IMARSA 250 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN

Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor- (ER) antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással rendelkezik. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogén trophicus hatását anélkül, hogy bármilyen részleges agonista (ösztrogénhez hasonló) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőknél placebóval összehasonlítva ER-pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER-proteint. A progeszteronreceptor-expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogénagonista hatása. Szintén kimutatták, hogy poszmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250mg fulvesztrant.

Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban

Monoterápia

Végeztek egy III. fázisú vizsgálatot, amelyben 736olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén-terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE-alcsoport), és 313olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI-alcsoport). A vizsgálat az 500mg-os (n=362) és a 250mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban

^a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált. Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.

^b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.

^c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.

^d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 540beteg a fulvesztrant 500mg csoportban és 261beteg a fulvesztrant 250mg csoportban).

^e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24hétig stabil betegséget mutató betegek közül.

PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI:konfidenciaintervallum; AI: aromatáz-inhibitor; AE: antiösztrogén

Egy III.fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus vizsgálatban összehasonlították az 500mg fulvesztrant és 1mg anasztrozol kezelést olyan posztmenopauzában lévő nőknél, akik ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedtek és korábban nem kaptak hormonkezelést. Összesen 462beteget randomizáltak 1:1 arányban sorozatos fulvesztrant 500mg vagy az anasztrozol 1mg kezelésre.

A randomizálást a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegség esetén az előzetesen alkalmazott kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség figyelembevételével végezték.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63év (tartomány: 36–90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.

Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n=208) a HR=0,592 (95%-os CI: 0,419–0,837) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%-os CI: 0,740–1,331) volt a fulvesztrant-karon az anasztrozol-karhoz viszonyítva. A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4.táblázat és az 1.ábra szemlélteti.

4. táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) összefoglaló eredményei

*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-elemzés

**mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő betegeknél

1.ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló értékelése szerint, beválasztás szerinti populáció esetén) Kaplan-Meier görbéje – FALCON vizsgálat

Két III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban részt vevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250mg fulvesztrant és napi 1mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250mg fulvesztrant legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol-csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95%-os CI: 0,82–1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol-csoportban. A 250mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95%-os CI: 0,86 – 1,19).

Kombinációs kezelés palbociklibbel

A fulvesztrant 500mg-os dózisát 125mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500mg és placebo kombinációjához képest egy III.fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, helyileg előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a fulvesztrant plusz palbociklib vagy fulvesztrant plusz placebo csoportba, akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12hónapon belül progrediált, vagy korábban az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1hónapon belül progrediált. A betegeket a korábbi hormonkezelésre való dokumentált érzékenység, a vizsgálatba való belépéskor a menopauzális státusz (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte szerint rétegezték. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis terjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált ‑ pleuralis, pericardialis, peritonealis ‑ folyadékgyülem, pulmonalis lymphangitis és 50% feletti májérintettség volt jelen), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, halálukig vagy a beleegyezés visszavonásáig ‑ amelyik hamarabb bekövetkezett ‑ kapták a kijelölt kezelést.

A kezelési csoportok közötti átjárás nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők nem különböztek a fulvesztrant plusz palbociklib-kar és a fulvesztrant plusz placebo karon lévő betegeknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57év volt (tartomány: 29–88). A kezelési csoportok mindegyikén a betegek többsége fehérbőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) ECOG PS pontszáma 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és a betegek 60%-a kapott korábban 1-nél több hormonkezelési protokollt az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság, és a fájdalom-végpont esetén a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5.táblázat tartalmazza.

Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant-karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant-karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant-karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként.

A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.

5.táblázat Hatásossági eredmények – PALOMA3 vizsgálat (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció)

CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N= betegszám; OR= objektív válasz

A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.

*Statisztikailag nem szignifikáns

† A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység figyelembevételével randomizálva.

2.ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, beválasztás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)

A fulvesztrant plusz palbociklib-karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%- os CI: 0,28–0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40–0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65) és a nem-visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33–0,71). A terápiás előny is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési protokollok számától: 0 (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37–0,93), 1 (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32–0,64), 2 (HR=0,48; 95%-os CI: 0,30–0,76) vagy ≥3 protokoll (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28–1,22).

3.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje (beválasztás szerinti populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem-visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6.táblázat mutatja be.

6.táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populáció)

*Válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszok alapján.

N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvesztrant plusz palbociklib-karon összesen 335beteg, a fulvesztrant plusz placebo karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.

A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgymint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvesztranttal történő együttadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvesztrant plusz placebo kombinációhoz képest (medián 8,0hónap versus 2,8hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49–0,85]; p<0,001).

