IMATINIB ACCORD 400 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát

és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat

in vivo antitumor aktivitást.

Továbbá, az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), a PDGF-R, az őssejt factor (SCF) tirozinkináz receptorait, a c-Kit-et és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro gátolja a gastrointestinalis stromalis tumor

(GIST) aktiváló kit mutációt hordozó sejtjeinek proliferációját, valamint apoptózisukat indukálja. Az

MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF receptor vagy az Abl protein tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és

Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatékonyságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollált vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollosII. fáziusú vizsgálat történt Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40% ≥ 60 éves vagy ennél idősebb,

10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az Imatinib Accord monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az Imatinib Accord-csoportban a betegek naponta 400 mg Imatinib Accord-ot kaptak, az IFN csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-t mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete

rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az Imatinib Accord-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli Imatinib Accord-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Imatinib Accord-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

1. táblázat Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

   (A legjobb válaszarányok)	Imatinibn=553	IFN+Ara-Cn=553
   Hematológiai válasz
   CHR arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
   [95% CI]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
   Cytogenetikai válasz
   Nagyfokú válasz n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
   [95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
   Komplett CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
   Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
   Molekuláris válasz**
   Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
   Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
   Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
   * p<0,001, Fischer-féle egzakt próba** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnakHematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve≥ 4 hét múlva):Fvs < 10 x 109/l, thrombocytaszám < 450 x 109/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatioA cytogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36–65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti.A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

   Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinibkezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

   Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel.

   A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinibcsoportban, a kontroll-

   csoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya

   szintén csökkent az idő előrehaladtával.

   Az imatinibcsoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinibkezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinibkezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinibkezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.

   Az imatinibkezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

   Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

   Krónikus fázis, IFN-hatástalanság

   532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést ≥ 25 x 10⁶/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

   Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%-ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

   Akcelerált fázis

   235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

   A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blastsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos

   tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

   Myeloid blastos krízis

   260 myeloid blastos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blastos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

   A primer hatékonysági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a elért hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, ill. előkezelt betegekben.

   Lymphoid blastos krízis

   Korlátozott számú beteget vontak be fázis I. vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%,

   időtartama pedig 2–3 hónap volt.

2. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatokban

   	0110 vizsgálat37 hónap adata krónikus fázis IFN-hatástalanság(n=532)	0109 vizsgálat40,5 hónap adata akcelerált fázis (n=235)	0102 vizsgálat38 hónap adata myeloid blasztos krízis(n=260)
   	a betegek %-a (CI95%)
   Hematológiai válasz1Komplett hematológiai válasz (CHR)Leukaemia nem mutatható ki (NEL)Visszatérés a krónikus fázisba(RTC)	95% (92,3–96,3)95%nincs adat nincs adat	71% (65,3–77,2)42%12%17%	31% (25,2–36,8)8%5%18%
   Nagyfokú cytogenetikai válasz2 Komplett(Megerősített3) [95% CI]Részleges	65% (61,2–69,5)53%(43%) [38,6–47,2]12%	28% (22,0–33,9)20%(16%) [11,3–21,0]7%	15% (11,2–20,4)7%(2%) [0,6–4,4]8%

   1 Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva):

   CHR: 0110 vizsgálatban [fvs < 10 x 10⁹/l, thrombocytaszám < 450 x 10⁹/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, thrombocytaszám ≥ 100 x 10⁹/l, nincs blast a vérben, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség].

   NEL ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1 x 10⁹/l, és a thrombocytaszám ≥ 20 x

   10⁹/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban)

   RTC < 15% blast, ill. < 30% blast + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban).

   BM = csontvelő, PB = perifériás vér

   2 Cytogenetikai válasz kritériumai:

   A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1–35%)

   3 Komplett cytogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő cytogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett cytogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők

Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermekkorú beteget vontak be a dózis-eszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegek imatinib-dózisa 260 mg/m²/nap (n = 5), 340 mg/m²/nap

(n = 9), 440 mg/m²/nap (n = 7), ill. 570 mg/m²/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek a cytogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m²/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekbél látott eredményekhez. Ezenkívül 16%-ban figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A

CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő

mediánértéke a Kaplan–Meier becslés szerint 5,6 hónap.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr-abl transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati

karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén.

