IBRANCE 75 MG FILMTABLETTA
- palbociclib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IBRANCE 75 MG
Az IBRANCE a hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermalis növekedésifaktor-receptor 2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott:
-
aromatázgátlóval kombinációban;
-
fulvesztranttal kombinációban olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél az endokrin kezelést luteinizáló hormon releasing hormon (LHRH) agonistával kell kombinálni.
Az IBRANCE-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt dózis naponta egyszer 125 mg palbociklib, 21 egymást követő napon, amelyet 7 nap szünet követ (3/1 adagolási séma), így egy teljes ciklus 28 napig tart. Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél a gyógyszer hatása előnyösnek mutatkozik, vagy amíg nem jelentkeznek elfogadhatatlan mellékhatások.
Palbociklibbel együtt alkalmazva az aromatázgátlót az alkalmazási előírásban szereplő adagolási rendnek megfelelően kell alkalmazni. A pre-, perimenopauzában lévő nők aromatázgátlóval kombinált palbociklib kezelését mindig kombinálni kell egy LHRH-agonistával (lásd 4.4 pont).
Palbociklibbel együtt alkalmazva a fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg, intramuscularisan alkalmazva az 1., 15. és 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírását. A palbociklib és fulvesztrant kombinációs kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a pre-, perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az adagot minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be. Amennyiben a betegnél hányás lép fel, vagy a beteg elfelejt egy dózist bevenni, ne vegyen be soron kívüli dózist aznap. Az előírt következő dózist a szokásos időben vegye be a következő napon.
Dózismódosítás
Az IBRANCE dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt.
Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását/késleltetését és/vagy a dózis csökkentését vagy az adagolás végleges abbahagyását. A dóziscsökkentés menetét az 1., 2. és
3. táblázat tartalmazza (lásd még 4.4 és 4.8 pont).
-
táblázat. Az IBRANCE ajánlott dózismódosítása mellékhatások esetén
Dózisszint Dózis Ajánlott dózis 125 mg/nap Első dóziscsökkentés 100 mg/nap Második dóziscsökkentés 75 mg/nap* *Ha az adagolást 75 mg/nap alá kell csökkenteni, a kezelést le kell állítani.
Teljes vérképvizsgálatot kell végezni az IBRANCE-kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus elején, valamint az első 2 ciklus 15. napján is, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.
Azoknál a betegeknél, akiknél legfeljebb 1-es vagy 2-es fokozatú neutropenia lép fel az első
6 ciklusban, a későbbi ciklusok esetén 3 havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni a ciklus kezdetét megelőzően, valamint amikor az klinikailag indokolt.
A palbociklib-kezeléshez ≥ 1000/mm3 abszolút neutrofilszám (ANC) és ≥ 50 000/mm3 thrombocytaszám javasolt.
-
táblázat. IBRANCE dózismódosítás és kezelés – haematológiai toxicitás esetén
CTCAE-fokozat Dózismódosítás 1. és 2. fokozat Nincs szükség dózismódosításra. 3. fokozata A ciklus 1. napja:Az IBRANCE-kezelést fel kell függeszteni a mellékhatás≤ 2. fokozatúra történő javulásáig, és a teljes vérképvizsgálatot meg kell ismételni 1 héten belül. A mellékhatás ≤ 2. fokozatúra történő javulása után meg kell kezdeni a következő ciklust azonos dózissal.Az első 2 ciklus 15. napja:Amennyiben a 3. fokozat a 15. napon fennáll, az IBRANCE-kezelést folytatni kell az aktuális dózissal a ciklus befejezéséig. A teljes vérképvizsgálatot meg kell ismételni a 22. napon.Amennyiben a 4. fokozat a 22. napon fennáll, a 4. fokozatú dózismódosításokra vonatkozó előírásokat lásd alább.Meg kell fontolni a dóziscsökkentést, ha a 3. fokozatú neutropenia lassan (több mint 1 hét) áll helyre, vagy ha az egymást követő ciklusok 1. napján visszatérően 3. fokozatú neutropenia jelentkezik. 3. fokozatú ANCb(< 1000 - 500/mm3) +≥ 38,5ºC-os láz és/vagy fertőzés Bármikor:Az IBRANCE-kezelést fel kell függeszteni ≤ 2. fokozatúra történő javulásig.A kezelést folytatni kell a következő, alacsonyabb dózissal. 4. fokozata Bármikor:Az IBRANCE-kezelést fel kell függeszteni ≤ 2. fokozatúra történő javulásig.A kezelést folytatni kell a következő alacsonyabb dózissal. A besorolás a CTCAE 4.0 szerint történik.
ANC = abszolút neutrofilszám; CTCAE = nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai;
LLN = normálérték alsó határa
-
A táblázat minden haematológiai mellékhatásra vonatkozik, kivéve a lymphopeniát (kivéve, ha az klinikai eseményekkel társul, pl. opportunista fertőzésekkel).
-
ANC: 1. fokozat: ANC < LLN - 1500/mm3; 2. fokozat: ANC 1000 – < 1500/mm3;
-
-
fokozat: ANC 500 – < 1000/mm3; 4. fokozat: ANC < 500/mm3.
3. táblázat. IBRANCE dózismódosítás és kezelés – nem haematológiai toxicitás esetén
| CTCAE-fokozat | Dózismódosítás |
| 1. és 2. fokozat | Nincs szükség dózismódosításra. |
| ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás (ha a gyógyszeres kezelés ellenére fennáll) | A kezelést fel kell függeszteni a tünetek alábbi fokozatúra történő javulásáig:A kezelést folytatni kell a következő alacsonyabb dózissal. |
-
≤ 1. fokozat;
-
≤ 2. fokozat (ha a megítélés szerint nem jelent biztonságossági kockázatot a betegnek)
A besorolás a CTCAE 4.0 szerint történik.
CTCAE = nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai.
