ICLUSIG 30 MG FILMTABLETTA

Az Iclusig monoterápiában olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik

• a krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus, akcelerált vagy blasztos krízis fázisában szenvednek, és rezisztensek dazatinibre vagy nilotinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet vagy nilotinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van.

• Philadelphia-kromoszóma-pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvednek, és rezisztensek dazatinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van.

  Az Iclusig csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinációban javallott újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek számára (lásd 5.1 pont).

  Az Iclusig monoterápiában olyan 6 éves vagy idősebb, gyermek vagy serdülő betegek kezelésére

  javallott,

• akik a krónikus myeloid leukaemia krónikus fázisában (CP-CML) szenvednek, és akik rezisztensek a dazatinibre vagy nilotinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet vagy a nilotinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van.

  A szív-érrendszeri állapotnak a kezelés megkezdése előtti felméréséért lásd a 4.2 pontot, és azon helyzetekért, amelyekben megfontolható az alternatív kezelés lásd a 4.4 pontot.

A terápiát egy, a leukaemiás betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. Amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés alatt haematologiai szupportív kezelés alkalmazható, például thrombocyta-transzfúzió és haemopoeticus növekedési faktorok.

A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát – ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is, a cardiovascularis kockázati tényezők ellen pedig aktív kezelést kell alkalmazni. Továbbra is meg kell figyelni a cardiovascularis állapotot, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig ponatinib-kezelés során optimalizálni kell.

Adagolás

A CML-ben és Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ ALL) szenvedő felnőtt betegek, akiket korábban más tirozin-kináz inhibitorokkal (TKI-kkal) kezeltek, vagy akiknél jelen van a T315I mutáció:

Az ajánlott kezdő dózis 45 mg ponatinib naponta. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegség progressziójának bizonyítéka vagy elfogadhatatlan toxicitás nem tapasztalható.

A betegeken a szabványos klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni a terápiás választ.

Ha 3 hónap elteltével (90. nap) sem alakul ki teljes hematológiai válasz, meg kell fontolni a ponatinib-kezelés leállítását.

Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő. Idült (CP) fázisban lévő, molekuláris választ (MR2 azaz ≤1% BCR-ABL1^IS) elért CML betegek esetében mérlegelni kell az Iclusig filmtabletta dózisának 15 mg-ra történő csökkentését. Ezeknél a betegeknél a következő tényezőket kell figyelembe venni az egyéni előny/kockázat értékelés során: szív-érrendszeri kockázat, a ponatinib-terápia mellékhatásai, a terápiás válaszig eltelt idő, és a BCR-ABL transzkriptumok szintje (lásd 4.4 és 5.1 pont). A dózis csökkentése esetén gondosan ellenőrizni kell a terápiás választ. Azoknál a betegeknél, akiknél a válasz megszűnt, az Iclusig dózisa újra megemelhető a korábban tolerált napi egyszeri, orálisan alkalmazott 30 mg-os, illetve 45 mg-os dózisra. Az Iclusig alkalmazását addig kell folytatni, amíg a válasz az újra megemelt dózisban meg nem szűnik, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik.

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek kemoterápiával kombinálva:

A javasolt kezdő dózis 30 mg ponatinib naponta egyszer, kemoterápiával kombinálva, amelyet az indukció végén, a minimális reziduális betegség (MRD)-negatív teljes válasz (≤0,01% BCR-ABL1) elérésekor napi egyszer 15 mg-ra kell csökkenteni.

Azoknál a betegeknél, akik az MRD-negativitást nem mutatják, a ponatinib adagja a korábban tolerált, legfeljebb napi egyszeri 30 mg-os dózisra emelhető. A kemoterápiával kombinált ponatinib-kezelés befejezése után a ponatinib monoterápiában történő alkalmazását addig kell folytatni, amíg az újraemelt adag mellett megszűnik a válasz, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik (lásd 5.1 pont).

A központi idegrendszeri profilaxis vagy kezelés, a szteroid indukció, a CD20+ betegeknél alkalmazott anti-CD20 terápia vagy a kemoterápia alkalmazásakor a vonatkozó alkalmazási előírásokat és az általánosan elfogadott klinikai irányelveket kell követni.

A ponatinib-kezelés leállítását mérlegelni kell, ha az indukció után nem következett be teljes molekuláris válasz.

