IKERVIS 1 MG/ML EMULZIÓS SZEMCSEPP

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti gyógyszerek, egyéb szemészeti készítmények, ATC kód: S01XA18.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A ciklosporin (más néven ciklosporin A) ciklikus polipeptid immunmodulátor, immunszuppresszív tulajdonságokkal. Állatkísérletekben bizonyítottan meghosszabbítja az allogén transzplantátumok túlélését, embereknél a parenchymás szervek transzplantációjának összes típusában szignifikánsan javította a graft-túlélést.

A ciklosporin gyulladásgátló hatását is kimutatták. Az állatkísérletek amellett szólnak, hogy a ciklosporin gátolja a sejtmediált reakciók kialakulását. A ciklosporin bizonyítottan gátolja a gyulladáskeltő citokinek (pl. interleukin 2 [IL-2] vagy T-sejt növekedési faktor [TCGF]) termelését és/vagy felszabadulását. Ismeretes továbbá, hogy fokozza a gyulladásgátló citokinek felszabadulását. Úgy tűnik, hogy a ciklosporin a nyugvó lymphocytákat a sejtciklus G0 vagy G1 fázisában blokkolja. Minden rendelkezésre álló bizonyíték amellett szól, hogy a ciklosporin specifikusan és reverzibilisen hat a lymphocytákra, nem nyomja el a vérsejtképzést, és nincs hatással a fagocitáló sejtek működésére. Gyulladásos immunmechanizmusúnak tekinthető szemszárazságban szenvedő betegek esetében, a ciklosporin passzívan felszívódik a cornea és a conjunctiva T-sejt beszűrődéseibe, és inaktiválja a kalcineurin-foszfatázt. A kalcineurin ciklosporin általi inaktiválása meggátolja a NF-AT transzkripciós faktor defoszforilálását, megakadályozza a NF-AT transzlokációját a sejtmagba, és ezáltal blokkolja a gyulladáskeltő citokinek (pl. IL-2) felszabadulását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az IKERVIS hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, vivőanyag-kontrollos klinikai vizsgálatban, felnőtt, szemszárazságban (keratoconjunctivitis sicca) szenvedő, a nemzetközi DEWS (Dry Eye WorkShop) kritériumokat teljesítő betegeknél értékelték.

A 12 hónapos, kettős vak, vivőanyag-kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban (SANSIKA vizsgálat) 246, szemszárazságban (DED – Dry Eye Disease) szenvedő, súlyos keratitises (definíció szerint módosított Oxford-skálán 4-es pontszámot elért cornealis fluoreszceines festődést [CFS] mutató) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egy csepp IKERVIS vagy vivőanyag lefekvés előtt, 6 hónapon keresztül. A vivőanyag-csoportba randomizált betegek 6 hónap után áttértek az IKERVIS alkalmazására. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt a

A vivőanyag-csoporttal szemben az IKERVIS-csoportban a keratitis CFS által felmért súlyossága a

6. hónapra szignifikánsan enyhült a vizsgálat megkezdéséhez viszonyítva (az átlagos változás a kiindulási értékhez képest az IKERVIS-csoportban -1,764, míg a vivőanyag-csoportban -1,418 volt, p = 0,037). A 6. hónapra a CFS-pontszámban 3 fokozatos (4-ről 1-re történő) javulást mutató betegek aránya az IKERVIS-csoportban 28,8% volt, míg a vivőanyag-csoportban ez az arány 9,6%-ot ért el. Ugyanakkor, ez egy post hoc elemzés volt, ami miatt az eredmény megbízhatósága korlátozott. A keratitist enyhítő hatás a vizsgálat nyílt szakaszában, a 6 és a 12. hónapok közötti időszakban is fennmaradt.

A 6. hónapra a 100 pontos OSDI-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest -13,6 volt az IKERVIS-csoportban, és -14,1 a vivőanyag-csoportban (p = 0,858). Emellett, nem történt javulás a

6. hónapra az IKERVIS-csoportban a vivőanyag-csoporthoz képest más, másodlagos végpontok, többek közt az ocularis diszkomfort pontszám, Schirmer-teszt, műkönny egyidejű használata, a vizsgáló által megítélt globális hatásosság, könnyfelszakadási idő, lisszamin zöld festés, életminőséget jellemző pontszám és a könny ozmolaritása tekintetében.