Súlyos interstitialis tüdőbetegségben (interstitial lung disease – ILD) vagy pneumonitisben szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni az IBRANCE alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség az IBRANCE dózisának módosítására a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség az IBRANCE dózismódosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A és B stádium). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) az IBRANCE dózisa naponta egyszer 75 mg, 3/1 adagolási sémában adagolva (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség az IBRANCE dózismódosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc). Nincs elegendő adat a haemodialysist igénylő betegeknél ahhoz, hogy ajánlást lehessen tenni a dózismódosításra vonatkozóan ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az IBRANCE‑nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása emlőcarcinoma- javallatban. Az IBRANCE hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetén
nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.
Az alkalmazás módja
Az IBRANCE per os alkalmazandó. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül lehet bevenni (lásd 5.2 pont). A palbociklib nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5 pont).
Az IBRANCE tablettát egyben kell lenyelni (nem szabad összerágni, összetörni vagy szétvágni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy más módon sérült.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Pre-, perimenopauzában lévő nők
Pre-, illetve perimenopauzában lévő nőknél ovárium abláció vagy egy LHRH-agonistával végzett suppressio szükséges, amennyiben a palbociklibet aromatázgátlóval kombinációban adják. A fulvesztranttal kombinált palbociklibet pre-, perimenopauzában lévő nőknél csak egy
LHRH-agonistával kombinálva vizsgálták.
Kritikus visceralis betegség
A palbociklib hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).
Haematológiai kórképek
Az adagolás megszakítása, dóziscsökkentés vagy a kezelési ciklus kezdetének késleltetése javasolt olyan betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú neutropenia alakul ki. Megfelelő monitorozás szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis
Súlyos, életet veszélyeztető vagy végzetes kimenetelű ILD és/vagy pneumonitis fordulhat elő az IBRANCE-szel kezelt betegeknél, amennyiben a készítményt endokrin terápiával kombinációban alkalmazzák.
Klinikai vizsgálatokban (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) az IBRANCE-szel kezelt betegek 1,4%-ánál alakult ki valamilyen fokozatú ILD/pneumonitis, 0,1%-uknál ez az állapot 3. fokozatú volt, míg 4. fokozatú vagy végzetes kimenetelű esetekről nem számoltak be. ILD/pneumonitis további eseteit figyelték meg a forgalomba hozatalt követően, és halálozásokról is beszámoltak (lásd 4.8 pont).
A betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ILD/pneumonitis jellegzetes pulmonalis tüneteinek (pl. hypoxia, köhögés, dyspnoe) észlelése céljából. Ha a betegnél új vagy rosszabbodó légúti tünetek alakulnak ki és ILD/pneumonitis kialakulása gyanítható, azonnal meg kell szakítani az IBRANCE alkalmazását, és ki kell vizsgálni a beteget. Súlyos ILD-s vagy pneumonitises betegeknél véglegesen abba kell hagyni az IBRANCE alkalmazását (lásd 4.2 pont).
Fertőzések
Mivel az IBRANCE myelosuppressiv tulajdonsággal rendelkezik, a betegeket fogékonyabbá teheti a fertőzésekkel szemben.
A fertőzések magasabb arányát jelentették randomizált klinikai vizsgálatokban az
IBRANCE-kezelésben részesülő betegeknél, mint a megfelelő komparátor karon kezelt betegeknél. A bármely gyógyszerrel való kombinációban alkalmazott IBRANCE esetén a betegek 5,6%-ánál fordult elő 3. fokozatú fertőzés, és 0,9%-ánál 4. fokozatú fertőzés (lásd 4.8 pont).
A betegeknél monitorozni kell a fertőzésre utaló panaszokat és tüneteket, és a megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont).
Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket, mely szerint azonnal jelentsék a lázas állapotokat. Vénás thromboembolia
Vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek az IBRANCE-kezelésben részesülő betegeknél (lásd
-
pont). A betegeknél monitorozni kell a mélyvénás thrombosis és a tüdőembolia jeleit és tüneteit, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Májkárosodás
A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése, és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése, és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Együttes alkalmazás CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal
A CYP3A4 erős inhibitorai fokozott toxicitást okozhatnak (lásd 4.5 pont). Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását a palbociklib-kezelés során. Az együttes alkalmazás előtt a lehetséges előnyök és kockázatok alapos mérlegelése szükséges. Ha egy erős CYP3A-gátlóval való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az IBRANCE adagját napi egyszer 75 mg-ra kell csökkenteni. Amikor az erős inhibitor alkalmazását leállítják, az IBRANCE dózisát fel kell emelni (az inhibitor felezési idejének 3-5-szörösének eltelte után) az erős CYP3A-gátló megkezdése előtti dózisra (lásd 4.5 pont).
A CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkent palbociklib-expozícióhoz vezethet, így fennáll a hatástalanság kockázata. Ezért kerülni kell a palbociklib és az erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazását. Nincs szükség dózismódosításra, ha a palbociklibbel együtt közepesen erős
CYP3A-induktort alkalmaznak (lásd 4.5 pont).
Fogamzóképes nők vagy partnereik
A fogamzóképes nőknek vagy férfi partnereiknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IBRANCE szedése alatt (lásd 4.6 pont).
A palbociklibet elsősorban a CYP3A és a SULT2A1 szulfotranszferáz (SULT) enzim metabolizálja.
In vivo a palbociklib a CYP3A-nak egy gyenge, időfüggő inhibitora. Egyéb gyógyszerek hatása a palbociklib farmakokinetikájára
A CYP3A-gátlók hatása
A 200 mg-os itrakonazol többszöri dózisa a 125 mg palbociklib egyszeri dózisával együtt adva körülbelül 87%-kal megnövelte a teljes palbociklib-expozíciót (AUCinf), és 34%-kal a csúcskoncentrációt (Cmax) az önmagában alkalmazott, egyszeri 125 mg-os palbociklib dózishoz képest.
Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin és vorikonazol, valamint grépfrút vagy grépfrútlé (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe és közepes erősségű CYP3A-gátlók alkalmazása esetén.
A CYP3A-induktorok hatása
A 600 mg-os rifampicin többszöri dózisa a 125 mg-os palbociklib egyszeri dózisával együtt adva 85%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 70%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os palbociklib dózishoz képest.
Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin és lyukaslevelű orbáncfű (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az egyszeri 125 mg-os IBRANCE dózis mellett adott napi többször 400 mg-os dózisú modafinil, ami egy közepesen erős CYP3A-induktor, 32%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 11%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os IBRANCE dózishoz képest. Nincs szükség dózismódosításra a közepesen erős CYP3A-induktorok alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).
A savcsökkentő gyógyszerek hatása
Az egyszeri 125 mg-os IBRANCE tabletta mellett adott több adag PPI rabeprazol éhezéskor nem befolyásolta a palbociklib felszívódásának sebességét és mértékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os IBRANCE tablettához képest.
Tekintve a H2-receptor-antagonistáknak és a lokális antacidoknak a gyomor pH-értékére gyakorolt kisebb hatását a protonpumpagátlókhoz képest, a H2-receptor-antagonisták és a lokális antacidok esetében nem várható a palbociklib-expozícióra gyakorolt, klinikailag releváns hatás.
A palbociklib hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A palbociklib napi 125 mg-os állandó dózisban alkalmazva gyenge időfüggő CYP3A-gátló. A palbociklib többszörös dózisának midazolámmal történő együttes alkalmazásakor 61%-kal megnövekedett a midazolám AUCinf-értéke és 37%-kal a Cmax-értéke az önmagában alkalmazott midazolámhoz képest.
Szükség lehet a szűk terápiás indexű érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) dózisának csökkentésére IBRANCE-szal való együttes alkalmazáskor, mivel az IBRANCE növelheti az expozíciójukat.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a letrozol között
Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat gyógyszerinterakciót értékelő részéből származó adatok nem mutattak a palbociklib és a letrozol között gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.
A tamoxifen hatása a palbociklib-expozícióra
Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban egészséges férfi alanyoktól származó adatok azt mutatták, hogy a palbociklib-expozíciók összemérhetőek voltak azokban az esetekben, amikor egy adag palbociklibet több adag tamoxifennel és amikor a palbociklibet önmagában adták.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a fulvesztrant között
Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok nem mutattak a palbociklib és a fulvesztrant között klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és az oralis fogamzásgátlók között
Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a palbociklib és oralis fogamzásgátlók között (lásd 4.6 pont).
In vitro vizsgálatok transzporterekkel
In vitro adatok alapján a palbociklib várhatóan gátolja az intestinalis P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) által mediált transzportot. Ezért együttes alkalmazáskor a palbociklib növelheti az olyan gyógyszerek terápiás hatását és mellékhatásait, amelyek a P-gp szubsztrátjai (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin) vagy a BCRP szubsztrátjai (pl. pravasztatin, rozuvasztatin, fluvasztatin, szulfaszalazin).
In vitro adatok alapján a palbociklib gátolhatja az OCT1 organikus kationtranszporter felvevő transzportert, és így növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyek ezen transzporter szubsztrátjai (pl. metformin).
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a sztatinok között
A palbociklib és a CYP3A4 és/vagy BCRP szubsztrátjainak minősülő sztatinok egyidejű alkalmazása megnövelheti a rhabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy emeli a sztatin plazmakoncentrációját. A palbociklib szimvasztatinnal vagy atorvasztatinnal történő együttadását követően rhabdomyolysises eseteket jelentettek, beleértve halálos kimenetelű eseteket is.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Azoknak a fogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, vagy férfi partnereiknek megfelelő fogamzásgátlási módszert (pl. kettős barrier fogamzásgátlás) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még a nők esetében legalább 3 hétig vagy férfiak esetében 14 hétig a kezelés befejezése után (lásd
4.5 pont).
Terhesség
A palbociklib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az IBRANCE alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem végeztek humán vizsgálatokat vagy állatkísérleteket a palbociklib tejelválasztásra gyakorolt hatásának felmérésére, az anyatejben való jelenlétére, illetve a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatására vonatkozóan. Nem ismert, hogy a palbociklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A palbociklibet kapó betegeknek nem szabad szoptatniuk.
Termékenység
Nem klinikai reprodukciós vizsgálatokban nem figyeltek meg az ivari ciklusra (nőstény patkányok), illetve a párzásra és a termékenységre gyakorolt hatást patkányoknál (nőstény és hím). Az adatok azonban nem vonatkoztathatók a humán termékenységre. A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a hím nemi szervekben tapasztaltak (herecsatornácskák degeneratiója a herében,
mellékhere-eredetű hypospermia, csökkent spermiummotilitás és -szám és csökkent prostatasecretio) alapján a hím nemi működés zavart szenvedhet a palbociklib-kezelés hatására (lásd 5.3 pont).
Ezért a férfiak számára megfontolandó a spermiumok konzerválása az IBRANCE-kezelés megkezdése előtt.
Az IBRANCE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a palbociklib fáradtságot okozhat, és a betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az IBRANCE teljes biztonságossági profilja 872 olyan beteg összesített adatain alapul, akik palbociklibet kaptak endokrin kezeléssel kombinációban (N=527, letrozollal kombinálva, és N=345, fulvesztranttal kombinálva) a HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban végzett randomizált klinikai vizsgálatokban.
A randomizált klinikai vizsgálatokban palbociklibet kapó betegeknél jelentett leggyakoribb (≥ 20%) bármely fokozatú gyógyszermellékhatások (ADR) az alábbiak voltak: neutropenia, fertőzések, leukopenia, fáradtság, hányinger, stomatitis, anaemia, hasmenés, alopecia és thrombocytopenia. A palbociklib leggyakoribb (≥ 2%) ≥ 3. fokozatú mellékhatásai az alábbiak voltak: neutropenia, leukopenia, fertőzés, anaemia, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT=ASAT), fáradtság és emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT=ALAT).
A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 38,4%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy dózismódosítás, kombinációtól függetlenül.
A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 5,2%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatt a kezelés végleges leállítása, kombinációtól függetlenül.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat mutatja be a 3 randomizált vizsgálat összesített adataiból származó mellékhatásokat.
A palbociklibbel történő kezelés átlagos időtartama az összesített adatok alapján a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor 14,8 hónap volt.