CP-CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők:

A ponatinibet szájon át, naponta egyszer kell beadni Iclusig filmtabletta vagy Iclusig kemény kapszula formájában. Az ajánlott kezdő dózist minden gyermek és serdülő esetén a testtömeg alapján egyénre szabva kell alkalmazni (lásd 1. táblázat):

1. táblázat Ajánlott kezdő adag és a molekuláris válasz elérése után csökkentett adag CP-CML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

   Testtömeg	Ajánlott kezdő dózis mg-ban (naponta egyszer)	Ajánlott csökkentett dózis mg-ban (naponta egyszer)
   > 45 ttkg	45 mg	15 mg
   30 ttkg-45 ttkg	30 mg	10 mg
   15 ttkg-30 ttkg	15 mg	5 mg

   A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegnél nem mutatkozik egyértelműen a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás.

   A betegeknél a standard klinikai irányelveknek megfelelően monitorozni kell a válaszreakciót.

   A felnőttekhez hasonlóan az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő. Az Iclusig dózisának az 1. táblázat szerinti csökkentését az egyéni betegértékelés során mérlegelni kell azoknál a CP-CML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, akik molekuláris választ értek el, figyelembe véve a következő tényezőket: szív-érrendszeri kockázat, a ponatinib-terápia mellékhatásai, a terápiás válaszig eltelt idő és a BCR-ABL transzkriptumok szintje (lásd 4.4 és 5.1 pont). A dózis csökkentése esetén gondosan ellenőrizni kell a terápiás választ. Azoknál a betegeknél, akiknél a válasz megszűnt, az Iclusig dózisa újra megemelhető a korábban tolerált napi dózisra. Az Iclusig alkalmazását addig kell folytatni, amíg a válasz az újra megemelt dózisban meg nem szűnik, vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

   Erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása

   Erős CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén az Iclusig kezdő dózisát felnőtteknél 30 mg-ra, gyermekeknél pedig az alábbi 2. táblázat szerint kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

2. táblázat Ajánlott kezdő dózis erős CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás során

   gyermekeknél és serdülőknél

   Testtömeg	Ajánlott kezdő dózis mg-ban (naponta egyszer)
   > 45 ttkg	30 mg
   30 ttkg-45 ttkg	20 mg
   15 ttkg-30 ttkg	10 mg

   Toxicitások kezelése

   A hematológiai és nem-hematológiai toxicitás kezelése során megfontolandó az Iclusig dózis módosítása, vagy az adagolás megszakítása. Súlyos mellékhatások esetén mellőzni kell a kezelést. Amikor az Iclusig-ot kemoterápiával kombinálva adják, a kemoterápiás gyógyszerek standard dóziscsökkentéseit kell alkalmazni, lásd a vonatkozó alkalmazási előírást és az általánosan elfogadott klinikai irányelveket.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékhatások megszűntek, vagy csökkent a súlyosságuk, újraindítható az Iclusig-kezelés. Megfontolható a gyógyszeradag növelése a mellékhatások jelentkezése előtt alkalmazott dózisig, ha ez klinikailag indokolt.

   Myelosuppressio

   A leukaemiával összefüggésbe nem hozható neutropenia és thrombocytopenia jelentkezése esetén alkalmazható dózismódosításokat a felnőtt betegeknél a 3. táblázat, gyernekeknél a 4. táblázat tartalmazza.

3. táblázat Dózismódosítások myelosuppressio esetén felnőtt betegeknél

   45 mg-os ponatinib kezdő dózis naponta egyszer	ANC* < 1,0 × 109/lvagy thrombocyta< 50 × 109/l	Első megjelenés:thrombocyta ≥ 75 × 109/l érték visszaáll,azonos dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 45 mg-os dózisnál:thrombocyta ≥ 75 × 109/l érték visszaáll,30 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 30 mg-os dózisnál:thrombocyta ≥ 75 × 109/l érték visszaáll,15 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   *ANC = abszolút neutrophilszám

   • Fügessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

   • Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

   • Függessze fel adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

4. táblázat Dózismódosítások myelosuppressio esetén gyermekeknél és serdülőknél

   45 mg-os ponatinib kezdő dózis naponta egyszer	ANC* < 1,0 × 109/lvagythrombocyta < 50 × 109/l	Első megjelenés:thrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, ugyanazzal a dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 45 mg-os dózisnál:thrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, 30 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 30 mg-os dózisnál:thrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, 15 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   30 mg-os ponatinib kezdő dózis naponta egyszer	ANC* < 1,0 × 109/lvagythrombocyta < 50 × 109/l	Első megjelenés:Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, ugyanazzal a dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 30 mg-os dózisnál:Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, 20 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 20 mg-os dózisnál:Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, 10 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   15 mg-os ponatinib kezdő dózis naponta egyszer	ANC* < 1,0 × 109/lvagythrombocyta < 50 × 109/l	Első megjelenés:Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l értékre visszaáll, ugyanazzal a dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 15 mg-os dózisnál:Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l érték visszaáll,10 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   		Kiújulás 10 mg-os dózisnál: Függessze fel az Iclusig adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 109/l és athrombocyta ≥ 75 × 109/l érték visszaáll,5 mg-os dózissal folytassa a kezelést.
   *ANC = abszolút neutrophilszám

   • Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

   • Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

   • Függessze fel az adagolást, és amennyiben az ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l és a

   Arteriás occlusio és vénás thromboembolia

   Amennyiben a betegnél arteriás occlusiós esemény, illetve vénás thromboembolia kialakulása feltételezhető, azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont).

   A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás occlusiós események kockázatához. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva.

   Pancreatitis

   A pancreast érintő mellékhatások jelentkezésekor ajánlott dózismódosításokat felnőtt betegeknél az

5. táblázat, gyernekeknél a 6. táblázat tartalmazza.

1. táblázat Ajánlott dózismódosítások hepatotoxicitás esetén felnőtteknél

   45 mg-os ponatinib kezdődózis naponta egyszer	A máj transzamináz szintjének > 3 × ULN* emelkedése	Megjelenés 45 mg-os dózisnál:≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagyvisszaáll a kezelés előtti fokúra.Megjelenés 30 mg-os dózisnál:Megjelenés 15 mg-os dózisnál:
   	Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) szintjének≥ 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz< 2 × ULN emelkedésével együtt	Hagyja abba a kezelést.

   1. fok fennállása (7 napon túl)

   2. vagy súlyosabb fok

   • Az Iclusig adagolását függessze fel és monitorozni kell a májfunkciókat.

   • A kezelést 30 mg-os dózissal folytassa, miután visszaáll

   • Az adagolást függessze fel, és miután visszaáll ≤ 1. fokúra, vagy visszaáll a kezelés előtti fokúra, a kezelést 15 mg-os dózissal folytassa.

   • Hagyja abba a kezelést.

   *ULN = a laboratóriumban használt normálérték felső határa

2. táblázat Ajánlott dózismódosítások hepatotoxicitás esetén gyermekeknél és serdülőknél

   45 mg-os ponatinib kezdődózis naponta egyszer	A máj transzamináz szintjének > 3 × ULN* emelkedése	Megjelenés 45 mg-os dózisnál:≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagyvisszaáll a kezelés előtti fokúra.Megjelenés 30 mg-os dózisnál:Megjelenés 15 mg-os dózisnál:
   	Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) szintjének≥ 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz< 2 × ULN emelkedésével együtt	Hagyja abba a kezelést.
   30 mg-os ponatinib kezdődózis naponta egyszer	A máj transzamináz szintjének > 3 × ULN* emelkedése	Megjelenés 30 mg-os dózisnál:

   1. fok fennállása (7 napon túl)

   2. vagy súlyosabb fok

   • Az Iclusig adagolását függessze fel, a májfunkciót monitorozni kell.

   • A kezelést 30 mg-os dózissal folytassa, miután visszaáll

   • Az adagolást függessze fel, és miután visszaáll ≤ 1. fokúra, vagy visszaáll a kezelés előtti fokúra, a kezelést 15 mg-os dózissal folytassa.

   • Hagyja abba a kezelést.

   • Az Iclusig adagolását függessze fel, a májfunkciót monitorozni kell.

