapján a 3havonta alkalmazott ibandronsav 3mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5mg tabletta.
Ibandronsav 2,5mg tabletta naponta
Az első 3éves randomizált, kettős vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3.táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5mg‑ot, és kísérleti céllal intermittálva 20mg‑ot. Az ibandronsav tablettát 60perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55‑80éves nőket vontak be, akik már legalább 5éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD‑je legalább egy csigolya esetében [L1‑L4] -2 SD‑‑5SD‑vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T‑pontszám), és akiknek már korábban egy‑négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500mg kalciumot és 400NE D‑vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928betegen értékelték. A naponta adott 2,5mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%‑kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%‑kal csökkent 2év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%‑kal csökkent 3éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).
3.táblázat: A 3éves MF4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%‑osCI)
| Placebo (N=974) | Ibandronsav 2,5mg naponta (N=977) | |
| Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések | 62% (40,9; 75,1) | |
| Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája | 9,56% (7,5; 11,7) | 4,68% (3,2; 6,2) |
| A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése | 49% (14,03; 69,49) | |
| A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája | 5,33% (3,73; 6,92) | 2,75% (1,61; 3,89) |
| Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3.évben | 1,26% (0,8; 1,7) | 6,54% (6,1; 7,0) |
| Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3.évben | -0,69% (-1,0; -0,4) | 3,36% (3,0; 3,7) |
Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T‑pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4.táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.
4.táblázat: A 3éves törésvizsgálat (MF4411) eredményei (%, 95%‑osCI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T‑pontszáma -2,5 alatt volt
| Placebo (N=587) | Ibandronsav 2,5mg naponta (N=575) | |
| Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések | 59% (34,5; 74,3) | |
| Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája | 12,54% (9,53; 15,55) | 5,36% (3,31; 7,41) |
| A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése | 50% (9,49; 71,91) | |
| A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája | 6,97% (4,67; 9,27) | 3,57% (1,89; 5,24) |
| Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3.évben | 1,13% (0,6; 1,7) | 7,01% (6,5; 7,6) |
| Teljes csípő BMD - átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3.évben | -0,70% (-1,1; -0,2) | 3,59% (3,1; 4,1) |
Az MF4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T‑pontszám <‑3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%‑kal csökkentette.
Az ibandronsav 2,5mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD‑t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.
A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.
A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3‑6hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5mg ibandronsav adásával.
A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%‑os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5mg kezelés megkezdése után.
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2pont)
Az ibandronsavat nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.
Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és embernél is igazolták. Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5mg‑6mg intravénás alkalmazása után.
Felszívódás
Nem értelmezhető.
Eloszlás
A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40‑50%‑a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85‑87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.
Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.
Elimináció
Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40‑50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.
A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10‑72óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3 illetve 8órán belül elérik a csúcsérték 10%‑át intravénás illetve orális adás után.
Az ibandronsav össz-clearance‑e alacsony, az átlagos értékek 84‑160ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60ml/perc egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50‑60%‑áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin-clearance‑szel. A különbség, a látszólagos össz- és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.
Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.
Farmakokinetika különleges klinikai esetekben
Nem
Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőknél és férfiaknál.
Rassz
Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegekre vonatkozóan.
Vesekárosodás
Az ibandronsav vese clearance‑e különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél lineáris összefüggésben van a kreatinin-clearance‑szel (CLcr).
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30ml/perc).
Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CLcr kisebb mint 30ml/perc), akik naponta kaptak orálisan 10mg ibandronsavat 21napig, 2‑3‑szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeknél, az ibandronsav össz-clearance‑e 44ml/perc volt. 0,5mg intravénás ibandronsav adása után az össz-, a vese- és nem vese-clearance 67%‑kal, 77%‑kal és 50%‑kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegnél vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeknél, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek.
Májkárosodás (lásd 4.2pont)
Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeknél ezért nincs szükség dózismódosításra.
Idősek (lásd 4.2pont)
Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2pont és 5.1pont)
Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.
Gyógyszerészeti jellemzők - IBANDRONSAV 3 MG/3 ML
nátrium-klorid
nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállítására)
tömény ecetsav (E260) (a pH beállítására)
nátrium-acetát-trihidrát
injekcióhoz való víz.
Az Ibandronsav Stada 3mg/3ml oldatos injekció nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal, vagy más intravénás alkalmazásra való gyógyszerrel.
Színtelen, I‑es típusú üvegből készült előretöltött fecskendő (3ml), mely 3ml oldatos injekciót tartalmaz.
1db előretöltött fecskendőt és 1db injekciós tűt, 5db előretöltött fecskendőt és 5db injekciós tűt vagy 10db előretöltött fecskendőt és 10db injekciós tűt tartalmazó csomagolások.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50mg/ml‑es (5%‑os) glükóz oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak.
A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.
A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően:
-
A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.
-
Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak).
-
Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani.
-
A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni.
-
A gyűjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).