211 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollált klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) kombinációban adva 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

1. táblázat Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak

   ADE10 vizsgálat

   Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon: CP 200 mg/m² i.v. a 3., 4., 5. napon;

   MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon Remisszió indukció DEX 10 mg/m² per os a 6-7. és 13-16. napon;

   VCR 1 mg i.v. a 7. és 14. napon;

   IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon;

   CP 500 mg/m² i.v. (1 órás) az 1. napon;

   Ara-C 60 mg/m² i.v. a 22-25. és 29-32. napon

   Konszolidációs terápia I, III, V

   Konszolidációs terápia II, IV

   AAU02 vizsgálat

   Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)

   Konszolidációs terápia (de novo Ph+ ALL)

   ADE04 vizsgálat

   MTX 500 mg/m² i.v. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 mg/m² per os az 1-20. napon

   Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 órás, az 1-5. napon;

   VM26 60 mg/m² i.v. (1 órás) az 1-5. napon

   Daunorubicin 30 mg/m² i.v. az 1-3. és 15-16. napon;

   VCR 2 mg teljes adag i.v. az 1., 8., 15. és 22. napon;

   CP 750 mg/m² i.v. az 1. és 8. napon;

   prednizon 60 mg/m² per os az 1-7. és 15-21. napon; IDA 9 mg/m² per os az 1-28. napon;

   MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon;

   Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon;

   Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és

   22. napon

   Ara-C 1000 mg/m²/12 óra i.v.(3 órás) az 1-4. napon; Mitoxantron 10 mg/m² i.v.a 3-5. napon;

   MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon

   Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m² i.v. a 3-5. napon;

   MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon Indukciós terápia I DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon;

   VCR 2 mg i.v. a 6., 13. és 20. napon;

   Daunorubicin 45 mg/m² i.v. a 6-7. és 13-14. napon

   Indukciós terápia II CP 1 g/m² i.v. (1 órás) a 26. és 46. napon;

   Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 6-MP 60 mg/m² per os a 26-46. napon

   Konszolidációs terápia

   AJP01 vizsgálat

   DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m² i.v. az 1. napon; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 órás) az 1. napon;

   Etopozid 250 mg/m² i.v. (1 órás) a 4-5. napon;

   Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

   Indukciós terápia CP 1,2 g/m² i.v. (3 órás) az 1. napon;

   Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 órás) az 1-3. napon;

   Vinkrisztin 1,3 mg/m² i.v. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m²/nap per os

   Konszolidációs terápia

   Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés - MTX 1 g/m² i.v. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m² i.v. (12 óránként

   a) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül

   Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m² i.v. az 1. napon;

   Prednizolon 60 mg/m² per os az 1-5. napon

   AUS01 vizsgálat

   Indukciós-konszolidációs terápia

   Hyper-CVAD kezelés: CP 300 mg/m² i.v. (3 órás, 12 óránként) az 1-3. napon;

   Vinkrisztin 2 mg i.v. a 4. és 11. napon;

   Doxorubicin 50 mg/m² i.v. (24 órás) a 4. napon;

   DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 g/m² i.v. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 órás,

   12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 kezelés)

   Fenntartó kezelés VCR 2 mg i.v. havonta 13 hónapon keresztül;

   Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül

   Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.

   Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; i.v.: intravénás alkalmazás

   Gyermekek és serdülők

   Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinib-bel (340 mg/m²/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinib-et intermittálva adták az 1-5. kohorszokban,

   kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinib-et korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción.

2. táblázat Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás rezsim

   1. konszolidációs blokk(3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 1-5. napIfoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. napMESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont utáni.t. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
   2. konszolidációs blokk(3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. napHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. napARA-C (3 g/m2/dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
   1. reindukciós blokk(3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. napDAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. napCPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. napPEG-ASP (2500 NE/m2, i.m.): 4. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont utánHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
   1. intenzifikációs blokk(9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. napHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napCPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napMESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont utánARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. napL-ASP (6000 NE/m2, i.m.): 44. nap
   2. reindukciós blokk(3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. napDAUN (45 mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. napCPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. napPEG-ASP (2500 NE/m2, i.m.): 4. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont utánHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap
   2. intenzifikációs blokk(9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. napHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napCPM (300 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napMESNA (150 mg/m2/nap, iv.): 22-26. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont utánARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. napL-ASP (6000 NE/m2, i.m.): 44. nap
   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)1-4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. napLeukovorin (75 mg/m2 a 36. órában, iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap

   	Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 8-28. napMetotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. napVP-16 (100 mg/m2, iv.): 29-33. napCPM (300 mg/m2, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. napG-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. nap
   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)5. ciklus	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban vanVCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődőkoponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
   Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok)6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. napDEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 1-56. napMetotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
   G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát,iv. = intravénás, sc. = subcutan, i.t. = intrathecalis, p.o. = per os, i.m. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz,PEG-ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg aMTX-szint < 0,1 µM, Gy = Gray

   Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.