   		≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagyvisszaáll a kezelés előtti fokúra.Megjelenés 20 mg-os dózisnál:Megjelenés 10 mg-os dózisnál:Hagyja abba a kezelést.
   	Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) szintjének≥ 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz< 2 × ULN emelkedésével együtt	Hagyja abba a kezelést.
   15 mg-os ponatinib kezdődózis naponta egyszer	A máj transzamináz szintjének > 3 × ULN* emelkedése	Megjelenés 15 mg-os dózisnál:≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagyvisszaáll a kezelés előtti fokúra.Megjelenés 10 mg-os dózisnál:≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagyvisszaáll a kezelés előtti fokúra.Megjelenés 5 mg-os dózisnál:Hagyja abba a kezelést.
   	Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) szintjének≥ 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz< 2 × ULN emelkedésével együtt	Hagyja abba a kezelést.

   1. fok fennállása (7 napon túl)

   2. vagy súlyosabb fok

   • A kezelést 20 mg-os dózissal folytassa, miután visszaáll

   • Az adagolást függessze fel, és miután visszaáll ≤ 1. fokúra, vagy visszaáll a kezelés előtti fokúra, a kezelést 10 mg-os dózissal folytassa.

   1. fok fennállása (7 napon túl)

   2. vagy súlyosabb fok

   • Az Iclusig adagolását fügessze fel, a májfunkciót monitorozni kell.

   • A kezelést 10 mg-os dózissal folytassa, miután visszaáll

   • A kezelést 5 mg-os dózissal folytassa, miután visszaáll

   *ULN = a laboratóriumban használt normálérték felső határa

   Idős betegek

   Az Iclusig-gal végzett PACE és OPTIC klinikai vizsgálatok 732 betege közül 191 (26%) volt legalább 65 éves. Az idős betegek nagyobb valószínűséggel tapasztaltak mellékhatásokat, mint a 65 év alatti betegek. 65 éves vagy idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

   Májkárosodás

   Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő dózist kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor

   májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   A ponatinib fő eliminációs útvonala nem a vesén keresztüli kiválasztás. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem vizsgálták az Iclusig-ot. Dózismódosítás nélkül is biztonsággal kezelhetők Iclusig-gal azok a betegek, akik becsült kreatinin-clearance értéke ≥ 50 ml/perc. Óvatosság ajánlott,

   amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance értéke < 50 ml/perc, vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek.

   Gyermekek és serdülők

   Az Iclusig monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát kemoterápiával kombinálva gyermekeknél nem igazolták (lásd 5.1 pont).

   Az alkalmazás módja

   Az Iclusig szájon át alkalmazandó. Bevehető étellel vagy a nélkül. Elérhető fimtabletta és kemény kapszula formájában.

   A tablettát egészben kell lenyelni. A tablettát ne törje össze, vagy ne oldja fel.

   Azokhoz a dózisokhoz, amelyek nem érhetőek el a filmtablettákkal, illetve azon gyermekek és serdülők számára, akik nem tudják lenyelni a filmtablettákat, az 5 mg-os kemény kapszulák állnak rendelkezésre. A kemény kapszulák egészben lenyelhetőek, de azon betegek esetében, akik nem tudják lenyelni azokat, a kapszula felnyitható, és a tartalma lágy ételben (almaszószban vagy joghurtban) szétoszlatható, amit azonnal be kell venni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Fontos mellékhatások

Myelosuppressio

Az Iclusig-kezelés súlyos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events szerinti 3–4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. A legtöbb 3., illetve 4. fokú thrombocytopeniában, anaemiában, illetve neutropeniában szenvedő betegnél a betegség a kezelés első 3 hónapjában alakult ki. Ezen események gyakorisága nagyobb azoknál a betegeknél, akik a CML akcelerált (APCML), blasztos krízis (BPCML), vagy Ph+ ALL fázisában szenvednek, mint a krónikus fázisú CML-ben (CPCML) szenvedő betegeknél. Az első 3 hónapban minden 2. héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzibilis, és rendszerint kezelhető volt az Iclusig alkalmazásának időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont).

Arteriás occlusio

Az Iclusig-gal kezelt betegeknél artériás érelzáródás fordult elő, beleértve a végzetes myocardialis infarctust, a stroke-ot, egyes esetekben maradandó látáskárosodással vagy látásvesztéssel járó arteria retinalis occlusiót, a nagy agyi artériák stenosisát, a súlyos perifériás érbetegséget, az arteria renalis stenosisát (amely súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertoniával társul), és a sürgősen szükségessé váló revascularisatiós beavatkozásokat. Ilyen eseményeket egyaránt észleltek cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező, illetve azokkal nem rendelkező betegeknél, beleértve az 50 éves vagy fiatalabb betegeket is. Az artériás elzáródással járó nemkívánatos események gyakorisága az életkorral emelkedett, illetve gyakrabban jelentkeztek olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemia, hypertonia, diabetes vagy hyperlipidaemia szerepelt.

Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Artériaelzáródásos szövődmények, beleértve a súlyos rekaciókat is, léptek fel a klinikai fejlesztés során (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél több mint egyféle szövődményt tapasztaltak.

Az Iclusig nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus, korábbi revascularisatio, vagy stroke szerepel, kivéve akkor, ha a kezeléstől várható előny meghaladja

a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél alternatív terápiás lehetőségeket is meg kell fontolni a ponatinib kezelés megkezdése előtt.

A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát – ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is – a cardiovascularis kockázati tényezőket pedig aktívan kezelni kell. A cardiovascularis állapotot folyamatosan monitorozni, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig a ponatinib-kezelés alatt optimalizálni kell. A ponatinib-kezelés biztonságosságát pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Az artériaelzáródásra utaló jeleket monitorozni kell, és ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is). Artériaelzáródás esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a

haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Vénás thromboembolia

Vénás thromboemboliás mellékhatások, beleértve a súlyos reakciókat is, fordultak elő a klinikai fejlesztés során (lásd 4.8 pont).

A thromboemboliára utaló jeleket monitorozni kell. Thromboembolia esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-kezelést. A haszon-kockázat arány mérlegelésének kell meghatároznia az Iclusig-kezelés újraindításáról hozott döntésben (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Iclusig-gal kezelt betegeknél a vena retinalis elzáródása egyes esetekben maradandó látáscsökkenéssel, illetve látásvesztéssel társult. Ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is).

Hypertonia

A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás trombotikus események kockázatához, beleértve az arteria renalis stenosisát is. Iclusig-kezelés során minden egyes klinikai vizit alkalmával monitorozni és kezelni kell a vérnyomást, a magasvérnyomás-betegség beállítását pedig a normál érték eléréséig kell folytatni. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva (lásd 4.2 pont).

Nagymértékben súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertonia esetén a kezelést meg kell szakítani, és meg kell fontolni az arteria renalis stenosis vizsgálatát.

Iclusig-gal kezelt betegeknél a kezelés ideje alatt hypertonia alakult ki (beleértve a hypertoniás krízist is). Zavartsággal, fejfájással, mellkasi fájdalommal vagy légszomjjal járó hypertonia esetén a betegek sürgős klinikai beavatkozásra szorulhatnak.

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Iclusig-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Pangásos szívelégtelenség

Súlyos és végzetes szívelégtelenség, vagy bal kamrai működészavar alakult ki Iclusig-gal kezelt betegeknél – többek között korábbi, érelzáródásos reakciókkal összefüggésben. A betegeken monitorozni kell a szívelégtelenségnek megfelelő panaszokat és tüneteket, azokat a klinikailag javallt módon kezelni kell, akár az Iclusig-kezelés megszakításával. Meg kell fontolni a ponatinib-kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél súlyos szívelégtleneség alakul ki (4.2 és 4.8 pont).

Pancreatitis és szérumlipázszint

Az Iclusig-kezelés pancreatitis kialakulásával társul. A pancreatitis kialakulásának gyakorisága a

kezelés első 2 hónapjában magasabb. Az első 2 hónapban minden 2. héten, majd azt követően

időszakosan ellenőrizni kell a szérum lipázszintjét. Szükség lehet az adagolás félbeszakítására vagy dóziscsökkentésre. Amennyiben a lipázszint emelkedése hasi tünetekkel jár, az Iclusig adagolását fel kell függeszteni, és a betegeket pancreatitis gyanújával ki kell vizsgálni (lásd 4.2 pont). Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kórtörténetben pancreatitis vagy alkohol abusus szerepel. A pancreatitis kockázatának csökkentése érdekében a súlyos vagy nagyon súlyos hypertriglyceridaemiában szenvedő betegeket megfelelő módon kezelni kell.

