IMATINIB GRINDEKS 100 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMATINIB 100 MG
Az Imatinib Grindeks terápiás javallatai:
-
Újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba.
-
Ph+CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.
-
Újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve.
-
Relabáló vagy refrakter Ph+ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.
-
PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.
-
FIP1L1‑PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.
-
Nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése.
Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.
Felnőtt, gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML-ben a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével ezekkel a betegségekkel kapcsolatban nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának.
A terápiát a hematológiai malignitások, illetve adott esetben malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás CML-es felnőtteknél
A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 400mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása a vérben és a csontvelőben <15%, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben <20%, thrombocytaszám: >100×109/l.
Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥15%, de <30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma <30%), basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben ≥20%, thrombocytaszám <100×109/l a terápiától függetlenül.
Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn.
A kezelés időtartama: A klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A komplett cytogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem vizsgálták.
Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400mg-ról 600mg-ra vagy 800mg-ra, akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben pedig 600mg-ról a maximális 800mg-ra (naponta 2×400mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: a betegség (bármikor bekövetkező) progressziója; ha legalább 3hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.
Adagolás CML-es gyermekeknél és serdülőknél
Gyermekeknél és serdülőknél az adagot a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámolni. Gyermekeknek és serdülőknek krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben napi 340mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózissal, vagy – alternatívaként – a napi adag két (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek és serdülő adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2pont). Kétévesnél fiatalabb gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.
A napi adag gyermekeknél és serdülőknél 340mg/m2-ről 570mg/m2-re történő emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg-ot) megfontolható – amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszermellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – az alábbi esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.
Adagolás Ph+ALL-es felnőtteknél
Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 600mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.
Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib 600mg/nap adagban hatásosnak és biztonságosnak bizonyult újonnan diagnosztizált Ph+ALL-es felnőtt betegeknél a kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1pont). Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-expozíció általában jobb eredményekkel járt.
Relabáló vagy refrakter Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600mg/nap adaggal biztonságos, hatásos, és a betegség progressziójáig alkalmazható.
Adagolás Ph+ALL-es gyermekeknél és serdülőknél
Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél napi 340mg/m2-es dózis javasolt (az összdózis nem haladja meg a 600mg-ot).
Adagolás MDS/MPD esetén
MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 400mg/nap.
A kezelés időtartama: az ez idáig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának középértéke 47hónap (24nap–60hónap) volt.
Adagolás HES/CEL esetén
HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 100mg/nap.
Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100mg-ról 400mg-ra történő növelése.
A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.
Adagolás DFSP esetén
DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Grindeks ajánlott adagja 800mg/nap.
Dózismódosításmellékhatások esetén
Nem hematológiai mellékhatások
Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.
Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére, illetve a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére csökken. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400mg-ról 300mg-ra, 600mg-ról 400mg-ra vagy 800mg-ról 600mg-ra, gyermekeknél és serdülőknél pedig 340mg/m2-ről 260mg/m2-re csökkentendő.
Hematológiai mellékhatások
Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.
Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:
| HES/CEL (kezdő adag 100mg) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. |
| CML krónikus fázis, MDS/MPD (kezdő adag 400mg) HES/CEL (400mg-os adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. |
| Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis (340mg/m² adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75×109/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260mg/m²-re csökkentett adaggal kezdje újra. |
| CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ALL (kezdő adag 600mg) | aANC <0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám <10×109/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥1×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥20×109/l nem lesz, majd kezdje újra a kezelést 300mg-mal. |
| Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag 340mg/m²) | aANC <0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám <10×109/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukaemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260mg/m²-re. 3. Ha a cytopenia 2héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 200mg/m²-re. 4. Ha a cytopenia 4héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥1×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥20×109/l nem lesz, majd kezdje újra a kezelést 200mg/m²-rel. |
| DFSP (800mg-os adag) | ANC <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám <50×109/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC értéke ≥1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig ≥75×109/l nem lesz. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50×109/l, az 1.pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. |
| ANC=abszolút neutrophil sejtszám a legalább egy hónapos kezelés után fordul elő | ||
Különleges betegcsoportok
Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél: 2évesnél fiatalabb, CML-ben szenvedő gyermekek és 1évesnél fiatalabb, Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1pont).
MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások.
Májkárosodás: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2pont).