A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás

A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20mikrogramm etinilösztradiollal, a 250mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium-vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.

Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250mg, sem a fulvesztrant 500mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.

Két rövid távú (1 és 12hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebocsoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).

A csontra kifejtett hatás

Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250mg, sem a fulvesztrant 500mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant alkalmazásának gyermekeknél és serdülőknél nincs javallata.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8év közötti, McCune–Albright-szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leánygyermeknél. A gyermekek havi 4mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant egyensúlyi állapotban mért minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2pont). Ebben a kis kiterjesztésű vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.

Felszívódás

A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5nap után alakul ki. A fulvesztrant 500mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng×nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). Az egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a legmagasabb és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50-500mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.

Eloszlás

A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg extravascularis.

A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormonkötő-globulin (sex hormone-binding globulin, SHBG) szerepe nem meghatározott.

Biotranszformáció

A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálatok szerint a CYP 3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában, jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.

Elimináció

A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,11±1,7ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kivonódásra utal. Az intramuscularis beadást követő terminális felezési időt ^(t1/2^{) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50nap.}

Különleges betegcsoportok

Egy III.fázisú vizsgálatok adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízis a kor (33–89év), a testtömeg (40–127kg) és az etnikai hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést a fulvesztrant farmakokinetikai profiljában.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepes fokú vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.

Májkárosodás

A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos („Child-Pugh” A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható. Súlyos májkárosodásban szenvedő („Child-Pugh” C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők

A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune–Albright-szindrómával társult progresszív pubertás praecoxban szenvedő leánygyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1pont). A gyermekek 1 és 8év közöttiek voltak és havi 4mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intarmuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9)ng/ml, illetve 3680 (standard deviáció 1020)ng×óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotban mért legalacsonyabb koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél mért értékekkel.

etanol (96%)

benzil-alkohol (E1519)

benzil-benzoát

finomított ricinusolaj

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

2év

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az előretöltött fecskendő kiszerelés a következőket tartalmazza:

5ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendő, elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűt (BDSafetyGlide) is tartalmaz.

Vagy

5ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendők (két darab), elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűket (BDSafetyGlide) is tartalmaz.

Vagy

5ml oldatos injekciót tartalmazó, merev műanyag védőkupakkal ellátott, I‑es típusú színtelen üvegből készült előretöltött fecskendők (hat darab), elasztomer dugattyúval és polisztirol tolórúddal.

A csomagolás a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági tűket (BDSafetyGlide) is tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató

A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót.

MEGJEGYZÉS: Az ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha az Imarsa-t a dorsoglutealis területre adják be (lásd 4.4 pont).

Figyelmeztetés: Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt (BD SafetyGlide). A keze az alkalmazás alatt, illetve a használt fecskendő eldobásakor mindig a tű mögött helyezkedjen el.

Mindkét fecskendőre vonatkozó utasítások:

• Vegye ki a tálcából az üvegfecskendő hengerét és ellenőrizze, hogy nem sérült-e.

• Bontsa ki a biztonsági tű (BD SafetyGlide) külső csomagolását.

• A parenterális oldatokat alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket és hogy nem színeződtek-e el.

• Tartsa a fecskendőt függőlegesen a bordázott részénél (C) fogva. Másik kezével fogja meg a kupakot (A) és óvatosan csavarja a merev műanyag kupakot az óramutató járásával ellentétes irányban (lásd 1. ábra).

1. ábra

• Távolítsa el a kupakot (A) egyenesen felfelé. A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához (B) (lásd 2. ábra).

2. ábra

• Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer csatlakozójára és csavarja addig, amíg szorosan nem illeszkedik (lásd 3. ábra).

• Ellenőrizze, hogy a tű a Luer csatlakozójában van, mielőtt kimozdítja a függőleges síkból.

• A tű hegye sérülésének elkerülésének érdekében a tűvédő tokot egyenesen húzza le.

• Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez.

• Távolítsa el a tűvédőt.

• Nyomja ki a levegőt a fecskendőből.

3. ábra

• Lassan (1-2perc/injekció) intramuscularisan adja be a farizomba (a glutealis területre). A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 4. ábra).

4. ábra

• Rögtön a beadás után lökje meg egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet (lásd 5. ábra).

FIGYELEM: Saját magától és másoktól eltartva hozza működésbe a tűvédő szerkezetet. Figyeljen a kattanásra, és nézze meg, hogy a tű hegye el van takarva.

5. ábra

Megsemmisítés

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható.

Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3pont).

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).