   Recidiváló/refrakter Ph+ ALL

   Imatinib monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegben 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a

   411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6-3,1 hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9-9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

   Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

   Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél

   részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20-72 év között volt.

   Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket

   imatinib-bel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinib-et (szélső értékek: 100-400 mg),

   7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre.

   Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

   13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2-79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap).

   Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló

   MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan

   47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a

   RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19-60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16-59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25-234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

   MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5-340 mg/m² közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

   Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

   Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100-1000 mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75-800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E

   117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+-44+ hónap, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan

   28 hónapos (13-67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25-72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

   HES/CEL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m²-es dózisban vagy napi 200-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes cytogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

   Klinikai vizsgálatok nem reszekálható és/vagy metasztatikus GIST-ben

   Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvedő betegek bevonásával. A vizsgálatba 147 beteget vontak be, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg-os vagy

   600 mg-os adagot kaptak per os, 36 hónapig. A betegek életkora 18 és 83 év között volt, kórszövettani diagnózisuk Kit pozitív malignus GIST volt, mely nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl poliklonális antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigén visszanyeréses avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

   A hatásosság elsődleges bizonyítéka az objektív terápiás válasz volt. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie, a terápiás válaszokat pedig a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumai alapján mérték. Az eredmények a 6. táblázatban láthatók.

3. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

   A legjobb válasz

   Minden dózis (n = 147)

   400 mg (n = 73)

   600 mg (n = 74) n (%)

   Komplett válasz 1 (0,7)

   Részleges válasz 98 (66,7)

   Stabil betegség 23 (15,6)

   Progresszív betegség 18 (12,2)

   Nem értékelhető 5 (3,4)

   Nem ismert 2 (1,4)

   A két dóziscsoport között a terápiás válasz tekintetében nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotú betegek jelentős része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián nyomonkövetési idő 31 hónap). A terápiás válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95% CI 12–23). A kezelésre reagáló betegek között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95% CI 106–147), míg a teljes vizsgálati populációt tekintve ez az érték

   84 hét volt (95% CI 71–109). A teljes túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan-Meier becslés alapján a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68%.

   Két klinikai vizsgálatban (a B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegek esetében, akiknél az alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett a betegségük progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg-ra;

   6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800 mg-ra történő emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

   Klinikai vizsgálatok a GIST adjuváns kezelése során

   Adjuváns kezelésként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos,

   III. fázisú vizsgálatban (Z9001) 773 beteg bevonásával értékelték. A betegek életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknek a szövettani diagnózisa

   immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit proteint expresszáló primer GIST volt, a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a primer GIST teljes makroszkópos reszekciója a regisztráció előtt 14–70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kezelési kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át.

   A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, amelyet a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idővel definiáltak.

   Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t, az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebo-csoportban megfigyelt 20 hónappal szemben (95% CI sorrendben: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető]); (relatív hazárd = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%) esetén a placebóhoz (82,3%) képest (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz viszonyítva így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049–0,264]).

   A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a tumor mérete, a mitotikus index, a tumor lokalizációja. A 713 főből álló kezelni kívánt populációból (intention-to-treat, ITT) 556 beteg esetén álltak rendelkezésre a mitotikus indexre vonatkozó adatok. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoportanalízis eredményeit a 7. táblázat tartalmazza. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

4. táblázat A Z9001 vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti kiújulásmentes túlélés (RFS) analízisének összefoglalása