Az 5. táblázat mutatja be a 3 randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltéréseket.
A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel.
4. táblázat. Mellékhatások 3 randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
| Szervrendszer GyakoriságPreferált kifejezésa (PT) | Mindenfokozat N (%) | 3. fokozat N (%) | 4. fokozat N (%) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNagyon gyakori | |||
| Fertőzésekb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori | |||
| Neutropeniac | 716 (82,1) | 500 (57,3) | 97 (11,1) |
4. táblázat. Mellékhatások 3 randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
| Szervrendszer GyakoriságPreferált kifejezésa (PT) | Minden fokozat N (%) | 3. fokozat N (%) | 4. fokozat N (%) |
| Leukopeniad | 424 (48,6) | 254 (29,1) | 7 (0,8) |
| Anaemiae | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Thrombocytopeniaf | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Gyakori | |||
| Lázas neutropenia | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekNagyon gyakori | |||
| Csökkent étvágy | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Gyakori | |||
| Ízérzészavar | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||
| Gyakori | |||
| Homályos látás | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Fokozott könnytermelés | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Száraz szem | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Gyakori | |||
| Vénás thromboemboliaj | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekGyakori | |||
| Orrvérzés | 77 (8,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| ILD/pneumonitisi | 12 (1,4) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori | |||
| Stomatitisg | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Hányinger | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
| Hasmenés | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
| Hányás | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiNagyon gyakori | |||
| Bőrkiütésh | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Alopecia | 234 (26,8) | N/A | N/A |
| Száraz bőr | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Gyakori | |||
| Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
4. táblázat. Mellékhatások 3 randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
| Szervrendszer GyakoriságPreferált kifejezésa (PT) | Minden fokozat N (%) | 3. fokozat N (%) | 4. fokozat N (%) |
| Nem gyakori | |||
| Cutan lupus erythematosus | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Erythema multiforme | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori | |||
| Kimerültség | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| Asthenia | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
| Láz | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| LaborvizsgálatokNagyon gyakori | |||
| GPT (ALAT) emelkedés | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| GOT(ASAT) emelkedés | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
| Gyakori | |||
| Emelkedett kreatininszint a vérben | 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
GPT=ALAT = glutamát-piruvát-transzamináz, GOT= ASAT = glutamát-oxálacetát-transzamináz, ILD = interstitialis tüdőbetegség, n = betegszám, N/A: nem értelmezhető
a A preferált kifejezések felsorolása a MedDRA 17.1 szerint történt.
b A fertőzések kategóriába tartozik az összes olyan preferált kifejezés, amely Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszer része.
c A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: neutropenia, csökkent neutrofilszám.
d A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.
e Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematocrit.
f A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: thrombocytopenia, csökkent thrombocytaszám.
g A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: stomatitis aphtosa, cheilitis, glossitis, glossodynia, szájüregi ulceratio, nyálkahártya-gyulladás, oralis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.
h A bőrkiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, papulosus exanthema, dermatitis, dermatitis acneiformis, toxikus bőrkiütés.
i Az ILD/pneumonitis kategóriába tartoznak azok a preferált kifejezések, amelyek az Interstitialis tüdőbetegség (szűkített) standardizált MedDRA lekérés alá tartoznak.
j A vénás thromboembolia kifejezés magában foglalja az alábbi preferált kifejezéseket: tüdőembolia, embolia, mélyvénás thrombosis, perifériás embolia, thrombosis.
táblázat. 3 randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltérések (N=872)
| IBRANCE plusz letrozol vagy fulvesztrant | Összehasonlító vizsgálati karok* | |||||
| Laboratóriumi eltérések | Minden súlyossági fokozat% | 3.súlyossági fokozat% | 4.súlyossági fokozat% | Minden súlyossági fokozat% | 3.súlyossági fokozat% | 4.súlyossági fokozat% |
| Csökkent fehérvérsejtszám | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Csökkent neutrofilszám | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Emelkedett kreatininszint a vérben | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anaemia | 80,1 | 54,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Csökkent vérlemezkeszám | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Emelkedett GOT | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Emelkedett GPT | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
GOT=ASAT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT=ALAT = glutamát-piruvát-transzamináz; n = betegszám, N/A: nem értelmezhető.
Megjegyzés: A laboratóriumi eredmények besorolása az NCI CTCAE 4.0-ás verziója szerinti súlyossági fokozatoknak megfelelően történt.
* letrozol vagy fulvesztrant
Kiválasztott mellékhatások leírása
Összesítve, bármilyen fokozatú neutropeniát az IBRANCE-t kapó betegek közül 716-nál (82,1%) jelentettek kombinációtól függetlenül, ebből 3. fokozatú neutropeniát 500 betegnél (57,3%) és
4. fokozatú neutropeniát 97 betegnél (11,1%) jelentettek (lásd 4. táblázat).
A bármilyen fokozatú neutropenia első eseményéig eltelt medián időtartam 15 nap (12–700 nap), és a
≥ 3. fokozatú neutropenia medián időtartama 7 nap volt 3 randomizált klinikai vizsgálatban.
A palbociklibet fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 0,9%-ánál és a palbociklibet letrozollal kombinációban kapó betegek 1,7%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.
Az összes klinikai programban részt vevő, IBRANCE-kezelésben részesült beteg körülbelül 2%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.
Gyermekek és serdülők
Az A5481092 vizsgálatban a palbociklibet kemoterápiával kombinálva 79 beteg gyermeknél értékelték, akik szolid tumorokkal, köztük rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómával (r/r EWS) rendelkeztek (lásd 5.1 pont). A palbociklib biztonságossági profilja ebben a gyermekpopulációban konzisztens volt a felnőtt populációban ismert biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - IBRANCE 75 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF01. Hatásmechanizmus
A palbociklib a ciklin-dependens kináz (CDK) 4 és 6 rendkívül szelektív, reverzibilis inhibitora. A
D1 ciklin és a CDK 4/6 több olyan downstream jelátviteli útvonalon hatnak, amelyek sejtosztódáshoz vezetnek.