A 6. hónapra a humán leukocita antigén DR (HLA-DR) expressziójának vizsgálatával (feltáró végpont) kimutatható volt a szemfelszín gyulladásának csökkenése az IKERVIS-csoport javára (p = 0,021)

A 6 hónapos, kettős vak, vivőanyag-kontrollos, szupportív klinikai vizsgálatban (SICCANOVE vizsgálat) 492, közepesen súlyos vagy súlyos keratitises (definíció szerint 2-es vagy 4-es CFS-pontszámmal rendelkező) DED beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egy csepp IKERVIS vagy vivőanyag lefekvés előtt, 6 hónapon keresztül. Az együttes elsődleges végpontok, amelyek mindegyikét a 6. hónapban mérték fel, a CFS-pontszám változása, illetve az ocularis diszkomfort globális pontszámának a vizsgálati készítmény becseppentésétől független változása volt. A 6. hónapban kis mértékű, de statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott a terápiás csoportok között a CFS javulását illetően az IKERVIS javára (a CFS kiindulási értékéhez képest történt átlagos változása az IKERVIS-csoportban -1,05, míg a vivőanyag-csoportban -0,82 volt, p = 0,009).

Az ocularis diszkomfort pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás (vizuális analóg skálával felmérve) az IKERVIS-csoportban -12,82, a vivőanyag-csoportban pedig -11,21 volt (p = 0,808).

A 6 hónapos kezelés után egyik vizsgálatban sem volt megfigyelhető a tünetek szignifikáns javulása az IKERVIS-csoportban a vivőanyag-csoporthoz képest, sem a vizuális analóg skála, sem az OSDI alapján.

Mindkét vizsgálatban a betegek átlagosan egyharmada volt Sjögren-szindrómás. A vizsgálati populáció egészét tekintve a CFS statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az IKERVIS javára a betegeknek ebben az alcsoportjában.

A 12 hónapig tartó SANSIKA vizsgálat teljesítésekor megkérték a betegeket, hogy lépjenek be a Post SANSIKA vizsgálatba. Ez a SANSIKA vizsgálat nyílt elrendezésű, nem randomizált, egykaros, 24 hónapos kiterjesztése volt. A Post SANSIKA vizsgálatban a betegek a CFS-pontszámuktól függően IKERVIS-kezelést kaptak vagy nem kaptak kezelést (azok a betegek kaptak IKERVIS-t, akiknél rosszabbodott a keratitis).

A vizsgálatot a hosszú távú hatásosság és relapszusarány megfigyelésére tervezték korábban IKERVIS-szel kezelt betegeknél.

A vizsgálat elsődleges célja az IKERVIS-kezelés befejezése után fennmaradó javulás időtartamának értékelése volt azt követően, hogy a beteg állapota javult a SANSIKA vizsgálatban meghatározott kiindulási értékhez képest (tehát legalább 2 fokozattal javult a módosított Oxford-skálán).

Hatvanhét beteget választottak be a vizsgálatba (ez a SANSIKA vizsgálatot befejező 177 beteg 37,9%-a). A 24 hónapos időszakot követően az elsődleges hatásossági populáció 62 betege közül 61,3% nem tapasztalt relapszust a CFS pontszám alapján. A súlyos keratitis kiújulását tapasztaló betegek aránya 35% és 48% volt a SANSIKA vizsgálatban 12 hónapig, illetve 6 hónapig IKERVIS-szel kezelt betegek körében.

Az első kvartilis alapján (a mediánt a relapszusok kis száma miatt nem lehetett megbecsülni), a relapszusig (a 4. fokozatú CFS visszaállásáig) eltelt idő ≤224 nap volt a korábban 12 hónapig IKERVIS-szel kezelt betegeknél, és ≤175 nap volt a korábban 6 hónapig IKERVIS-szel kezelt

betegeknél. A betegeknél tovább állt fenn a 2. fokozatú CFS (medián: 12,7 hét/év) és az 1. fokozatú CFS (medián: 6,6 hét/év), mint a 3. fokozatú (medián: 2,4 hét/év), valamint a 4. és 5. fokozatú CFS (medián idő: 0 hét/év).

A DED tüneteinek vizuális analóg skálával történő értékelése a beteg diszkomfort-érzetének rosszabbodását mutatta a kezelés első megszakításától annak újrakezdéséig, kivéve a fájdalmat, ami kismértékű és stabil maradt. A vizuális analóg skála medián globális pontszáma megemelkedett a kezelés első megszakításától (23,3%) a kezelés újraindításáig (45,1%).

Egyéb másodlagos végpontok esetén jelentős változásokat nem figyeltek meg (TBUT (könnyfilm felszakadási idő), lisszamin zöld festés és Schirmer-teszt, NEI-VFQ és EQ-5D) a vizsgálat kiterjesztése során.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az IKERVIS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szemszárazságban (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

Az IKERVIS-szel formális humán farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek.