   Kockázat besorolás	Kockázati szint	Betegek%-a	Események száma/Betegek száma	Összesített relatív hazárd (95% CI)*	RFS-arányok (%)
   					12 hónap	24 hónap
   			Imatinib vs placebo		Imatinib vs placebo	Imatinib vs placebo
   NIH	Alacsony	29,5	0/86 vs. 2/90	n.m.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
   	Közepes	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
   	Magas	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
   AFIP	Nagyon	20,7	0/52 vs. 2/63	n.m.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
   	alacsony
   	Alacsony	25,0	2/70 vs. 0/69	n.m.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
   	Közepes	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
   	Magas	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5
   * Teljes nyomonkövetési időszak; n.m. – nem megbecsülhető

   Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapig tartó kezeléssel olyan betegeknél, akik átestek a GIST műtéti reszekcióján, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyításon látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen

   mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyításon látóterenként

   > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális térbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos kezelési karba és 198 beteg a 36 hónapos kezelési karba), a betegek medián életkora 61 év volt (22–84 éves kor között). A nyomonkövetés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

   A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amelyet a randomizációtól a

   kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idővel definiáltak.

   A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

   Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

   Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

   Az összes haláleset száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon, és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

   A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónapos kezelésnél az ITT-analízisben, vagyis a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoportanalízisben a 11-es exon mutációjával élő betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélésének relatív hazárdja 0,35 volt [95% CI: 0,22; 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

5. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos Imatinib-kezelés (SSG XVIII/AIO vizsgálat)

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

   ——	(1) Imatinib 12 hó:	199	84	115
   -----│││	(2) Imatinib 36 hó:Cenzúrázott megfigyelések	198 50 148

   p < 0,0001

   Relatív hazárd = 0,46 (95% Cl, 0,32–0,65)

   N Cenz

   Túlélési idő hónapokban

   Veszélyeztetettek: Események

   (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

   (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

   p = 0,019

   relatív hazárd = 0,45 (95% CI: 0,22–0,89)

   N Esem Cenz

   A teljes túlélés valószínűsége

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban 17, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. A betegek életkora 8 és 18 év között volt, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit- vagy PDGFR-mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenethez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A

12 bevont betegből 9 adott választ: 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A

B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának mediánértéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinibadagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinibkezelésre reagáló összes betegben.

DFSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy napi 400-520 mg/m² közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció steady state állapotba került.

Felszívódás

Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez

való kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez. Biotranszformáció

A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatékonyságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-demetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kis számú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 µM) és a flukonazol (IC50 118 µM) gyakorolt az imatinib metabolizmusra gátlóhatást, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán máj microsomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 µmol/l értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 µmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5 - mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a ¹⁴C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Plazma farmakokinetika

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját

nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.

Farmakokinetika GIST betegekben

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-ben szenvedő betegekben a steady state expozíció 1,5-szerese volt a CML-es betegeknél megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek statisztikailag szignifikáns kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen megoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek az imatinib clearance-ére hatása van, pl. egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekek esetén

I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek az imatinibet orálisan adva az - a felnőttekhez hasonlóan - gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, ill. 340 mg/m²/nap adagolás ugyanazt az ^{expozíciót adta, mint a felnőttek 400 mg-os, ill. 600 mg-os adagja. Az AUC}(0-24)^{-értékeket az 1. és a}

8. napon összehasonlítva, 340 mg/m²/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.

A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekgyógyászati betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek naponta egyszer adott 260 mg/m²-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m²-es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer

400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak. Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegekben magasabbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pontok).

Tablettamag

Hipromellóz 6 cps (E464) Mikrokristályos cellulóz pH 102 Kroszpovidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Tablettabevonat

Polivinil-alkohol (E1203) Talkum (E553b) Polietilén-glikol (E1521) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

2 év

PVC/PVdC/Alu buborékcsomagolásban:

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

Alu/Alu buborékcsomagolásban:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Imatinib Accord 100 mg tabletta

PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolás.

Csomagolási egységenként 20, 60, 120 vagy 180 filmtablettát tartalmaz.

Továbbá az Imatinib Accord 100 mg tabletta adagonként perforált PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolásban 30×1, 60×1, 90×1, 120×1 vagy 180×1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben is forgalomba kerül.

Imatinib Accord 400 mg tabletta

PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolás.

Csomagolási egységenként 10, 30 vagy 90 filmtablettát tartalmaz.

Továbbá az Imatinib Accord 400 mg tabletta adagonként perforált PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolásban 30×1, 60×1 vagy 90×1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben is forgalomba kerül.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Nincsenek különleges előírások.