Farmakodinámiás hatások
A CDK 4/6 gátlása révén a palbociklib csökkentette a sejtosztódást úgy, hogy megakadályozta a sejtciklusban az átmenetet a G1-ből az S fázisba. A palbociklib több, meghatározott molekuláris profillal rendelkező emlőráksejtvonal-panelen végzett vizsgálata nagy aktivitást mutatott luminalis emlőrákok, különösen ER-pozitív emlőrákok esetében. Tesztelt sejtvonalakon a retinoblastoma (Rb) elvesztése a palbociklib-aktivitás elvesztésével társult. Mindazonáltal, egy friss tumorsejtekkel végzett utánkövetési vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az RB1 expressziója és a tumorválasz között. Hasonlóképpen, nem figyeltek meg összefüggést a palbociklibre adott válasz vizsgálatakor in
vivo modellekben, betegektől származó xenograftokkal (PDX modellek). A jelentett, rendelkezésre álló klinikai adatok a klinikai hatásosság és biztonságosság fejezetben találhatók (lásd 5.1 pont).
Szív-elektrofiziológia
A palbociklibnek a szívfrekvenciára korrigált (QTc-intervallumra) QT-távolságra gyakorolt hatását 77, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegnél értékelték a kezelés megkezdésétől mért
EKG-változások és farmakokinetikai adatok alapján, és dinamikus egyensúlyi koncentrációban mérték. Az ajánlott napi 125 mg-os dózis esetén (3/1 adagolási sémában adagolva) a palbociklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Randomizált, III. fázisú PALOMA-2 vizsgálat: IBRANCE letrozollal kombinálva
A palbociklib és letrozol kombinációjának hatásosságát a placebóhoz adott letrozollal szemben értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amit olyan ER-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre nem alkalmas, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.
Összesen 666 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib plusz letrozol- karba vagy a placebo plusz letrozol-karba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: a betegség helye (visceralis versus nem visceralis), betegségmentes időtartam a (neo)adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (de novo metasztatikus versus ≤ 12 hónap vagy > 12 hónap) és a korábbi (neo)adjuváns rákellenes kezelések típusa (korábbi hormonkezelés versus nem volt korábbi hormonkezelés). Azok a betegek, akiknél előrehaladott, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket is, akiknél masszív, nem kontrollált folyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitis és 50% feletti hepatikus érintettség jelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progresszióig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közötti keresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikus jellemzők hasonlóak voltak a palbociklib plusz letrozol- karon és a placebo plusz letrozol-karon. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (tartomány: 28–89), a betegek 48,3%-a kemoterápiát és 56,3%-a hormonterápiát kapott (neo)adjuváns kezelésként az előrehaladott emlőrák diagnózisát megelőzően, míg a betegek 37,2%-a nem kapott szisztémás (neo)adjuváns kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek többségének (97,4%) metasztatikus betegsége, a 23,6%-ának csak csontáttétet adó betegsége és 49,2%-ának visceralis betegsége volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS), amit a vizsgáló által értékelt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST - a válaszadást értékelő kritériumok solid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válasz (objective response, OR), a klinikai haszon válasz, a biztonságosság és az életminőség változása (quality of life, QoL) volt.
A 2016. február 26-án lezárt adatok alapján a vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a PFS javulása volt. A megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,576 volt (95%-os CI: 0,46–0,72) a palbociklib plusz letrozol-csoport javára, a rétegzett lograng-próba egyoldalas p-értéke < 0,000001 volt. További 15 havi követés után elvégezték az elsődleges és a másodlagos végpontok frissített elemzését (adatlezárás időpontja: 2017. május 31.). Összesen 405 PFS-eseményt figyeltek meg; 245 eseményt (55,2%) a palbociklib plusz letrozol-csoportban és 160 eseményt (72,1%) az összehasonlító vizsgálati karon.
A 6. táblázat a PALOMA-2 vizsgálatból származó elsődleges és a frissített elemzések alapján mutatja be a hatásossági eredményeket a vizsgáló értékelése és a független felülvizsgálat szerint.
táblázat. PALOMA-2 (beválasztás szerinti populáció) – Hatásossági eredmények az adatok lezárásának elsődleges és frissített dátumai alapján
| Elsődleges elemzés (Adatlezárás: 2016. február 26.) | Frissített elemzés (Adatlezárás: 2017. május 31.) | |||
| IBRANCEplusz letrozol (N=444) | Placebo plusz letrozol (N=222) | IBRANCEplusz letrozol (N=444) | Placebo plusz letrozol (N=222) | |
| Progressziómentes túlélés a vizsgáló értékelése alapján | ||||
| Események száma (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medián PFS [hónap (95%-os CI)] | 24,8 (22,1, NE) | 14,5 (12,9; 17,1) | 27,6 (22,4; 30,3) | 14,5 (12,3; 17,1) |
| Kockázati arány [(95%- os CI) és p-érték] | 0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001 | 0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001 | ||
| Progressziómentes túlélés független értékelés alapján | ||||
| Események száma (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medián PFS [hónap (95%-os CI)] | 30,5 (27,4, NE) | 19,3 (16,4; 30,6) | 35,7 (27,7; 38,9) | 19,5 (16,6; 26,6) |
| Kockázati arány [(95%- os CI) és 1 oldalú p-érték | 0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012 | ||
| OR* [% (95%-os CI)] | 46,4 (41,7; 51,2) | 38,3 (31,9; 45,0) | 47,5 (42,8; 52,3) | 38,7 (32,3; 45,5) |
| OR* mérhető betegség [% (95%-os CI)] | 60,7 (55,2; 65,9) | 49,1 (41,4; 56,9) | 62,4 (57,0; 67,6) | 49,7 (42,0; 57,4) |
| CBR* [% (95%-os CI)] | 85,8 (82,2; 88,9) | 71,2 (64,7; 77,0) | 85,6 (82,0; 88,7) | 71,2 (64,7; 77,0) |
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; OR = objektív válasz; CBR = klinikai haszon válasz; PFS = progressziómentes túlélés.