Hepatotoxicitás

Az Iclusig-kezelés hatására megemelkedhet a GPT, GOT, bilirubin és alkalikus foszfatáz szintje. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél hepatotoxicitás fordult elő, ez az esemény a kezelés első évében jelentkezett először. Májelégtelenséget figyeltek meg (beleértve a halálos kimenetelűt is). A kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és azok eredményét a kezelés során időszakosan, a klinikai igényeknek megfelelően monitorozni kell. A májfunkciót gondosan monitorozni kell, ha a ponatinibet olyan kemoterápiás szerekkel kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy májműködési zavarral járnak (lásd 4.8 pont).

Vérzés

Iclusig-gal kezelt betegeknél súlyos (akár végzetes) vérzések léptek fel. A súlyos vérzéses szövődmények előfordulási gyakorisága AP-CML, BP-CML, és Ph+ ALL betegeknél nagyobb volt. Leggyakoribb 3-as vagy 4-es fokozatú vérzéses szövődményként tápcsatornai vérzéses szövődményekről és subduralis haematomáról számoltak be. A legtöbb – azonban nem

minden-vérzéses szövődmény a 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniás betegeknél fordult elő. Az Iclusig adását jelentős vagy súlyos vérzés esetén meg kell szakítani, és ki kell vizsgálni a szövődményt.

Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.

Az Iclusig-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Iclusig-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

A forgalomba hozatalt követően posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról (Posterior

Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES) számoltak be az Iclusig-gal kezelt betegeknél.

A PRES egy neurológiai betegség, amely olyan panaszok és tünetek kíséretében jelentkezhet, mint az epilepsziás roham, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés és egyéb látás- és neurológiai zavarok.

Amennyiben ezt diagnosztizálják, az Iclusig-kezelést meg kell szakítani, és csak abban az esetben kezdhető újra, ha a kezelés megszakítását indokoló esemény már nem áll fenn, és az állandó kezelés előnye nagyobb a PRES kockázatánál.

Gyermekek és serdülők:

BCR-ABL-célzott tirozin-kináz inhibitorokkal (TKI) kezelt gyermek- és serdülőkori betegeknél növekedési retardációt figyeltek meg. A feltételezett hatásmechanizmusra és a TKI-kezelés, valamint a növekedési retardáció közötti lehetséges összefüggésre tekintettel a ponatinibbel kezelt gyermekgyógyászati betegek növekedésének szoros monitorozása javasolt.

Kölcsönhatás gyógyszerekkel

Óvatosság szükséges az Iclusig és a közepesen erős és erős CYP3A-gátlók, illetve a közepesen erős és erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazása során (lásd 4.5 pont).

A ponatinib P-gp- vagy BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása esetén szoros klinikai

monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont).

A ponatinib és véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása körültekintést igényel a vérzéses szövődmények kockázatának feltehetően kitett betegeknél (lásd „Myelosuppressio”, „Vérzés”). A ponatinib és véralvadásgátló gyógyszerek együttes alkalmazásával nem végeztek hivatalos vizsgálatokat.

A Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél, a ponatinib kemoterápiával történő együttes alkalmazása esetén (lásd az 5.1 pont) a mellékhatások, úgymint hepatotoxicitás, myelosuppressio vagy egyéb mellékhatások előfordulása fokozódhat (lásd 4.8. pont). A ponatinib kemoterápiával kombinációban történő alkalmazása különös elővigyázatosságot igényel.

QT-megnyúlás

Az Iclusig QT-intervallum-megnyúlást előidéző hatását 39, leukaemiás betegen vizsgálták, és klinikailag jelentős QT-megnyúlást nem tapasztaltak (lásd 5.1 pont). Ugyanakkor átfogó vizsgálatot nem végeztek a QT-megnyúlással kapcsolatban, így a QT-időre kifejtett klinikailag jelentős hatás nem zárható ki.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő dózist kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor

májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Óvatosság ajánlott, amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance-e < 50 ml/perc vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek (lásd 4.2 pont).

Laktóz

A gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként vagy kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ponatinib plazmakoncentrációját

CYP3A-gátlók

A ponatinib metabolizmusát a CYP3A4 végzi.

Egyszeri 15 mg Iclusig per os dózis alkalmazása ketokonazol (naponta 400 mg), egy erős CYP3A-gátló jelenlétében kismértékben megnövelte a szisztémás ponatinib-expozíciót, amely során a ponatinib AUC^0-∞ és C^max értékei rendre 78%-kal és 47%-kal magasabbak voltak, mint a ponatinib egyedüli alkalmazásakor kapott értékek.