A májkárosodás osztályozása:
| Májkárosodás | Májfunkciós vizsgálatok |
| Enyhe | Összbilirubin: =1,5ULN GOT (ASAT): >ULN (lehet normális vagy <ULN, ha az összbilirubin >ULN) |
| Közepesen súlyos | Összbilirubin: >1,5–3,0ULN GOT (ASAT): bármilyen érték |
| Súlyos | Összbilirubin: >3–10ULN GOT (ASAT): bármilyen érték |
ULN=az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa
GOT (ASAT)=glutamát-oxálecetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz)
Vesekárosodás: vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2pont).
Idősek: nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Időseknél specifikus dózismódosítás nem szükséges.
Az alkalmazás módja
Az előírt adagot peros, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400mg-os és 600mg-os adagokat naponta egyszer, míg a 800mg-os napi adagot két 400mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Ha a beteg (pl. gyermek) nem tudja a kapszulákat lenyelni, annak tartalma feloldható egy pohárnyi sima vízben vagy almalében. Az állatkísérletekben észlelt reprodukcióra kifejtett toxicitás miatt, illetve mivel nem ismerjük a humán foetusra gyakorolt hatását, a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét fel kell arra hívni, hogy amennyiben ők nyitják fel a kapszulát, tartalmával legyenek óvatosak, kerüljék annak bőrre, szembe kerülését, illetve belégzését (lásd 4.6pont). A kapszulák felnyitása után azonnal kezet kell mosni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ha az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5pont).
Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5pont).
Hypothyreosis
Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.
Hepatotoxicitás
Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2pont). Megjegyzendő, hogy gastointestinalis stomalis daganatban (GIST) szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.
Májkárosodás eseteit – ideértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8pont).
Folyadékretenció
Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és terápiás kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.
Szívbetegségben szenvedő betegek
Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.
A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra-diszfunkció összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése.
A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően, HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophil sejtszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, az echocardiographia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2mg/ttkg) 1-2hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor.
Gastrointestinalis vérzés
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.
Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome – TLS) lehetséges előfordulása miatt az imatinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8pont).
HepatitisB reaktiváció
A hepatitisB reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.
Az imatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitisB kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisB szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az imatinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
Fototoxicitás
Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.
Thromboticus microangiopathia
A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulása között összefüggést találtak, az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is beleértve (lásd 4.8pont). Ha az imatinibet kapó betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest-meghatározást is. Ha az anti-ADAMTS13-antitestszint magas és az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.
Laboratóriumi vizsgálatok
Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. A CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában, vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib-kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott adagot lehet csökkenteni, a 4.2pontban javasoltak szerint.
A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib‑kezelésben részesülő betegeknél.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2pont).
A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Ennek megfelelően az imatinib-kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendelni a standard kezelési irányelvek szerint.
Gyermekek és serdülők
Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8pont).
Hatóanyagok, amelyeknövelhetikaz imatinib plazmakoncentrációját:
Azok az anyagok, melyek a citokróm P450CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, pl. eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%-kal, illetve 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és CYP3A4-gátlók családjába tartozó gyógyszerek együttes adásakor óvatosság szükséges.
Hatóanyagok, melyekcsökkenthetikaz imatinib plazmakoncentrációját:
A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400mg-os imatinib dózis bevétele a Cmax-, illetve az AUC0-∞ értékeiben legalább 54%-os, illetve 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC‑értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja
Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-, illetve AUC-értékét 2-, illetve 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.
Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagia) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.
Invitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi kétszer 400mg adagban gátolja a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusát, aminek a következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%-os CI: 1,16–1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.
Az imatinib invitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás invivo, 400mg imatinib és 1000mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak.
Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.
Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.
Ph+ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (hepatotoxicitás, myelosuppressio stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L‑aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés során és még legalább 15napig az imatinib-kezelés befejezését követően.
Terhesség
Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Az állatkísérletes vizsgálatok azonban reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont), és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.
Szoptatás
Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával elvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej-plazma arányt, amelyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az anya az imatinib-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még legalább 15napig nem szoptathat.
Termékenység
Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3pont). Imatinibbel kezelt betegekkel, valamint az imatinib fertilitásra és gametogenesisre gyakorolt hatásainak értékelése céljából nem végeztek vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, pl. szédülést, homályos látást, és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan zavaró kóros állapot lehet jelen, amely megnehezíti a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer hatása egyaránt okozhatja.
CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedés gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatti felfüggesztését az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál figyelték meg. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.
A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7betegnél (5%) jelentkezett 3/4CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3betegnél, intratumoralis vérzés 3betegnél és 1betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.
Amikor Ph+ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél és serdülőknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL‑ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.
Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, együttesen „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztethető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek különleges gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (≥1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriságuk sorrendjében kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.
A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1.táblázat ismerteti.
1.táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nem gyakori | herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis | |
| Ritka | gombafertőzés | |
| Nem ismert | hepatitisB reaktiváció* | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | ||
| Ritka | tumorlízis-szindróma | |
| Nem ismert | tumorvérzés/tumornekrózis* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nem ismert | anaphylaxiás shock* | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | neutropenia, thrombocytopenia, anaemia | |
| Gyakori | pancytopenia, lázas neutropenia | |
| Nem gyakori | thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia | |
| Ritka | haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | anorexia | |
| Nem gyakori | hypokalaemia, fokozott étvágy, hypophosphataemia, csökkent étvágy, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia | |
| Ritka | hyperkalaemia, hypomagnesaemia | |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Gyakori | insomnia | |
| Nem gyakori | depresszió, csökkent libido, szorongás | |
| Ritka | zavart állapot | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | fejfájás2 | |
| Gyakori | szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia | |
| Nem gyakori | migrén, aluszékonyság, syncope, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés | |
| Ritka | koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis | |
| Nem ismert | cerebralis oedema* | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||
| Gyakori | szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás | |
| Nem gyakori | szemirritáció, szemfájdalom, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema | |
| Ritka | cataracta, glaucoma, papillaoedema | |
| Nem ismert | üvegtesti vérzés* | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | ||
| Nem gyakori | vertigo, tinnitus, halláscsökkenés | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Nem gyakori | palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma | |
| Ritka | arrhythmia, pitvarfibrillatio, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem | |
| Nem ismert | pericarditis*, szívtamponád* | |
| Érbetegségek és tünetek4 | ||
| Gyakori | kipirulás, vérzés | |
| Nem gyakori | hypertensio, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotensio, Raynaud-jelenség | |
| Nem ismert | thrombosis/embolia* | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Gyakori | dyspnoe, orrvérzés, köhögés | |
| Nem gyakori | pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis | |
| Ritka | pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertensio, tüdővérzés | |
| Nem ismert | akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség* | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 | |
| Gyakori | flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis | |
| Nem gyakori | stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis | |
| Ritka | colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség | |
| Nem ismert | ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||
| Gyakori | emelkedett májenzimszintek | |
| Nem gyakori | hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus | |
| Ritka | májelégtelenség8, májnekrózis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés | |
| Gyakori | pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai verejtékezés, fényérzékenységi reakció | |
| Nem gyakori | pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott verejtékezés, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onycholysis, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12 | |
| Ritka | akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclastos vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus* | |
| Nem ismert | palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS)*, pseudoporphyria* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10 | |
| Gyakori | ízületi duzzanat | |
| Nem gyakori | izom- és ízületi merevség, osteonecrosis* | |
| Ritka | izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia | |
| Nem ismert | Retardált növekedés gyermekeknél* | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori | vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés | |
| Nem ismert | krónikus veseelégtelenség | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | ||
| Nem gyakori | gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotalis ödéma | |
| Ritka | corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság | |
| Gyakori | gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás | |
| Nem gyakori | mellkasi fájdalom, rossz közérzet | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori | testtömeg-növekedés | |
| Gyakori | testtömegcsökkenés | |
| Nem gyakori | emelkedett kreatininszint, emelkedett kreatin-foszfokinázszint, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben | |
| Ritka | emelkedett amilázszint a vérben | |
* Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetjelentések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.
1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben és GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.
2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.
3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget is, transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.
5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.
8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.
9 A forgalomba hozatalt követően az imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát figyelték meg.
10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.
11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.
12 Beleértve az erythema nodosumot.
Laboratóriumi eltérések
Hematológia
CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥750mg dózisok mellett (I.fázisúvizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3.vagy 4.fokozatú neutropenia (ANC <1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <50×109/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59%–64%, illetve 44%–63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4.fokozatú neutropenia (ANC <0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <10×109/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve <1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián időtartama 2-3, illetve 3-4hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4.fokozatú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4.fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4.fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ánál, 3.fokú thrombocytopeniát pedig a betegek 0,7%-ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4.fokú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt‑, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak maradtak.
Biokémia
A transzaminázok (<5%) vagy a bilirubinszint (<1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama körülbelül egy hét volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz) szint 3. vagy 4.fokú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz) szint 3. vagy 4.fokú emelkedését. A bilirubinszint‑emelkedés 3% alatt volt.
Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis, illetve májelégtelenség, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, beleértve egy olyan beteget is, aki nagy dózisban szedett paracetamolt.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
HepatitisB reaktiváció
A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitisB reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Az imatinib túladagolásának elszigetelt eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:
Felnőttek
1200–1600mg (az időtartam 1–10nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.
1800–3200mg (akár napi 3200mg 6napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.
6400mg (egyszeri adag): a szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.
8–10g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.
Gyermekek és serdülők
Egy 3éves fiúnál, aki egyszeri, 400mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3éves fiúnál, aki egyszeri, 980mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - IMATINIB 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EA01
Hatásmechanizmus
Az imatinib egy kismolekulájú protein-tirozinkináz-inhibitor, amely hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R), és a thrombocyta eredetű növekedési faktor-receptor‑alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni képes továbbá az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket.
Farmakodinámiás hatások
Az imatinib protein-tirozinkináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt invitro, celluláris szinten, és invivo. A vegyület a Bcr-Abl-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma-pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.
Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva invivo antitumor aktivitást mutat.
Az imatinib továbbá gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGFR-t, az őssejt-faktort (SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.
Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában
Az imatinib hatásosságát a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével a kezelés klinikai előnyeire (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) vonatkozó kontrollos vizsgálatot nem végeztek.
Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, II.fázisú vizsgálatot végeztek Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), a betegség előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisában levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban vagy alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá, két I.fázisú, valamint egy II.fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.
Valamennyi klinikai vizsgálatban a betegek 38–40%-a 60éves vagy annál idősebb, 10–12%‑a pedig 70éves vagy annál idősebb volt.
Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: Ez a felnőttek bevonásával végzett, III.fázisú vizsgálat az imatinib-monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) és citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] cytogenetikai válasz [MCyR] 24hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400mg-os dózist kaptak, az IFN-csoportban 5millióNE/m2/nap IFN-t és 20mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10napon keresztül.
Összesen 1106beteget randomizáltak (553beteg mindkét csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51év (18–70év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60éves vagy annál idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9%-uk fehér bőrű, 4,7%-uk fekete rasszbeli volt.
Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az elsővonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82hónap, az IFN-csoportban 8hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64hónap volt. Összességében, az elsővonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406±76mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progresziómentes túlélés.
Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, a fehérvérsejtszám növekedése. A fő másodlagos végpontok: jelentős cytogenetikai, hematológiai, molekuláris (a minimális reziduális betegség értékelése) válasz, az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A kezelésre adott válaszokat a 2.táblázat mutatja be.
2.táblázat: A kezelésre adott válaszok az újonnan diagnosztizált CML-vizsgálatban (84hónapos adatok)
| (A legjobb válaszarányok) | Imatinibn=553 | IFN+Ara-Cn=553 |
| Hematológiai válasz | ||
| CHR-arány n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
| [95%-os CI] | [94,7%; 97,9%] | [52,4%; 60,8%] |
| Cytogenetikai válasz | ||
| Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
| [95%-os CI] | [85,7%; 91,1%] | [19,9%; 27,1%] |
| Komplett CyR n (%) | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| Részleges CyR n (%) | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| Molekuláris válasz** | ||
| Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| * p <0,001 Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válaszra vonatkozó százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥4hét múlva): Fehérvérsejt <10×109/l, thrombocytaszám <450×109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris involvatio. A cytogenetikai válasz kritériumai: Komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36‑65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: A Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥3logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR-módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. | ||
Az elsővonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az elsővonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.
Hét éves utánkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130az elsővonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.
A 84.hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-csoportban, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5.évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84.hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p<0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.
Az imatinib-csoportban összesen 71beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85beteg (15,4%) halt meg. A 84.hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p=0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C-kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib-adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III.fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C-kezeléshez viszonyítva (p<0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelésben és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelésben részesült beteg halt meg.
Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12.hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84.hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12.hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84.hónapra (p<0,001 összesítve, p=0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12.hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84.hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18hónapos iránymutató analízis során.
Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400mg-ról napi 600mg-ra, majd napi 600mg-ról napi 800mg-ra történő emelésére. A 42hónapos utánkövetés után 11betegnél a cytogenetikai válasz (4héten belül) bizonyítottan megszűnt. Ezen 11beteg közül 4beteg gyógyszeradagját emelték napi 800mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt annál a 40betegnél, akiknek a napi adagját 800mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint vagy a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.
Krónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532felnőtt beteget kezeltek 400mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14hónapon át (medián idő) kaptak IFN-kezelést ≥25×106/lNE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).
Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%-ánál (igazoltan 43%-ban) volt komplett (3.táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.
Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77beteg kezdő adagja 400mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158betegnél 600mg-os kezdő adagot alkalmaztak.
A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt, amelyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML-fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai választ a betegek 71,5%-a mutatott (3.táblázat).
Fontos, hogy a betegek 27,7%-a jelentős cytogenetikai választ is elért, ami a betegek 20,4%-ánál (igazoltan 16%-ánál) komplett volt. A 600mg-os dózissal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5hónap voltak.
Myeloid blasztos krízis: 260, myeloid blasztos krízisben levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95)beteg (37%) részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelése céljából („előkezelt betegek”), míg 165 beteget (63%) nem kezeltek („kezeletlen betegek”). Az első 37beteg kezdő dózisa 400mg volt. A protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223beteg kezelését 600mg-mal kezdték.
A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400mg-mal kezeltekében (16%, p=0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, illetve 4,7hónap volt a korábban kezeletlen, illetve az előkezelt betegek esetében.
Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisúvizsgálatokba (n=10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2-3hónap volt.
3.táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban
| 0110vizsgálat 37hónap adatai, krónikus fázis, IFN-hatástalanság (n=532) | 0109vizsgálat 40,5hónap adatai, akcelerált fázis (n=235) | 0102vizsgálat 38hónap adatai, myeloid blasztos krízis (n=260) | |
| a betegek %-a (CI95%) | |||
| Hematológiai válasz1 | 95% (92,3–96,3) | 71% (65,3–77,2) | 31% (25,2–36,8) |
| Komplett hematológiai válasz (CHR) | 95% | 42% | 8% |
| Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL) | nincs adat | 12% | 5% |
| Visszatérés a krónikus fázisba (RTC) | nincs adat | 17% | 18% |
| Nagyfokú cytogenetikai válasz2 | 65% (61,2–69,5) | 28% (22,0–33,9) | 15% (11,2–20,4) |
| Komplett | 53% | 20% | 7% |
| (Megerősített3) [95%-os CI] | (43%) [38,6–47,2] | (16%) [11,3–21,0] | (2%) [0,6–4,4] |
| Részleges | 12% | 7% | 8% |
| 1A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥4hét után): CHR (complete haematological response): A 0110számú vizsgálatban [fehérvérsejt <10×109/l, thrombocytaszám<450×109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥1,5×109/l, thrombocytaszám ≥100×109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt<5% és nincs extramedullaris betegség] NEL (no evidence of leukaemia): ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥1×109/l, és a thrombocytaszám ≥20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). RTC (return to chronic phase): <15% blaszt, illetve <30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, <20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedulláris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2Cytogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges válaszok együttese: komplett (0% Ph+ metafázisok), részleges (1–35%) 3 Komplett cytogenetikai válasz, amit az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő cytogenetikai értékelés igazol. | |||
Gyermekek és serdülők:
Összesen 26, 18évesnél fiatalabb, krónikus fázisú (n=11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n=15) gyermeket és serdülőt vontak be a dóziseszkalációs, I.fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260mg/m2/nap (n=5), 340mg/m2/nap (n=9), 440mg/m2/nap (n=7), illetve 570mg/m2/nap (n=5) dózisú imatinibbel kezelték. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9beteg cytogenetikai adatai állnak rendelkezésre: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.
Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen, krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros, II.fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, 8hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ezen kívül, 16%-uknál figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10.hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6hónap volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (bcr‑abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Klinikai vizsgálatok Ph+ALL-ben
Újonnan diagnosztizált Ph+ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55éves vagy annál idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11betegből 9esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon a 2hetes kezelés után (p=0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4.táblázat) kapott, és a 8.héten a bcr-abl-transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a komplett molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak, mind a remisszió időtartama (p=0,01), mind a betegségmentes túlélés (p=0,02) tekintetében.
Kétszáztizenegy (211), újonnan diagnosztizált Ph+ALL-es betegből álló mintán elvégzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4.táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p<0,001; OS p<0,0001) viszonyítva.
4.táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak
| ADE10 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2peros az 1–5.napon; CP 200mg/m2 iv. a 3., 4., 5.napon; MTX 12mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| Remisszió indukció | DEX 10mg/m2peros a 6-7. és 13–16.napon; VCR 1mg iv. a 7. és 14.napon; IDA 8mg/m2 iv. (0,5órás), a 7., 8., 14. és 15.napon; CP 500mg/m2 iv. (1órás) az 1.napon; Ara-C 60mg/m2 iv. a 22–25. és 29–32.napon |
| Konszolidációs terápia I, III, V | MTX 500mg/m2 iv. (24órás) az 1. és 15.napon; 6-MP 25mg/m2peros az 1–20.napon |
| Konszolidációs terápia II, IV | Ara-C 75mg/m2 iv. (1órás), az 1–5.napon; VM26 60mg/m2 iv. (1órás) az 1–5.napon |
| AAU02 vizsgálat | |
| Indukciós terápia (denovo Ph+ALL) | Daunorubicin 30mg/m2 iv. az 1–3. és 15-16.napon; VCR 2mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22.napon; CP 750mg/m2 iv. az 1. és 8.napon; Prednizon 60mg/m2peros az 1–7. és 15–21.napon; IDA 9mg/m2peros az 1–28.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon; Ara-C 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22.napon |
| Konszolidációs terápia (denovo Ph+ALL) | Ara-C 1000mg/m2/12óra iv.(3órás) az 1–4.napon; Mitoxantron 10mg/m2 iv. a 3–5.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| ADE04 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2peros az 1–5.napon; CP 200mg/m2 iv. a 3–5.napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1.napon |
| Indukciós terápia I | DEX 10mg/m2peros az 1–5.napon; VCR 2mg iv. a 6., 13. és 20.napon; Daunorubicin 45mg/m2 iv. a 6–7. és 13-14.napon |
| Indukciós terápia II | CP 1g/m2 iv. (1órás) a 26. és 46.napon; Ara-C 75mg/m2 iv. (1órás) a 28–31., 35–38. és 42–45.napon; 6‑MP 60mg/m2peros a 26–46.napon |
| Konszolidációs terápia | DEX 10mg/m2peros az 1–5.napon; Vindezin 3mg/m2 iv. az 1.napon; MTX 1,5g/m2 iv. (24órás) az 1.napon; Etopozid 250mg/m2 iv. (1órás) a 4-5.napon; Ara-C 2×2g/m2 iv. (3órás, 12óránként) az 5.napon |
| AJP01 vizsgálat | |
| Indukciós terápia | CP 1,2g/m² iv. (3órás) az 1.napon; Daunorubicin 60mg/m2 iv. (1órás) az 1–3.napon; Vinkrisztin 1,3mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21.napon; Prednizolon 60mg/m2/nap peros |
| Konszolidációs terápia | Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1g/m2 iv. (24órás) az 1.napon és Ara-C 2g/m2 iv. (12óránként) a 2-3.napon, 4cikluson keresztül |
| Fenntartó kezelés | VCR 1,3g/m2 iv. az 1.napon; Prednizolon 60mg/m2peros az 1–5.napon |
| AUS01 vizsgálat | |
| Indukciós-konszolidációs terápia | Hyper‑CVAD kezelés: CP 300mg/m2 iv. (3órás, 12óránként) az 1‑3.napon; Vinkrisztin 2mg iv. a 4. és 11.napon; Doxorubicin 50mg/m2 iv. (24órás) a 4.napon; DEX 40mg/nap az 1–4. és 11–14.napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1g/m2 iv. (24órás) az 1.napon, Ara-C 1g/m2 iv. (2órás, 12óránként) a 2-3.napon (összesen 8kezelés) |
| Fenntartó kezelés | VCR 2mg iv. havonta, 13hónapon keresztül; Prednizolon 200mg peros, havonta 5napig, 13hónapon keresztül |
| Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. | |
| Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás | |
Gyermekek és serdülők
Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III.fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL-es gyermeket, serdülőt és fiatal felnőttet vontak be (1éves kortól 22éves korig), és kezeltek imatinibbel (340mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1–5.kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1.kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5.kohorsz kapta a legmagasabb imatinib-intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5.kohorsz betegeinél (n=50) javította a 4éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n=120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4éves teljes túlélés az 5.kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5.kohorsz 50betege közül 20(40%) esett át haemopoeticus őssejt-transzplantáción.
5.táblázat: Az I2301-es vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás protokoll
| 1.konszolidációs blokk (3hét) | VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 1–5.nap Ifoszfamid (1,8g/m2/nap, iv.): 1–5.nap MESNA (360mg/m2/dózis 3óránként, 8dózis/nap, iv.): 1–5.nap G‑CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 6–15.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után Metotrexát it. (életkorra korrigált): CSAK az 1.napon Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15.nap |
| 2.konszolidációs blokk (3hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2. és 3.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1.nap ARA-C (3g/m2/dózis, 12óránként 4 dózis, iv.): 2. és 3.nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4–13.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után |
| 1.reindukciós blokk (3hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15.nap DAUN (45mg/m2/nap bolus, iv.): 1. és 2.nap CPM (250mg/m2/dózis 12óránként, 4dózis, iv.): 3. és 4.nap PEG-ASP (2500NE/m2, im.): 4.nap G-CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21.nap |
| 1.intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1. és 15.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22.nap VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap G-CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 27–36.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után ARA-C (3g/m2, 12óránként, iv.): 43., 44.nap L-ASP (6000NE/m2, im.): 44.nap |
| 2.reindukciós blokk (3hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15.nap DAUN (45mg/m2/nap bolus, iv.): 1. és 2.nap CPM (250mg/m2/dózis 12óránként, 4dózis, iv.): 3. és 4.nap PEG-ASP (2500NE/m2, im.): 4.nap G-CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21.nap |
| 2.intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1. és 15.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22.nap VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22–26.nap G-CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 27–36.nap vagy addig, amíg az ANC>1500 a mélypont után ARA-C (3g/m2, 12óránként, iv.): 43., 44.nap L-ASP (6000NE/m2, im.): 44.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 1–4.ciklus | MTX (5g/m2 24óra alatt, iv.): 1.nap Leukovorin (75mg/m2 a 36.órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6óránként, 6dózis) iii: 2. és 3.nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29.nap VCR (1,5mg/m2, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33.nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 8–28.nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22.nap VP-16 (100mg/m2, iv.): 29–33.nap CPM (300mg/m2, iv.): 29–33.nap MESNA iv., 29–33.nap G-CSF (5mikrogramm/ttkg, sc.): 34–43.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 5.ciklus | Koponya-irradiáció (csak az 5.blokkban) - 12Gy 8frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18Gy 10frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33.nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 11–56.nap (Az 5.ciklus 1.napján kezdődő koponya-irradiáció 6–10.napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1.nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 6‑12.ciklus | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29.nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33.nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 1–56.nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50.nap |
G‑CSF=granulocyta-kolóniastimuláló faktor, VP‑16=etopozid, MTX=metotrexát, iv.=intravénás, sc.=subcutan, it.=intrathecalis, p.o.=per os, im.=intramuscularis, ARA‑C=citarabin, CPM=ciklofoszfamid, VCR=vinkrisztin, DEX=dexametazon, DAUN=daunorubicin, 6‑MP=6‑merkaptopurin, E.Coli L‑ASP=L‑aszparagináz, PEG‑ASP=PEG aszparagináz, MESNA=2‑merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii=vagy amíg az MTX‑szint <0,1mikromol, Gy=Gray
Az AIT07 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III.fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1‑<18éves), kemoterápiával kombinált imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával.
Relabáló/refrakter Ph+ALL: Az imatinibet relabáló/refrakter Ph+ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411fős relabáló/refrakter Ph+ALL-es betegmintában 2,6–3,1hónap volt, a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében pedig 4,9–9hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55éves és annál idősebb betegek adatait vizsgálták.
Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben
Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II.fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400mg imatinibet kaptak. 3betegnél komplett hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a 4, PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál (2CHR és 1PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20–72év között volt.
Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23beteg 264mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (tartomány: 100–400mg), 7,2éves medián időtartamban (tartomány: 0,1–12,7év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22betegnél, a cytogenetikai vizsgálati eredmények 9betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17betegnél álltak rendelkezésre. A 23 betegből 20 esetében (87%) komplett hematológiai választ, 9 esetében (39,1%) komplett cytogenetikai választ, 11-nél (47,8%) pedig molekuláris választ figyeltek meg, konzervatív módon feltételezve azt, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek. Amikor a válaszarányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR esetében a válaszadási arány 20/22 (90,9%), a CCyR esetében 9/9 (100%), az MR esetében pedig 11/17 (64,7%) volt.