* A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
A PFS 2017. május 31-én lezárt adatok szerint frissített Kaplan–Meier-görbéje az alábbiakban az
-
ábrán látható.
-
ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a beválasztás szerinti populációban) – PALOMA 2 vizsgálat (2017. május 31.)
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Előre meghatározott alcsoportokban progressziómentes-túlélés- (PFS) elemzések sorozatát végezték el a prognosztikus tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának vizsgálatára. A palbociklib plusz letrozol-karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg minden egyes beteg alcsoportban, amiket a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők alapján határoztak meg az elsődleges és a frissített elemzés során.
A 2017. május 31-én lezárt adatok alapján ezt a kockázatcsökkenést továbbra is megfigyelték a következő alcsoportokban: (1) visceralis metasztázissal rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,47; 0,81], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 19,3 hónap 12,3 hónap ellenében) vagy visceralis metasztázissal nem rendelkező betegeknél (HR: 0,50 [95%-os CI: 0,37; 0,67], mPFS
35,9 hónap 17,0 hónap ellenében) és (2) kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,41 [95%-os CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 hónap 11,2 hónap ellenében) vagy a nem csak kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 hónap 14,5 hónap ellenében). Hasonlóan, a palbociklib plusz letrozol-karon a betegség- progresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg 512 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb fehérje expresszió-pozitivitását immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal tesztelték (HR: 0,531 [95%-os CI: 0,433; 0,681], mPFS 24,2 hónap 13,7 hónap ellenében). A betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenése a palbociklib plusz letrozol-karban nem volt klinikailag jelentős 51 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérjeexpresszió-pozitivitását IHC-vizsgálattal tesztelték (HR: 0,868 [95%-os CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 hónap 18,5 hónap ellenében) a palbociklib plusz letrozol-karon a placebo plusz letrozol-karhoz képest.
További hatásossági mutató (OR és a válaszig eltelt idő [TTR]) eredmények, amit visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 2017. május 31-én lezárt adatok alapján, a 7. táblázatban találhatók.
táblázat. A PALOMA-2 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populációban; adatlezárás dátuma: 2017. május 31.)
| Visceralis betegség | Nem visceralis betegség | |||
| IBRANCEplusz letrozol (N=214) | Placebo plusz letrozol (N=110) | IBRANCEplusz letrozol (N=230) | Placebo plusz letrozol (N=112) | |
| OR [% (95%-os CI)] | 59,8(52,9; 66,4) | 46,4(36,8; 56,1) | 36,1(29,9; 42,7) | 31,3(22,8; 40,7) |
| TTR, medián [hónap (tartomány)] | 5,4(2,0; 30,4) | 5,3(2,6; 27,9) | 3,0(2,1; 27,8) | 5,5(2,6; 22,2) |
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.
A frissített elemzések időpontjában a másodikként következő terápiáig eltelt medián időtartam 38,8 hónap volt a palbociklib plusz letrozol-karon és 28,8 hónap a placebó plusz letrozol-karon; HR 0,73 (95%-os CI: 0.58; 0.91).
A PALOMA-2 vizsgálat végső OS elemzésének eredményeit a 8. táblázat ismerteti. A 90 hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS-eredmények statisztikailag nem adódtak szignifikánsnak. Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 2. ábrán látható.
táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populációban) – Végső teljes túlélés eredményei
| Végső teljes túlélés (OS) (adatlezárás: 2021. november 15.) | ||
| IBRANCEplusz letrozol (N=444) | Placebo plusz letrozol (N=222) | |
| Események száma (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) |
| Az utánkövetésben maradó alanyok száma (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) |
| Medián OS (hónapok [95%-os | 53,9 (49,8; 60,8) | 51,2 (43,7; 58,9) |
| CI]) | ||
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték† | 0,956 (0,777; 1,177), p=0,6755†* | |
CI = konfidenciaintervallum.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
† A betegség lokalizációja (visceralis vs. nem visceralis) szerint randomizáláskor rétegzett log-rank teszt 2 oldali p-értéke.
-
ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) – PALOMA-2
PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizált, III. fázisú PALOMA-3 vizsgálat: IBRANCE fulvesztranttal kombinálva
A fulvesztranttal kombinálva adott palbociklibet a fulvesztrant plusz placebóhoz képest értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.
Összesen 521 olyan pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2 : 1 arányban a palbociklib plusz fulvesztrant vagy a placebo plusz fulvesztrant csoportba, és rétegezték őket az alábbiak szerint: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-, perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-, perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista gozerelint kaptak Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált folyadékgyülemük [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti hepaticus érintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között keresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a palbociklib plusz fulvesztrant-kar és a placebo plusz fulvesztrant-kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29–88). Mindkét kezelési karon a betegek többsége fehér volt, a hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-, perimenopauzában volt. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és mindkét kar legtöbb betege korábban kemoterápiás kezelésben is részesült a legelső alkalommal diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelést kapott az első alkalommal diagnosztizált betegségre.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az OR, a klinikai haszon válasz (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalomvégpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A későbbi, frissített hatásossági adatokat a 9. táblázat tartalmazza.
A 45 hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS elemzést 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján végezték el. A palbociklib plusz fulvesztrant- és a placebo plusz fulvesztrant- kar medián OS értéke között 6,9 hónapos különbséget észleltek, ám ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott (1 oldali) 0,0235 szignifikanciaszinten. A placebo plusz fulvesztrant-karban a randomizálásra került betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK- inhibitort progresszió utáni további kezelésként.
A vizsgálók által értékelt PALOMA 3 vizsgálat PFS és végső OS adatait a 9. táblázat ismerteti. Az FPS, illetve a végső OS Kaplan–Meier-görbéit a 3., illetve a 4. ábra mutatja be.
táblázat. A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló értékelése alapján a Beválasztás szerinti populációban)
| Frissített elemzés (Adatlezárás: 2015. október 23.) | ||
| IBRANCEplusz fulvesztrant (N=347) | Placebo plusz fulvesztrant(N=174) | |
| Progressziómentes túlélés | ||
| Események száma (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 | |
| Másodlagos hatásossági végpontok | ||
| OR [%] (95%-os CI) | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (mérhető betegség) [%] (95%-os CI) | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [%] (95%-os CI) | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Végső teljes túlélés (OS) (Adatlezárás: 2018. április 13.) | ||
| Események száma (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték † | 0,814 (0,644; 1,029) p = 0,0429†* | |
CBR = klinikai haszon válasz; CI = konfidenciaintervallum; N = betegszám; OR = objektív válasz.