Az Iclusig és erős CYP3A-gátlók, mint a klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol és grapefruitlé együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, és felnőtteknél megfontolandó az Iclusig kezdő dózisának 30 mg-ra történő csökkentése.

Gyermekeknél és serdülőknél megfontolandó az Iclusig kezdő dózisának a csökkentése 4.2 pontban

leírtaknak megfelelően.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ponatinib plazmakoncentrációját

CYP3A-induktorok

Az Iclusig egyszeri, 45 mg-os dózisának az erős CYP3A induktor rifampin (napi 600 mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása 19 egészséges önkéntesen a ponatinib AUC^0-∞ értékét 62%-kal, a C^max értékét 42%-kal csökkentette a ponatinib monoterápiához viszonyítva.

Erős CYP3A4-induktorok, mint a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és az közönséges orbáncfű együttes alkalmazása a ponatinibbel kerülendő, és a CYP3A4-induktor helyett alternatív szereket kell keresni – kivéve, ha a kezelés előnye messze meghaladja a csökkent ponatinib-expozíció lehetséges kockázatát.

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a ponatinib megváltoztathatja

Transzporterfehérje-szubsztrátok

A ponatinib a P-gp és a BCRP gátlója in vitro. Ezért együttes alkalmazás során a ponatinib megnövelheti a P-gp (például digoxin, dabigatran, kolhicin, pravasztatin) vagy a BCRP (például metotrexát, rozuvasztatin, szulfaszalazin) szubsztrátjainak plazmakoncentrációját és terápiás hatását, valamint a mellékhatásaik megjelenését. Amennyiben a ponatinibet együtt alkalmazzák ezekkel a gyógyszerekkel, szoros klinikai felügyelet ajánlott.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az Iclusig-kezelés alatt álló, fogamzóképes korú nők tartózkodjanak a teherbeeséstől, és az

Iclusig-kezelés alatt álló férfiak is tartózkodjanak a gyermeknemzéstől a kezelés ideje alatt. A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. Nem ismert, hogy a ponatinib befolyásolja-e a szisztémás, hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló eljárást kell alkalmazni.

Terhesség

A korlátozott humán adatok (kevesebb mint 50 ismert terhességi kimenetel) alapján congenitalis megacolon (Hirschsprung-betegség) eseteiről számoltak be az első trimeszterben ponatinibexpozícióban részesült nőktől született gyermekek esetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Iclusig nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a ponatinib alkalmazását. Amennyiben terhesség alatt alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az Iclusig kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás és toxikológiai adatok nem zárják ki az anyatejbe történő kiválasztódás lehetőségét. A szoptatást ajánlott felfüggeszteni az Iclusig-kezelés ideje alatt.

Termékenység

A ponatinib termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányok esetében a ponatinib-kezelés nőstény patkányoknál befolyásolta a termékenységet, ezzel szemben a hímeknél a kezelés a termékenységet nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). Ezen eredmények klinikai jelentősége a humán fertilitás vonatkozásában nem ismert.

Az Iclusig kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Iclusig-kezelés olyan mellékhatásokkal járhat, mint az érdektelenség, a szédülés és a homályos látás. Ezért gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén óvatosság ajánlott.

A biztonságossági profil összefoglalása

Korábban kezelt CML vagy Ph+ALL, illetve T315I mutációval rendelkező betegek (PACE vizsgálat) A II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban észlelt súlyos mellékhatások (zárójelben a kezelésből eredő gyakoriság értékek): pneumonia (7,3%), pancreatitis (5,8%), hasi fájdalom (4,7%), pitvarfibrilláció (4,5%), láz (4,5%), myocardialis infarctus (4,0%), peripheriás

artériaelzáródásos események (3,8%), anaemia (3,8%), angina pectoris (3,3%),

thrombocytaszám-csökkenés (3,1%), lázas neutropenia (2,9%), hypertonia (2,9%), koszorúér-betegség

(2,7%), pangásos szívelégtelenség (2,4%), cerebrovascularis történés (2,4%), sepsis (2,4%), cellulitis

(2,2%), akut veseelégtelenség (2,0%), húgyúti fertőzés (2,0%) és emelkedett lipázszint (2%).