Tizenhárom publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. Huszonegy (21)beteget kezeltek napi 400mg imatinibbel, míg a másik 3beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy (11)betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2 és 79év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, amely ebből a 11betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32–38hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közölt 12,PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5beteg a B2225-vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47hónapon keresztül (24nap–60hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49hónapig (19–60hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47hónapig (16–59hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65hónap (25–234hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.
Gyermekek és serdülők
MDS/MPD-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt, PDGFR génátrendeződéssel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 3hónap és 4év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os dózisban vagy napi 92,5–340mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.
Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben
Egy nyílt, multicentrikus, II.fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Ebben a vizsgálatban 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000mg adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800mg adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176betegből 117beteg esetében vizsgálták a cytogenetikai rendellenességeket. Ezen 117beteg közül 61beteg esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg komplett hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1–>44hónap tartományban, a bejelentés időpontjában cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65beteg közül 21beteg ért el komplett molekuláris remissziót a medián 28hónapos (13–67hónap) követési idő alatt. Ezen betegek életkora 25–72év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be.
Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.
Gyermekek és serdülők
HES/CEL-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három, PDGFR génátrendeződéssel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16év közé esett, és az imatinibet napi 300mg/m2-es dózisban vagy napi 200–400mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg komplett hematológiai választ, komplett cytogenetikai választ és/vagy komplett molekuláris választ ért el.
Klinikai vizsgálatok DFSP-ben
Egy nyílt elrendezésű, II.fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1beteg komplett választ, 8betegnél részleges választ adott. A részleges választ adók közül 3beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2hónap volt (a maximális időtartam 24,3hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18hónap–49év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400mg (4eset) vagy 800mg (1eset) imatinibbel kezelték. Az 5reagáló betegből 3komplett választ, 2részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4hét és több mint 20hónap között volt. A t(17:22) [(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.
Gyermekek és serdülők
DFSP-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban öt, PDGFR génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora az újszülöttkor és 14év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os vagy napi 400–520mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy komplett remissziót ért el.
Az imatinib farmakokinetikája
Az imatinib farmakokinetikáját 25–1000mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7. vagy a 28.napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.
Felszívódás
Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Peros dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC-szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5órával nyúlt meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis műtét hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.
Eloszlás
Invitro kísérletekre alapozva, a klinikumban használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődik.
Biotranszformáció
Az imatinib fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló invitro hatásosságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.
Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0‑48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó, keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.
Invitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofén, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillinV) csak az eritromicin (IC50 50mikromol) és a flukonazol (IC50118mikromol) gátolta az imatinib metabolizmusát olyan mértékben, ami klinikai jelentőséggel bírhat.
Invitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendnek megfelelően 27, 7,5 és 7,9mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozza az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki=34,7mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.
Elimináció
A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-gyel jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolit volt.
Linearitás/nem-linearitás
Egészséges önkéntesek peros kezelése során a t1/2 körülbelül 18óra volt, ami a napi egyszeri adagolást alátámasztja. 25–1000mg közötti imatinib adagok peros adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady-state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.
Populációs farmakokinetika
CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés >65évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg hatással van az imatinib clearance-ére, pl. egy 50kg-os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5l/óra, míg egy 100kg-os beteg esetében 11,8l/óra értékre nő. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózis testtömeg függvényében történő módosítását. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.
Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél
Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, I.fázisú és II.fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél peros alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260mg/m2/nap és 340mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400mg-os és 600mg-os adagja. Az AUC(0‑24)-értékeket az 1. és a 8.napon összehasonlítva, 340mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.
A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 260mg/m2-es (a napi egyszeri 400mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340mg/m2-es (a napi egyszeri 600mg-ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azon felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400mg vagy 600mg imatinibet kaptak.
Vesekárosodás
Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmaexpozíció mértéke magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztásnak csekély a szerepe az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció az egészséges májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - IMATINIB 100 MG
Kapszulatöltet
mikrokristályos cellulóz
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
kroszpovidon
talkum
magnézium-sztearát
Kapszulahéj
titán-dioxid (E171)
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
zselatin
Kemény kapszulák PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.
10db kemény kapszula buborékcsomagolásonként.
Kiszerelések: 60db vagy 120db kemény kapszula.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).