A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
† A visceralis metasztázisok jelenléte, valamint a korábbi endokrinterápiára való érzékenység szerint randomizáláskor rétegzett log-rang teszt 1 oldali p-értéke.
Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)-
ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján a beválasztás szerinti populációban) – PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2015. október 23.)
FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
A palbocikclib plusz fulvesztrant karon a betegség progressziójának és a halálozás kockázatának csökkenése mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által határozott alcsoportban megfigyelhető volt. Ez igazolható volt a pre-, perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46 [95%-os CI: 0,28–0,75]) és a posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52 [95 %-os CI: 0,40–0,66]), valamint a visceralis metasztázisos betegeknél (HR=0,50 [95%-os CI: 0,38–0,65]) és a nem visceralis metasztázisos betegeknél (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,33–0,71]). A terápiás haszont a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számtól függetlenül megfigyelték: 0. (HR=0,59 [95%-os CI: 0,37–0,93]), 1. (HR=0,46 [95%-os CI: 0,32–0,64]), 2. (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,30–0,76]) vagy
≥ 3. vonalbeli kezelésnél is (HR=0,59 [95%-os CI: 0,28–1,22]).
-
ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) – PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2018. április 13.)
FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
További hatásossági eredmények (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 10. táblázatban találhatók.
táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populációban)
| visceralis betegség | nem visceralis betegség | |||
| IBRANCEplusz fulvesztrant(N=206) | Placebo plusz fulvesztrant(N=105) | Placebo plusz fulvesztrant(N=141) | IBRANCEplusz fulvesztrant(N=69) | |
| OR [%] (95%-os CI) | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR, medián [hónap] (tartomány) | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3.7(1,9; 13,7) | 3,6(3,4; 3,7) |
n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumor-válaszig eltelt idő.
A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30-as életminőség-kérdőíve (QLQ-C30) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) szerint mérték fel. A palbociklib plusz fulvesztrant karon összesen 335 beteg, a csak fulvesztrantot kapó karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor, és még legalább egy, a vizsgálat megkezdése utáni viziten.
A rosszabbodásig eltelt időt úgy határozták meg, mint a kiindulási értéktől az első, legalább 10 pontos fájdalom tünetei pontszámemelkedésig eltelt időt. A palbociklib fulvesztranthoz való hozzáadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a placebo plusz fulvesztrant kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR = 0,64 [95%-os CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Gyermekek és serdülők
Az A5481092 vizsgálat részeként elvégzett nyílt, randomizált, II. fázisú vizsgálatban összehasonlították a palbociklibet irinotekánnal (IRN) és temozolomiddal (TMZ) együtt alkalmazva az önmagában IRN-t és TMZ-t alkalmazó kezeléssel olyan rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómás gyermekeknél és serdülőknél (2 és < 18 éves kor között), valamint fiatal felnőtteknél (18–20 évesek), akik számára nincs elérhető standard kezelés.
Az előzetesen meghatározott interim elemzést 33 eseménymentes túlélést (EFS) mutató esemény alapján végezték el (54 résztvevő 61,1%‑a). A palbociklib + IRN + TMZ és az önmagában adott IRN + TMZ összehasonlításában a megfigyelt HR 2,03 (95%-os CI: 0,902; 4,572; rétegzett 1 oldalas p-érték = 0,9621) volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az IBRANCE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A palbociklib farmakokinetikáját szolid tumorban, köztük előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint egészséges önkénteseknél jellemezték.
Felszívódás
A palbociklib átlagos Cmax-értékét az IBRANCE tabletta oralis alkalmazását követően általában
4 - 12 órával (a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő [Tmax]) figyelték meg. A palbociklib átlagos abszolút biohasznosulása 125 mg-os oralis dózis után 46%. A 25 mg és 225 mg közötti adagolási tartományban a görbe alatti terület (AUC) és Cmax általában szakaszosan emelkedik a dózissal. A dinamikus egyensúlyi állapotot 8 napon belül érték el a napi egy adag beadása után. Az ismétlődő napi egy adag bevételével a palbociklib 2,4-es (tartomány: 1,5 - 4,2) medián akkumulációs aránnyal akkumulálódik.
Az ételek hatása
A palbociklib AUCinf és Cmax-értéke 22%-kal és 26%-kal emelkedett, ha az IBRANCE tablettát magas zsírtartalmú és magas kalóriaértékű (körülbelül 800–1000 kalória, amelyből sorrendben 150, 250 és 500–600 kalória származik fehérjéből, szénhidrátból és zsírból) étellel együtt adták, valamint 9%-kal és 10%-kal emelkedett, ha az IBRANCE tablettát közepes zsírtartalmú és átlagos kalóriaértékű (körülbelül 500–700 kalória, amelyből sorrendben 75–105, 250–350 és 175–245 kalória származik fehérjéből, szénhidrátból és zsírból) étellel együtt adták, az egész éjszakán át koplalt betegeknél alkalmazott IBRANCE tablettához képest. Ezen eredmények alapján a palbociklibet étkezés közben vagy attól függetlenül is lehet alkalmazni.
Eloszlás
A palbociklib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro ~85% volt, és nem volt koncentrációfüggő. A palbociklib nem kötött frakciójának átlaga (fu) a humán plazmában in vivo a májfunkció romlásával arányosan rosszabbodott. In vivo, a palbociklib átlagos fu értékét illetően a humán plazmában nem lehetett egyértelmű trendet megfigyelni a vesefunkció romlásával összefüggésben. In vitro, a palbociclib human hepatocitákba történő felvétele főként passzív diffúzióval történt meg. A palbociklib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nek.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy embernél a palbociklib extenzív hepaticus metabolizáción megy keresztül. Egyetlen 125 mg-os [14C]palbociklib oralis dózis humán alkalmazását követően a palbociklib fő elsődleges metabolikus útvonalai közé tartozott az oxidáció és szulfonálás, míg az aciláció és glükuronidáció kevésbé fontos útvonalként szerepel. A palbociklib volt a plazmában legnagyobb mennyiségben keringő, hatóanyag-eredetű anyag.