Súlyos artériás cardiovascularis, cerebrovascularis, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 10%-os, 7%-os, és 9%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Súlyos vénás elzáródásos reakciók a betegek 5%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság).

Artériás cardiovascularis, cerebrovasculáris, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 13%-os, 9%-os, és 11%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Összességében, a legalább 64 hónapos követéssel végzett, II. fázisú PACE vizsgálat betegeinek 25%-ánál léptek fel verőérelzáródásos mellékhatások, köztük súlyos mellékhatások a betegek 20%-ánál jelentkeztek. Egyes betegeknél többféle típusú szövődményt is tapasztaltak.

Vénás thromboemboliás reakciók a betegek 6%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság). A thromboemboliás események előfordulása Ph+ALL-ben, illetve BP-CML-ben szenvedő betegeknél magasabb volt, mint AP-CML-ben, illetve CP-CML-ben szenvedő betegeknél. Egyetlen vénás occlusiós esemény sem volt halálos kimenetelű.

Legalább 64 hónapos követés után a kezelés megszakítását eredményező mellékhatások aránya 20%

volt a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, 11% az AP-CML-ben szenvedő betegeknél és 15% a BP-CML-ben, és 9% Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél.

Korábban kezelt CP-CML (OPTIC vizsgálat)

A II. fázisú OPTIC vizsgálatban (lásd 5.1 pont) általános artériás elzáródásos mellékhatások jelentkeztek az Iclusig-gal kezelt betegek 13,8%-ánál (45 mg-os kohorsz) beleértve 2 halállal végződő esetet is, súlyos mellékhatások pedig a betegek 8,5%-ánál fordultak elő (45 mg-os kohorsz). Artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 5,3%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok) (45 mg-os kohorsz). A 45 mg-os kohorsz 94 betegéből 1 betegnél fordult elő thromboemboliás reakció (1. fokú retinalis vena elzáródás).

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegek (PhALLCON vizsgálat)

A PhALLCON vizsgálatban a ponatinibbel kezelt betegek 83%-ánál jelentettek myelosuppressiós eseményeket. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a thrombocytopenia (47%), a neutropenia (44%) és az anaemia (44%) voltak. A hepatotoxicitási események a betegek 64%-ánál fordultak elő. Összességében a kemoterápiával összefüggő myelosuppressio (lázas neutropenia, pyrexia, pneumonia és sepsis), valamint sensoros peripheriás neuropathia és stomatitis gyakoribb előfordulását figyelték meg a ponatinib önmagában történő alkalmazásához képest.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az Iclusig monoterápia esetén a mellékhatások a 9. táblázatban kerülnek felsorolásra, és gyakoriságuk a 449 CML-ben és Ph+ALL-ben szenvedő betegeken alapszik, akiket ponatinibbel kezeltek a II. fázisú

PACE vizsgálatban, illetve 94 CML betegen, akiket ponatinibbel (45 mg-os kezdő dózissal) kezeltek a

II. fázisú OPTIC vizsgálatban, amelyben az utánkövetés medián időtartama 77,93 hónap volt.

Az Iclusig kemoterápiával kombinált alkalmazása esetén a mellékhatások a 10. táblázatban kerülnek felsorolásra, és gyakoriságuk 163 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es beteg adatain alapul, akiknél a PhALLCON III. fázisú vizsgálatban csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinált ponatinib-kezelést végeztek, majd ezt monoterápiában adott Iclusig-kezeléssel folytatták.

A vizsgálatokban résztvevők főbb jellemzőiről lásd az 5.1 pontot. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A klinikai vizsgálatok során az Iclusig véletlen túladagolásának izolált eseteit jelentették. Egyszeri 165 mg-os dózis és egy becsült 540 mg-os dózis bevétele két betegnél nem eredményezett semmiféle, klinikailag jelentős mellékhatást. Naponta 90 mg-os dózis többszöri bevétele 12 napon keresztül egy betegnél pneumoniát, szisztémás gyulladásos választ, pitvarfibrillációt és tünetmentes, közepesen súlyos pericardialis effusiót okozott. A kezelést megszakították, a mellékhatások megszűntek, és az Iclusig-kezelést naponta egyszer 45 mg-os dózissal újrakezdték. Iclusig túladagolása esetén a beteget ajánlott megfigyelni, és a megfelelő szupportív kezelést biztosítani számára.