Az IKERVIS vérszintjét specifikus, nagynyomású folyadék-kromatográfiás / tömegspektrometriás eljárással mérték. A ciklosporin plazmakoncentrációját a két hatásossági vizsgálat összesen

374 betegénél mérték kezelés előtt és 6 havi (SICCANOVE és SANSIKA vizsgálat), illetve 12 havi (SANSIKA vizsgálat) kezelés után. Miután az IKERVIS-t 6 hónapon át naponta egyszer cseppentették a szembe, 327 beteg vérszintje a kimutathatóság alsó határa (0,050 ng/ml) alatt, 35 betegé a kvantitatív mérés alsó határa (0,100 ng/ml) alatt volt. Nyolc betegnél észleltek mérhető, azonban 0,206 ng/ml-nél nem nagyobb – elhanyagolhatónak minősített – koncentrációt. Három beteg plazmaszintje haladta meg a kvantitatív mérés felső határát (5 ng/ml), ők azonban szájon át is szedtek ciklosporint stabil dózisban – ezt a vizsgálati terv megengedte. Tizenkét havi kezelés után a koncentráció 56 beteg esetében kimutathatósági határ, 19-nél a kvantitatív mérés alsó határa alatt volt. Hét betegnél találtak mérhető plazmaszinteket (0,105-1,27 ng/ml) azonban ezeket mind elhanyagolhatónak minősítették. Két betegnél a koncentráció meghaladta a kvantitatív mérés felső határát, azonban ezek a betegek a vizsgálatba történt beválasztásuk óta szájon át is szedtek ciklosporint stabil dózisban.

közepes szénláncú trigliceridek cetalkónium-klorid

glicerin tiloxapol poloxamer 188

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

injekcióhoz való víz

Nem értelmezhető.

2 év.

A tartály első felbontása után: 3 hónap.

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Nem fagyasztható!

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A gyógyszer felbontása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban.

Az IKERVIS garanciazáras, fehér cseppentővel ellátott, fehér színű, alacsony denzitású polietilén

tartályban sterilen csomagolva kapható.

A következő kiszerelések érhetők el: 1 db, 2,5 ml emulziós szemcseppet tartalmazó, 5 ml-es tartályt tartalmazó doboz; 1 db, 4,5 ml emulziós szemcseppet tartalmazó, 11 ml-es tartályt tartalmazó doboz vagy 1 db, 7 ml emulziós szemcseppet tartalmazó, 11 ml-es tartályt tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Használati utasítás

A szemcsepp alkalmazása előtt:

• Mosson kezet, mielőtt kinyitja a tartályt.

• Ne használja a gyógyszert, amennyiben az első használatkor észreveszi, hogy a tartály nyakán található garanciazár sérült.

• A tartály első alkalommal történő használatakor, még mielőtt a szemébe cseppentene, gyakoroljon! Ehhez lassan nyomja össze a tartályt, és cseppentsen egy cseppet a szemtől távoli területre.

• Amikor már biztosnak érzi magát, hogy egyszerre csak egy cseppet cseppent, válasszon olyan testhelyzetet, amelyik a legkényelmesebb a cseppentésre (leülhet, hátára fekhet vagy tükör előtt állhat).

• Amikor új tartályt bont fel, a tartály megfelelő működéséhez mindig cseppentsen ki egy cseppet

  máshová (nem a szemébe).

  Alkalmazás:

  1. Finoman rázza meg a tartályt. Közvetlenül a kupak alatt fogja meg a tartályt, és a tartály kinyitásához fordítsa el a kupakot. A tartály hegyét ne érintse semmihez sem, hogy elkerülje az emulzió beszennyeződését.

  2. Döntse hátra a fejét, és tartsa a tartályt a szeme fölé.

  3. Húzza le az alsó szemhéját, és nézzen fel. Finoman nyomja meg a tartályt a közepénél, és hagyja, hogy egy csepp a szemébe cseppenjen. Vegye figyelembe, hogy előfordulhat néhány másodperc késés a tartály megnyomása és a csepp megjelenése között. Ne nyomja erősen!

  4. Csukja be a szemét, majd ujjával 2 percig nyomja a belső szemzugot. Így megakadályozhatja,

     hogy a gyógyszer a szervezet más részébe kerüljön.

  5. Ismételje a 2-4. utasítást a másik szembe történő cseppentéshez, amennyiben kezelőorvosa erre utasította. Időnként csak az egyik szemet kell kezelni – kezelőorvosa fogja eldönteni, hogy ez Önre vonatkozik-e, és ha igen, melyik szemet szükséges kezelni.

  6. Minden egyes használat után, még mielőtt visszahelyezi a kupakot, a tartályt egyszer meg kell rázni lefele fordított irányban anélkül, hogy hozzáérne a cseppentő hegyéhez. Ennek az a célja, hogy eltávolítsa a hegyből az emulziómaradványokat, és ezáltal biztosítsa, hogy a rákövetkező cseppek a szembe juthassanak.

  7. Törölje le a szem körüli bőrre jutott emulziót.

  A gyógyszer felbontása után érvényes felhasználhatósági időtartam lejártakor kis mennyiségű emulzió maradhat a tartályban. Semmiképpen se használja fel a tartályban maradt gyógyszert a kezelési időszak befejezése után.