Az anyag nagy részét a szervezet metabolitok formájában kiválasztotta. A székletben a palbociklib szulfámsav-konjugátuma volt a hatóanyaggal kapcsolatos leggyakoribb vegyület, amely a bevett anyag 25,8%-ának felelt meg. Humán májsejtekkel, máj citoszollal és S9-frakcióval, valamint rekombináns szulfotranszferáz (SULT) enzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy főleg a CYP3A és SULT2A1 vesz részt a palbociklib metabolizmusában.
Elimináció
A palbociklib látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) mértani közepe 63 l/óra volt, és az átlagos plazamaeliminációs felezési idő 28,8 óra volt előrehaladott emlőrákos betegeknél. 6 egészséges férfi alanynak egyetlen oralis dózisban adtak [14C]palbociklibet, és a teljes beadott radioaktív dózis medián 92%-a távozott 15 napon belül. A széklet (a dózis 74%-a) volt a kiválasztás fő útja, és az adag 17%-a a vizelettel ürült. Változatlan formában választódott ki a bevett palbociklib-dózis 2%-a a székletben és 7%-a a vizeletben.
In vitro körülmények között, klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib nem inhibitora az alábbiaknak: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6, illetve nem induktora az alábbiaknak: CYP1A2, 2B6, 2C8 és 3A4.
Az in vitro értékelések azt mutatják, hogy klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib alacsony potenciállal gátolja a szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, a szerveskation-transzporter (OCT)2, szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3 és az epesó-exportpumpa (BSEP) működését.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem és testtömeg
183 rákos betegen (50 férfi és 133 nőbeteg, életkoruk 22 és 89 év között és testtömegük 38 és 123 kg között volt) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nem volt hatása a palbociklib-expozícióra, valamint az életkornak és a testtömegnek sem volt klinikailag jelentős hatása a palbociklib-expozícióra.
Gyermekek és serdülők
A palbociklib-expozíció a rekurrens vagy refrakter szolid tumorral rendelkező gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél hasonló volt az egyes korcsoportokban (≤ 6 évesek, > 6–< 12 évesek,
≥ 12–< 18 évesek és ≥ 18 évesek) az 55–95 mg/m2 dózistartományban (testfelületre normalizált palbociklib dózis), szájon át, naponta egyszer alkalmazva a készítményt az 1–14. napon, amit 7 nap szünet követ. A palbociklib dinamikus egyensúlyi expozíciója a naponta egyszer 75 mg/m2 dózisban történő alkalmazás mellett gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél az engedélyezett napi 125 mg dózis alkalmazása mellett (amit az 1–21. napon alkalmaznak, majd 7 nap szünet következik).
Májkárosodás
Egy, különböző mértékű májfunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján a nem kötött palbociklib-expozíció (nem kötött AUCinf) 17%-kal csökkent enyhe (Child–Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) és súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 34 illetve 77%-kal emelkedett az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. A nem kötött palbociklib- expozíció csúcsértéke (nem kötött Cmax) rendre 7, 38 és 72%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 40 betegnek volt az USA nemzeti rákkutató intézete (NCI) besorolása szerinti enyhe májkárosodása (össz-bilirubin ≤ a normálérték felső határa (ULN) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) > ULN vagy össz-bilirubin > 1,0–1,5×ULN és bármekkora AST), az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a palbociklib farmakokinetikájára (PK).
Vesekárosodás
Egy, különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat
adatai alapján az összpalbociklib-expozíció (AUCinf) rendre 39, 42 és 31%-kal emelkedett enyhe (60 ml/perc ≤ CrCl < 90 ml/perc), közepesen súlyos (30 ml/perc ≤ CrCl < 60 ml/perc) és súlyos (CrCl < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges (CrCl ≥90 ml/perc) vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. A palbociklibexpozíció csúcsértéke (Cmax) rendre 17, 12 és 15%-kal emelkedett enyhe, középesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 73 betegnek volt enyhe vesekárosodása és 29 betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásnak nem volt hatása a palbociklib PK-jára. Nem vizsgálták a palbociklib farmakokinetikáját haemodialysist igénylő betegeknél.
Etnikum
Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a palbociklib AUCinf- és
Cmax-értékei sorrendben 30%-kal, illetve 35%-kal magasabbak voltak a japán alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál egyszeri per os adag után. Ezt az eredményt azonban nem ismételték meg konzisztensen a későbbiekben japán vagy ázsiai emlőrákos betegeknél végzett vizsgálatokban, többféle adagolást követően. Az ázsiai és nem ázsiai populációk összesített farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági adatai alapján nem szükséges dózismódosítást végezni ázsiai etnikumú betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - IBRANCE 75 MG
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát Borostyánkősav
Filmbevonat
Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Triacetin
Indigókármin alumíniumlakk (E132)
Vörös vas-oxid (E172) (csak a 75 mg-os és a 125 mg-os tabletta) Sárga vas-oxid (E172) (csak a 100 mg-os tabletta)
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
A PVC/OPA/Al/PVC/Al buborékfóliás kártya, ami 7 darab filmtablettát tartalmaz (rekeszenként
1 filmtabletta). Minden egyes doboz 21 darab filmtablettát (3 buborékfóliás kártya dobozonként) vagy 63 darab filmtablettát (9 buborékfóliás kártya dobozonként) tartalmaz.
A PVC/OPA/Al/PVC/Al buborékfóliás kártya, ami 7 darab filmtablettát tartalmaz (rekeszenként 1 filmtabletta) egy kartonlevélben. Minden egyes doboz 21 darab filmtablettát (3 kartonlevél dobozonként) tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható