IMATINIB SANDOZ 400 MG FILMTABLETTA
- imatinib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMATINIB 400 MG
Az Imatinib Sandoz filmtabletta terápiás javallatai:
-
újonnan diagnosztizált Philadelphia‑kromoszóma- (BCR‑ABL-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció első vonalbeli kezelésként nem jön szóba;
-
Ph+ CML-es, sikertelen alfa-interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált fázisban vagy blasztos krízisben lévő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése;
-
újonnan diagnosztizált Philadelphia‑kromoszóma-pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve;
-
relabáló vagy refrakter Ph+ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként;
-
PDGFR (platelet derived growth factor receptor) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőttek kezelése;
-
FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.
Az imatinib hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nem tisztázott.
Az Imatinib Sandoz alkalmazása javallott:
-
felnőttek esetén Kit- (CD117-) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) kezelésére.
-
olyan felnőtt betegek adjuváns kezelésére a Kit- (CD117-) pozitív gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) reszekcióját követően, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.
-
nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint relabáló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelése.
Felnőtt és gyermek, illetve serdülő betegeknél az imatinib hatásosságát az alábbiak határozzák meg: CML-ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ALL‑ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés. PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt vagy hosszabb túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.
A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások, illetve a malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell indítania.
400mg vagy afeletti adagokhoz (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 400mg-os felezhető filmtabletta áll rendelkezésre.
A 400mg, a 600mg és a 800mg-tól eltérő adagokhoz (az ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100mg-osfelezhető filmtabletta áll rendelkezésre.
Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohár vízzel kell bevenni, a gyomor-bél rendszeri irritáció kockázatának minimalizálása érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagot naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os adagra elosztva, reggel és este kell bevenni.
Azon betegek, akik nem tudják lenyelni a filmtablettát, feloldhatják azt egy pohár szénsavmentes vízben vagy almalében. Az előírt mennyiségű tablettát a megfelelő mennyiségű (a 100mg-os tablettát megközelítőleg 50 ml, míg a 400 mg-os filmtablettát megközelítőleg 200 ml) folyadékban kanállal el kell keverni. A szuszpenziót a tabletták teljes szétesése után azonnal meg kell inni.
Adagolás CML-es felnőttek számára
A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Sandoz ajánlott adagja 400mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű teljesülésekor áll fenn: a blasztsejtek aránya <15% a vérben és a csontvelőben, a basophil sejtek aránya a perifériás vérképben <20%, a thrombocytaszám: >100G/l.
Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Sandoz ajánlott adagja 600mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: a blasztsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben ≥15%, de <30%; blasztsejtek és promyelocyták együttes aránya a vérben vagy a csontvelőben ≥30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma <30%); a basophil sejtek aránya a perifériás vérképben ≥20%; a thrombocytaszám <100G/l a terápiától függetlenül.
Blasztos krízisben lévő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blasztsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben ≥30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.
A kezelés időtartama:
Klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A teljes citogenetikai válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem vizsgálták.
Krónikus fázisban lévő betegeknél az adag 400mg-ról 600mg-ra vagy 800mg-ra emelhető, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600mg-ról a maximális 800mg-ra (naponta2×400mg formájában) – ha nincs súlyos mellékhatás, illetve nincs súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnik. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel nagyobb dózisok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.
Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára
A gyermekek és serdülők adagja a testfelszín (mg/m2) alapján számolandó. Krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők számára napi 340mg/m2 adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2részre osztott (reggeli és esti) bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú kezelt gyermek és serdülő beteg adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Két éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.
A napi adag 340mg/m2-ről 570mg/m2-re emelése megfontolható (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800mg-ot) – ha nincs súlyos mellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – az alábbi esetekben: betegségprogresszió (bármikor); legalább 3hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz megszűnik. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel nagyobb dózisok mellett a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.
Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára
Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600mg/nap. A terápiát annak minden fázisában az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje.
Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatásos és biztonságos újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknél kemoterápiával egyidejűleg alkalmazva a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont), 600mg/nap adagban. Az imatinib‑kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib‑kezelés általában jobb eredményekkel járt.
Relabáló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600mg/nap adaggal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható.
Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek és serdülők számára
Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m2). A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél napi 340mg/m2-es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600mg-os összdózist).
Adagolás MDS/MPD-ben
MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400mg/nap.
A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés medián időtartama 47 hónap (24 nap–60 hónap) volt.
Adagolás HES/CEL-ben
HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100mg/nap.
Amennyiben a vizsgálati eredmények a terápiás válasz elégtelenségét mutatják, és nincsenek jelen gyógyszermellékhatások, megfontolható az adag 100mg-ról 400mg-ra történő emelése.
A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.
Adagolás GIST-ben
Nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az Imatinib Sandoz ajánlott napi adagja 400 mg.
Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).
A kezelés időtartama: GIST-betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián időtartama 7 hónap (7 nap–13 hónap) volt. A terápiás válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem vizsgálták.
Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).
Adagolás DFSP-ben
DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 800mg/nap.
Dózismódosítás mellékhatások esetén
Nem hematológiai mellékhatások
Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően.
Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, amíg a bilirubinszint le nem csökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére, a transzaminázszint pedig az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózissal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400mg-ról 300mg-ra, 600mg-ról 400mg-ra vagy 800mg-ról 600mg-ra, gyermekeknél és serdülőknél pedig 340mg/m2/napról 260mg/m2/napra csökkentendő.
Hematológiai mellékhatások
Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.
Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:
| HES/CEL (kezdő adag 100mg) | ANC <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám <50G/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5G/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75G/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. |
| CML krónikus fázis MDS/MPD és GIST (kezdő adag 400mg) HES/CEL (400mg-os adag) | ANC <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám <50G/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5G/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75G/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50G/l, az 1. lépés szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 300mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. |
| Gyermek- és serdülőkori CML krónikus fázis (340mg/m2 adagban) | ANC <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám <50G/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5G/l, a thrombocytaszám pedig a ≥75G/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50G/l, az 1. lépés szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 260mg/m2-re csökkentett adaggal kezdje újra. |
| CML akcelerált fázis és blasztos krízis és Ph+ ALL (kezdő adag: 600mg) | aANC <0,5G/l és/vagy a thrombocytaszám <10G/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy ‑biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 400mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 hétig fennáll, csökkentse tovább az adagot 300mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 hétenig fennáll, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1G/l, a thrombocytaszám pedig a ≥20G/l értéket, majd kezdje újra a kezelést 300mg‑mal. |
| Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő adag: 340mg/m2) | aANC <0,5G/l és/vagy a thrombocytaszám <10G/l | 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a leukemia okozza-e (csontvelő-aspiráció vagy biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját 260mg/m2-re. 3. Ha a cytopenia 2 hétig fennáll, csökkentse tovább az adagot 200mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 hétig fennáll, és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1G/l a thrombocytaszám pedig a ≥20G/l értéket, majd kezdje újra a kezelést 200mg/m2-rel. |
| DFSP (800mg-os adagban) | ANC <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám <50G/l | 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a ≥1,5G/l, a thryombocytaszám pedig a ≥75G/l értéket. 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600mg-os adaggal. 3. Ha az ANC ismét <1,0G/l és/vagy a thrombocytaszám ismét <50G/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést 400mg-os csökkentett adaggal kezdje újra. |
| ANC = abszolút neutrophilszám a legalább egy hónapos kezelés után fordul elő | ||
Különlegesbetegcsoportok
Gyermekek és serdülők: 2éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1éves kor alatti, Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP‑ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.
Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben és HES/CEL-ben szenvedő, 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok összefoglalása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Májkárosodás: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).
A májkárosodás osztályozása:
| Májkárosodás | Májfunkciós vizsgálatok |
| Enyhe | Összbilirubin: = 1,5×ULN GOT: >ULN (lehet normális vagy <ULN, ha az összbilirubin >ULN) |
| Közepesen súlyos | Összbilirubin: >1,5–3,0×ULN GOT: bármilyen érték |
| Súlyos | Összbilirubin: >3–10×ULN GOT: bármilyen érték |
ULN = az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határa
GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz
Vesekárosodás: A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legkisebb ajánlott kezdő adaggal (400mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Idősek: Időseknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, életkorhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorral, azol típusú gombaellenes szerrel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).
Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás sikertelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).
Hypothyreosis
Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét szorosan ellenőrizni kell.
Hepatotoxicitás
Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimszinteket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy gastointestinalis stomalis tumorban (GIST) szenvedő betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májkárosodáshoz vezethet.
Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás protokollal kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Folyadékretenció
Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek mintegy 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív kezelés és terápiás beavatkozás elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek incidenciája nagyobb volt az időseknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.
Szívbetegségben szenvedő betegek
Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.
A HES-sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegek között izolált esetekben fellépő cardiogen sokk / balkamra-diszfunkció összefüggésben állt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A jelentések szerint a kórállapot szisztémás szteroid adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arány gondos értékelése.
A PDGFR-génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően, HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echokardiográfia elvégzése és a szérumtroponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint szisztémás szteroid (1-2mg/ttkg) 1-2 hétig tartó, profilaktikus alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésével egyidejűleg.
Gastrointestinalis vérzés
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.
Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az Imatinib Sandoz‑kezelés abbahagyása.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt az imatinib‑kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).
Hepatitis-B-reaktiváció
A hepatitis-B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozin-kináz-inhibitort kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.
Az Imatinib Sandoz-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálása szükséges. A májbetegségek és a hepatitis-B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis-B-szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. Az Imatinib Sandoz-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
Fototoxicitás
Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a közvetlen napsugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy öltözékükkel védekezzenek, és használjanak magas faktorszámú fényvédő készítményt.
Thromboticus microangiopathia
A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok (TKI-k) alkalmazása és a thromboticus microangiopathia (TMA) között összefüggést áll fenn, az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket is ideértve (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibbel kezelt betegnél a TMA-val összefüggésbe hozható laboratóriumi vagy klinikai leletek mutatkoznak, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13-aktivitást és az anti-ADAMTS13 antitest-meghatározást is. Ha az anti-ADAMTS13 antitest szintje magas, és ezzel egyidejűleg az ADAMTS13-aktivitás alacsony, az Imatinib Sandoz-kezelést nem szabad folytatni.
Laboratóriumi vizsgálatok
Az imatinib‑kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. A CML-es betegek imatinib‑kezelését neutropenia vagy thrombocytopenia kialakulásával hozták összefüggésbe. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában lévő betegeknél. Ilyen esetben az imatinib‑kezelést meg lehet szakítani, vagy az alkalmazott adagot lehet csökkenteni, a 4.2pontban javasoltak szerint.
A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz szintje) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbank tűnik, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknél a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa savas glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció-romláshoz vezethet. Az imatinib‑kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint.
Gyermekek és serdülők
Az imatinibbel kezelt gyermekek és prepubertáskorúak esetében növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb – a pubertásstátusztól és nemtől független – alcsoportjában a medián, testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy ALL-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből álló populációval végzett megfigyeléses vizsgálatban. Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).
Hatóanyagok, melyeknövelhetikaz imatinib plazmakoncentrációját:
Azok a hatóanyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz‑inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik a koncentrációját. Az imatinib-expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax-értéke 26%-kal, illetve AUC-értéke 40%-kal nőtt) észlelték egészséges önkénteseknél a ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyszeri dózisának egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátlók családjába tartozó hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges.
Hatóanyagok, melyekcsökkenthetikaz imatinib plazmakoncentrációját:
A CYP3A4 aktivitását indukáló hatóanyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. A 600mg-os, ismételt adagolású rifampicin-előkezelést követő, egyszeri 400mg-os imatinib-dózis bevétele a Cmax- értékben legalább 54%-os, az AUC0-∞-értékben legalább 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum- (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma-AUC-értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni.
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja
Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-értékét 2-szeresére, illetve AUC-értékét3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok) plazmaszintjét is.
Az imatinib alkalmazásával ismerten együtt járó, emelkedett vérzési rizikó (pl. haemorrhagia) miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarinszármazékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk.
In vitro az imatinib a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) izoenzim aktivitását hasonló koncentrációban gátolja, mint amely a CYP3A4 aktivitását befolyásolná. Az imatinib napi kétszer 400mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értéke körülbelül 23%-kal növekedett (90%-os CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6-szubsztrátok (pl.metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.
Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400mg imatinib és 1000mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Nagyobb imatinib- és paracetamol-dózist nem vizsgáltak.
Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.
Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.
Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio stb.) fokozódhatnak, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib egyidejű alkalmazása L-aszparaginázzal fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.
Az imatinib késleltetheti a metotrexát clearance-ét, főként, ha a metotrexátot nagy dózisban (>500mg/m2) alkalmazzák. Az Imatinib Sandoz metotrexáttal való együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.
Terhesség
Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán vetélésről és a gyermek veleszületett rendellenességeiről. Az állatokkal végzett vizsgálatok azonban reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.
Szoptatás
Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja átjuthat az emberi anyatejbe. Az anyatej/plazma arány – melyet egyetlen betegnél vizsgáltak – az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek bizonyult, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut át az anyatejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális anyatejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő kis dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15napig nem szoptathat.
Termékenység
Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reprodukciós paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibbel kezelt betegekkel végzett, az imatinib fertilitásra és gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatok nem történtek. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt mellékhatásokat, például szédülést, homályos látást és aluszékonyságot tapasztalhatnak. Ezért óvatosság javasolt a gépjárművezetés és a gépek kezelésének ideje alatt.
Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan betegség lehet jelen, amely zavaró hatású lehet, illetve megnehezíti a mellékhatások ok–okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja.
CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatti felfüggesztették: az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál; a késői krónikus fázisban, sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál; akcelerált fázisban, sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál; és sikertelen interferon-kezelést követően a blasztos krízisben lévő betegek 5%-ánál. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett felfüggeszteni a vizsgálati gyógyszer szedését a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt.
A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Myelosuppressio többször volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST-es betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett 3–4. CTC-fokozatú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve intratumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥10%) észlelt gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradtság, myalgia és izomgörcsök, valamint a bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.
Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átementi hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján a gyermekeknél és serdülőknél eddig jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával egyeznek. A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályt nem azonosítottak.
Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadékgyülem, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül „folyadékretenció” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet. Több, blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai kórtörténete következtében. A gyermek és serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem jutottak speciális gyógyszer-biztonságossági megállapításokra.
Mellékhatások
Az izolált eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.
1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori: | Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis |
| Ritka: | Gombafertőzés |
| Nem ismert: | Hepatitis-B-reaktiváció* |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Ritka: | Tumorlízis-szindróma |
| Nem ismert: | Tumorvérzés/tumornekrózis* |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert: | Anaphylaxiás sokk* |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia |
| Gyakori: | Pancytopenia, lázas neutropenia |
| Nem gyakori: | Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő-depressio, eosinophilia, lymphadenopathia |
| Ritka: | Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Anorexia |
| Nem gyakori: | Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperurikaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia |
| Ritka: | Hyperkalaemia, hypomagnesaemia |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Insomnia |
| Nem gyakori: | Depresszió, csökkent libido, szorongás |
| Ritka: | Zavartság |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Fejfájás2 |
| Gyakori: | Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia |
| Nem gyakori: | Migrén, aluszékonyság, syncope, perifériás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés |
| Ritka: | A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis |
| Nem ismert: | Cerebralis oedema* |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori: | Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás |
| Nem gyakori: | A szem irritációja, szemfájdalom, orbitaödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema |
| Ritka: | Cataracta, glaucoma, papillaoedema |
| Nem ismert: | Üvegtesti vérzés* |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori: | Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nem gyakori: | Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma |
| Ritka: | Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem |
| Nem ismert: | Pericarditis*, szívtamponád* |
| Érbetegségek éstünetek4 | |
| Gyakori: | Kipirulás, vérzés |
| Nem gyakori: | Hypertensio, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotensio, Raynaud-jelenség |
| Nem ismert: | Thrombosis/embolia* |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Dyspnoe, orrvérzés, köhögés |
| Nem gyakori: | Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis |
| Ritka: | Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertensio, tüdővérzés |
| Nem ismert: | Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség* |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6 |
| Gyakori: | Flatulentia, haspuffadás, gastrooesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis |
| Nem gyakori: | Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis |
| Ritka: | Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség |
| Nem ismert: | Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Gyakori: | A májenzimek szintjének emelkedése |
| Nem gyakori: | Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus |
| Ritka: | Májelégtelenség8, májnekrózis |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés |
| Gyakori: | Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai verejtékezés, fényérzékenységi reakció |
| Nem gyakori: | Pustularis bőrkiütés, véraláfutás, fokozott verejtékezés, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr-hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr-hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis (beleértve az erythema nodosumot) |
| Ritka: | Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), pemphigus* |
| Nem ismert: | Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszerreakció (DRESS)*, pseudoporphyria* |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Izomspazmus és izomgörcs, musculoskeletalis fájdalom, beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10 |
| Gyakori: | Ízületi duzzanat |
| Nem gyakori: | Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis* |
| Ritka: | Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia |
| Nem ismert: | Retardált növekedés gyermekeknél és serdülőknél* |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés |
| Nem ismert: | Krónikus veseelégtelenség |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlőmegnagyobbodás, scrotalis oedema |
| Ritka: | Corpus luteum haemorrhagicum / cysta ovarii haemorrhagica |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Folyadékretenció és ödéma, fáradtság |
| Gyakori: | Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás |
| Nem gyakori: | Mellkasi fájdalom, rossz közérzet |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori: | Testtömeg-növekedés |
| Gyakori: | Testtömegcsökkenés |
| Nem gyakori: | Emelkedett kreatininszint, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben |
| Ritka: | Emelkedett amilázszint a vérben |
* Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinib forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint olyan, súlyos nemkívánatos események tartoznak, amelyeket folyamatban lévő vizsgálatok, engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatok során jelentettek. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriság megbízható becslése vagy az imatinib-expozícióval való ok–okozati összefüggés megállapítása nem mindig lehetséges.
1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben és GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.
2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.
3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket – beleértve a pangásos szívelégtelenséget is – transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben, illetve a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.
5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.
6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.
8 Beszámoltak májelégtelenség, illetve májnekrózis néhány, halálos kimenetelű esetéről.
9 A forgalomba hozatalt követően az imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg.
10 Musculoskeletalis fájdalmat, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél.
11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségben szenvedő betegeknél halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.
Laboratóriumieltérések
Hematológia
CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥750mg dózis mellett (I. fázisú vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3. vagy 4.fokozatú neutropenia (ANC <1,0G/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <50G/l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (neutropenia: 59–64% és thrombocytopenia: 44–63%), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-es betegekkel (neutropenia: 16,7%, thrombocytopenia: 8,9%). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokozatú neutropenia (ANC <0,5G/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám <10G/l) a betegek 3,6%-ánál, illetve <1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián időtartama 2–3hét, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban észlelt toxicitás a 3. és 4. fokozatú cytopenia volt, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.
A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokozatú anaemiát a betegek 5,4%-ánál, illetve 0,7%-ánál jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. Harmadik, illetve 4. fokozatú neutropeniát a betegek 7,5%-ánál, illetve 2,7%-ánál, 3. fokozatú thrombocytopeniát pedig a betegek 0,7%‑ánál figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokozatú thrombocytopenia alakult volna ki. A fehérvérsejt-, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6hetében fordult elő, később az értékek viszonylag stabilak maradtak.
Biokémia
A transzaminázszintek (<5%) vagy a bilirubinszint (<1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával általában kezelhető volt (ezen epizódok medián időtartama körülbelül egy hét volt). A terápia végleges leállítása (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz-) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését, és 4,8%-ánál a GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz-) szint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését. A bilirubinszint emelkedése 3% alatt volt.
Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik eset halálos kimenetelű volt, közöttük egy olyan betegé is, aki nagy dózisban szedett paracetamolt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib-túladagolás izolált eseteiről spontán jelentések történtek, és ilyenekről a szakirodalom is beszámol. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „rendeződött” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak:
Felnőttek
1200–1600mg (az időtartam 1 és 10nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.
1800–3200mg (akár napi 3200mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.
6400mg (egyszeri adag): A szakirodalomban egyetlen beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcduzzanatot, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.
8–10g (egyszeri adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.
Gyermekek és serdülők
Egy 3 éves fiúnál, aki egy egyszeri 400mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyszeri 980mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - IMATINIB 400 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA01
Hatásmechanizmus
Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozin-kináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib képes gátolni ezen receptor-kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is.
Farmakodinámiás hatások
Az imatinib protein-tirozin-kináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a BCR-ABL-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma‑pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.
Állatmodellekben, BCR-ABL-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva invivo antitumor-aktivitást mutat.
Az imatinib továbbá gátolja a thrombocytaeredetű növekedési faktor (PDGF) tirozin-kináz‑receptort, a PDGF–R-t, az őssejtfaktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST-) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az ABL-protein-tirozin-kinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és ABL-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.
Klinikaivizsgálatokkrónikusmyeloidleukaemiában
Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálatot nem végeztek.
Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia-kromoszóma‑pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos krízisben vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN-) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III.fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket.
Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve, a betegek 38–40%-a 60éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70éves vagy ennél idősebb volt.
Újonnan diagnosztizált krónikus fázis: Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) + citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6hónap alatt nem következett be teljes hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] citogenetikai válasz [MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy súlyos mértékben nem tolerálták a kezelést, válthattak kezelési csoportot (cross-over). Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5millióNE/m2/nap IFN-t és 20mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.
Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindkét csoportba). A két csoport a kiindulási jellemzőket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60éves vagy idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete bőrű volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN-csoportban 8 hónap volt. A másodvonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406±76mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halálozás, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos végpontok: a nagyfokú citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, a molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.
2. táblázat: A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatában - (84 hónapos adatok)
| A legjobb válaszarányok | Imatinib (n=553) | IFN+Ara-C (n=553) |
| Hematológiai válasz CHR arány n (%) [95%-os CI] | 534 (96,6%)* [94,7%; 97,9%] | 313 (56,6%)* [52,4%; 60,8%] |
| Citogenetikai válasz Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) [95%-os CI] Teljes CyR n (%) Részleges CyR n (%) | 490 (88,6%)* [85,7%; 91,1%] 456 (82,5%)* 34 (6,1%) | 129 (23,3%)* [19,9%; 27,1%] 64 (11,6%)* 65 (11,8%) |
| Molekuláris válasz** Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) | 153/305=50,2% 73/104=70,2% 102/116=87,9% | 8/83=9,6% 3/12=25% 3/4=75% |
| * p <0,001, Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányai a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni ≥4hét múlva): Fehérvérsejtszám <10G/l, thrombocytaszám <450G/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris érintettség. A citogenetikai válasz kritériumai: teljes: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor:36–65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a teljes és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a BCR-ABL transzkriptum mennyiségének ≥3 logaritmusos csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. | ||
Az első vonalbeli kezelésre adott teljes hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és teljes citogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.
Hétéves nyomon követés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a teljes hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML‑től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel.
A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt évi 1%‑nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p<0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.
Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara‑C csoportban 83,3% (80, 87) volt (p=0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő váltás (cross-over) magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib-adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta az imatinib-kezelés szuperioritását az IFN+Ara-C kezeléssel szemben (p<0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%), imatinib-kezelést és 63 (19,4%), IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.
Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelekre. Míg a 12. hónapban teljes citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba / blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai választ nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p<0,001 összesítve, p=0,25 a teljes citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a BCR‑ABL‑transzkripció legalább 3 logaritmusos csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba / blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.
Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400mg-ról napi 600mg-ra, majd napi 600mg-ról napi 800mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomon követés után 11 betegnél (4 héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 teljes, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét teljes citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegnél, akiknek a napi adagját 800mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegpopulációhoz viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a gastrointestinalis vérzés, a conjunctivitis és a transzaminázszintek, illetve a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.
Krónikus fázis, sikertelen IFN-kezelés: 532 felnőtt beteget kezeltek 400mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai sikertelenség (29%), citogenetikai sikertelenség (35%) vagy IFN‑intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥25millió NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz aránya volt (teljes + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).
Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ánál (megerősített 43%-ban) volt teljes (3. táblázat). Teljes hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.
Akcelerált fázis: 235, akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77beteg kezdő adagja 400mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600mg lett.
A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a teljes válasz esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért nagyfokú citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%‑ánál (megerősítetten 16%-nál) teljes volt. A 600mg-mal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve a teljes túlélés jelenlegi becsült mediánértéke 22,9, illetve 42,5hónap volt.
Myeloid blasztoskrízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban lévő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95)(37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 beteg (63%) nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37beteg kezdő dózisa 400mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223 beteg kezdő adagja 600mg lett.
A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400mg-mal kezeltekében (16%, p=0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7hónap volt a korábban kezeletlen, és 4,7hónap az előkezelt betegeknél.
Lymphoid blasztos krízis: Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n=10). A hematológiai válaszarány 70%, a válasz időtartama pedig 2–3hónap volt.
3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML-vizsgálatokban
| 0110 vizsgálat 37 hónap adata krónikus fázis, IFN‑sikertelenség (n=532) | 0109 vizsgálat 40,5 hónap adata akcelerált fázis (n=235) | 0102 vizsgálat 38 hónap adata myeloid blasztos krízis (n=260) | |
| A betegek %-a (CI95%) | |||
| Hematológiai válasz1 Teljes hematológiai válasz (CHR) Leukaemia nem mutatható ki (NEL) Visszatérés a krónikus fázisba (RTC) | 95% (92,3–96,3) 95% Nem értelmezhető Nem értelmezhető | 71% (65,3–77,2) 42% 12% 17% | 31% (25,2–36,8) 8% 5% 18% |
| Nagyfokú citogenetikai válasz2 Teljes (Megerősített3) (95%-os CI) Részleges | 65% (61,2–69,5) 53% (43%) [38,6–47,2] 12% | 28% (22,0–33,9) 20% (16%) [11,3–21,0] 7% | 15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% |
| 1A hematológiai válasz kritériumai (minden választ meg kell erősíteni ≥4hét múlva): CHR: a 0110 vizsgálatban [fehérvérsejtszám <10G/l, thrombocytaszám <450G/l, myelocyta + metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil <20%, nincs extramedullaris érintettség]; a 0102 és 0109 vizsgálatban: ANC ≥1,5G/l, thrombocytaszám ≥100G/l, nincs blaszt a vérben, blaszt a csontvelőben <5% és nincs extramedullaris betegség. NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥1G/l, és a thrombocytaszám ≥20G/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban). RTC: <15% blaszt, ill. <30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, <20% basophil a periphériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs extramedullaris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatban). 2A citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz a teljes és részleges választ együttesen jelenti: teljes: 0% Ph+metafázis, részleges: 1–35% 3 Az első csontvelővizsgálat után legalább egy hónappal végzett második citogenetikai csontvelővizsgálat megerősítette a teljes citogenetikai választ. | |||
Gyermekek és serdülők: Összesen 26, 18év alatti, krónikus fázisú (n=11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n=15) gyermek és serdülő beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Többszörösen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegek imatinib-dózisa 260mg/m2/nap (n=5), 340mg/m2/nap (n=9), 440mg/m2/nap (n=7), illetve 570mg/m2/nap (n=5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nél állnak rendelkezésre citogenetikai adatok: közülük 4 (44%) teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ ért el; ez 77% MCyR-nek felel meg.
Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340mg/m2/nap volt, ha nem jelentkezett dózislimitáló toxicitás, a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek és serdülő CML-es betegeknél: 8 hetes kezelés után 78%-os az elért CHR. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez. Ezen kívül, 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt medián idő a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6 hónap volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az imatinibet tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (BCR-ABL transzlokáció-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
KlinikaivizsgálatokPh+ALL-ben
ÚjonnandiagnosztizáltPh+ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő (salvage) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a BCR-ABL transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon, 2hetes kezelés után (p=0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a BCR-ABL transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetelt láttak mind a remisszió időtartama (p=0,01), mind a betegségmentes túlélés (p=0,02) tekintetében.
Kétszáztizenegy (211) újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) 93%‑os teljes hematológiai válaszarányt (147/158 értékelhető beteg) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (19/21 értékelhető beteg) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (49/102 értékelhető beteg). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és szuperior volt a historikus kontrollal szemben (DFS p<0,001; OS p<0,0001) viszonyítva.
4. táblázat: Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban alkalmaztak
| ADE10 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2per os az 1–5. napon CP 200mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon |
| Remisszió indukció | DEX 10mg/m2per os a 6–7. és 13–16. napon; VCR 1mg iv. a 7. és 14. napon; IDA 8mg/m2 iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60mg/m2 iv. a 22–25. és 29–32. napon |
| Konszolidációs terápia I, III, V | MTX 500mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25mg/m2per os az 1–20. napon |
| Konszolidációs terápia II, IV | Ara-C 75mg/m2 iv. (1 órás, az 1–5. napon; VM26 60mg/m2 iv. (1 órás) az 1–5. napon |
| AAU02 vizsgálat | |
| Indukciós terápia (denovo Ph+ ALL) | Daunorubicin 30mg/m2 iv. az 1–3. és 15–16. napon; VCR 2mg teljes adag iv. az 1., 8., 15. és 22. napon; CP 750mg/m2 iv. az 1. és 8. napon; Prednizon 60mg/m2per os az 1–7. és 15–21. napon; IDA 9mg/m2per os az 1–28. napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon |
| Konszolidációs terapia (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1000mg/m2/12 óra iv.(3 órás) az 1–4. napon; Mitoxantron 10mg/m2 iv.a 3–5. napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon |
| ADE04 vizsgálat | |
| Előfázis | DEX 10mg/m2per os az 1–5. napon; CP 200mg/m2 iv. a 3–5. napon; MTX 15mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon |
| Indukciós terápia I | DEX 10mg/m2per os az 1–5. napon; VCR 2mg iv. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45mg/m2 iv. a 6–7. és 13–14. napon |
| Indukciós terápia II | CP 1g/m2 iv. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75mg/m2 iv. (1 órás) a 28–31., 35–38. és 42–45. napon; 6-MP 60mg/m2per os a 26–46. napon |
| Konszolidációs terápia | DEX 10mg/m2per os az 1–5. napon; Vindezin 3mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250mg/m2 iv. (1 órás) a 4–5. napon; Ara-C 2×2g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon |
| AJP01 vizsgálat | |
| Indukciós terápia | CP 1,2g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60mg/m2 iv. (1 órás) az 1–3. napon; VCR 1,3mg/m2 iv. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60mg/m2/nap per os |
| Konszolidációs terápia | Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés MTX 1g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül |
| Fenntartó kezelés | VCR 1,3g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60mg/m2per os az 1–5. napon |
| AUS01 vizsgálat | |
| Indukciós-konszolidációs terápia | Hyper-CVAD kezelés: CP 300mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1–3. napon; VCR 2mg iv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40mg/nap az 1–4. és 11–14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2–3. napon (összesen 8 kezelés) |
| Fenntartó kezelés | VCR 2mg iv. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül |
| Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. | |
| Ara-C: citarabin; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás | |
Gyermekek és serdülők: A nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú I2301-es vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL-ben szenvedő gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22éves korig), és kezeltek imatinibbel (340mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1‑5.kohorszban, kohorszról kohorszra növekvő időtartamban, az imatinibet egyre korábban kezdve. Az 1.kohorsz a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással (az első kemoterápiás ciklus alatt a legtöbb napon át történő, folyamatos, naponkénti imatinib-adagolás) kapta az imatinibet. Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n=50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS), azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n=120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticusőssejt-transzplantáción.
5. táblázat: Az I2301-es vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokoll
| 1. konszolidációs blokk (3 hét) | VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 1–5. nap Ifoszfamid (1,8g/m2/nap, iv.): 1–5. nap MESNA (360mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1–5. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 6–15. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után It. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap |
| 2. konszolidációs blokk (3 hét) | Metotrexát (5 g/m2 24óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75mg/m2 a 36. órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA-C (3g/m2/dózis 12 óránként, 4×, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4–13. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után |
| 1. reindukciós blokk (3hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap |
| 1. intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75mg/m2 a 36. órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 ug/ttkg, se): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap |
| 2. reindukciós blokk (3 hét) | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45mg/m2/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5–14. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–7. és 15–21. nap |
| 2. intenzifikációs blokk (9hét) | Metotrexát (5g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75mg/m2 a 36. órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap CPM (300mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap MESNA (150mg/m2/nap, iv.): 22–26. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 27–36. nap vagy addig, amíg az ANC >1500 a mélypont után ARA-C (3g/m2, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 1–4.ciklus | MTX (5 g/m2 24 óra alatt, iv.): 1. nap Leukovorin (75mg/m2 a 36. órában, iv.; 15mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5mg/m2, iv.): 1., 29. nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 8–28. nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100mg/m2, iv.): 29–33. nap CPM (300mg/m2, iv.): 29–33. nap MESNA iv.: 29–33. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 34–43. nap |
| Fenntartó kezelés (8hetes ciklusok) 5. ciklus | Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) - 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van - 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 11–56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya-irradiáció 6–10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6‑MP-t a koponya-irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap |
| Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6–12. ciklus | VCR (1,5mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6mg/m2/nap, p.o.): 1–5.; 29–33. nap 6-MP (75mg/m2/nap, p.o.): 1–56. nap Metotrexát (20mg/m2/hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap |
G-CSF=granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16=etopozid, MTX=metotrexát, iv.=intravénás, sc.=subcutan, it.=intrathecalis, p.o.=per os, im.=intramuscularis, ARA‑C=citarabin, CPM=ciklofoszfamid, VCR=vinkrisztin, DEX=dexametazon, DAUN=daunorubicin, 6‑MP=6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP=L-aszparagináz, PEG‑ASP=pegaszparagináz, MESNA=2‑merkaptoetán‑szulfonát‑nátrium, iii=vagyamígazMTX-szint<0,1 mikromol, Gy=Gray
Az AIT07 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1–<18éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai összhangban vannak az imatinib a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknél jellemző biztonságossági profiljával.
Relabáló/refrakter Ph+ALL: Az imatinibet relabáló/refrakter Ph+ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53 betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt medián idő a teljes 411 fős relabáló/refrakter Ph+ALL-es betegpopulációban 2,6‑3,1hónap, míg a medián teljes túlélés a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.
KlinikaivizsgálatokMDS/MPD-ben
Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatot. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázzal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400mg imatinibet kaptak. Három betegnél teljes hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a 4,PDGFR-génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1PHR). Ezen betegek életkora 20 és 72év között volt.
Létrehoztak egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat), hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatban szenvedő olyan betegekről, akiket imatinibbel kezeltek. Az ebbe a regiszterbe bevont 23beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélsőértékek: 100‑400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélsőértékek: 0,1‑12,7év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, nonreszponderek voltak, teljes hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, teljes citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.
Tizenhárom publikáció további 24, MDS/MPD-s betegről számolt be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR-génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2 és 79év között volt. Egy nemrégiben megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közölt 12, PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5beteg a B2225 vizsgálat résztvevője volt). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap–60 hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek, és csökkent vagy nem volt kimutatható az RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19–60hónap), illetve a citogenetikai válasz átlagosan 47hónapig (16–59hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25–234hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.
MDS/MPD-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban 5, PDGFR-rel társult MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3hónap és 4év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os dózisban, vagy napi 92,5–340mg/m2 dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.
Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben
Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14, HES/CEL‑ben szenvedő beteg naponta 100–1000mg-os adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800mg-os adagban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4, FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65, FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 és >44hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót a medián 28 hónapos (13–67 hónap) követési idő alatt. Ezen betegek életkora 25 és 72év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül a vizsgálatvezetők a tünetek és az egyéb szervek diszfunkciójának javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr / bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.
HES/CEL-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban 3, HES-ben, illetve CEL-ben szenvedő betegnél társult PDGFR-génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16év közé esett, és az imatinibet napi 300mg/m2-es dózisban vagy napi 200–400mg dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.
Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben
Egy nyílt elrendezésű, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. Száznegyvenhét (147) beteget választottak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400mg vagy 600 mg imatinibet kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18 és 83év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, ami nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt.
Az immunhisztokémiai vizsgálat rutinszerűen Kit-antitesttel (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) történt, antigén-visszanyerés után, avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.
Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás választ a Southwestern Oncology Group (SWOG-) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)
| A legjobb válasz | Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) |
| Teljes válasz Részleges válasz Stabil betegség Progresszív betegség Nem értékelhető Nem ismert | 1 (0,7) 98 (66,7) 23 (15,6) 18 (12,2) 5 (3,4) 2 (1,4) |
A két dozírozású csoport között a terápiásválasz-arány vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt medián idő 13hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt medián idő 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati populációban ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). A medián teljes túlélést még nem érték el. A Kaplan–Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomon követés utáni túlélés 68%-os volt.
Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033-as intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800mg-ig emelték azon betegeknél, akiknek a betegsége kisebb, napi 400 mg-os vagy 600mg-os adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800mg‑ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os teljes klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegeknél az imatinib napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.
A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok
Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek az előzetes szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit-protein-expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, valamint a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14–70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib- vagy ennek megfelelő placebokezelésre, egy éven át.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halálozás időpontjáig eltelt idő.
Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést, az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (95%-os CI: [30 – nem megbecsülhető], illetve [14 – nem megbecsülhető]; relatív hazárd = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes kiújulásmentes túlélés szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049–0,264]).
A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválasztás szerinti (intention-to-treat, ITT) populációból a mitotikus indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.
7. táblázat A Z9001 vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti kiújulásmentes túlélés (RFS-) analízis összefoglalása
| Kockázat‑besorolás | Kockázati szint | Betegek %‑a | Események száma /Betegek száma | Teljes relatív hazárd(95%-os CI)* | RFS-arányok (%) | ||
| 12 hónap | 24 hónap | ||||||
| Imatinibvs.placebo | Imatinibvs.placebo | ||||||
| Imatinibvs.placebo | |||||||
| NIH | Alacsony Közepes Magas | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127 | N.m. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) | 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 | 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 | |
| AFIP | Nagyon alacsony Alacsony Közepes Magas | 20,7 25,0 24,6 29,7 | 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 | N.m N.m 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) | 100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 98,7 vs. 56,1 | 100 vs. 93,0 97,8 vs. 100 97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5 | |
* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető
Egy második multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője >5cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritonealis űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélsőértékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a betegség kiújulásáig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.
A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32–0,65], p<0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).
Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22–0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).
Hosszabb kezelési időtartam (>36 hónap) késleltetheti a további kiújulást, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.
Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.
A 36 hónapos imatinib-kezelés szuperior volt a 12 hónapos kezeléssel szemben az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett, mutációtípus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22–0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció-alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.
8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO vizsgálat)
| RFS | 12 hónapos terápiás kar % (CI) | 36 hónapos terápiás kar % (CI) |
| 12 hónap 24 hónap 36 hónap 48 hónap 60 hónap | 93,7 (89,2–96,4) 75,4 (68,6–81,0) 60,1 (52,5–66,9) 52,3 (44,0–59,8) 47,9 (39,0–56,3) | 95,9 (91,9–97,9) 90,7 (85,6–94,0) 86,6 (80,8–90,8) 78,3 (70,8–84,1) 65,6 (56,1–73,4) |
| Túlélés | ||
| 36 hónap 48 hónap 60 hónap | 94,0 (89,5–96,7) 87,9 (81,1–92,3) 81,7 (73,0–87,8) | 96,3 (92,4–98,2) 95,6 (91,2–97,8) 92,0 (85,3–95,7) |
1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan–Meier-féle becslése (ITT populáció)
Veszélyeztetettek: Események
| (1) | 199:0 | 182:8 | 177:12 | 163:25 | 137:46 | 105:65 | 88:72 | 61:77 | 49:81 | 36:83 | 27:84 | 14:84 | 10:84 | 2:84 | 0:84 |
| (2) | 198:0 | 189:5 | 184:8 | 181:11 | 173:18 | 152:22 | 133:25 | 102:29 | 82:35 | 54:46 | 39:47 | 21:49 | 8:50 | 0:50 |
2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)
Veszélyeztetettek: Események
| (1) | 199:0 | 190:2 | 188:2 | 183:6 | 176:8 | 156:10 | 140:11 | 105:14 | 87:18 | 64:22 | 46:23 | 27:25 | 20:25 | 2:25 | 0:25 |
| (2) | 198:0 | 196:0 | 192:0 | 187:4 | 184:5 | 164:7 | 152:7 | 119:8 | 100:8 | 76:10 | 56:11 | 31:11 | 13:12 | 0:12 |
A c-Kit-pozitív GIST-ben szenvedő gyermek és serdülő betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban 17, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációval vagy anélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek és serdülő betegek többségénél nem voltak a c-Kit vagy PDGFR-mutációt megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.
Klinikai vizsgálatok DFSP-ben
Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75év között volt; a DFSP metasztatikus, a kezdeti reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. Az objektív terápiásválasz-arány volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 betegnél teljes választ, 8 beteg részleges választ mutatott. A részleges választ mutatók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap–49év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400mg (4 eset) vagy 800mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ mutatott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés medián időtartama 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.
DFSP-ben szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban 5, PDGFR-génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os dózisban vagy napi 400–520mg/m2 közötti dózisban kapták. Minden beteg részleges és/vagy teljes választ ért el.
Az imatinibfarmakokinetikaitulajdonságai
Az imatinib farmakokinetikáját a 25–1000mg dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7., vagy a 28. napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.
Felszívódás
Az imatinib átlagos abszolút biohasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után az imatinib plazma AUC-értéke nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5órával nyúlt meg) és az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékhez képest. A korábbi gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.
Eloszlás
Invitro kísérletekre alapozva, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott imatinib plazmafehérjékhez kötődése körülbelül 95%-os volt, elsősorban az albuminhoz és az alfa savas glikoproteinhez, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődött.
Biotranszformáció
A fő keringő metabolit embernél az N-demetilált piperazin-származék, aminek a hatásossága invitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC-értékéről kimutatták, hogy az az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez.
Az imatinib és az N-dezmetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.
Invitro eredmények szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszer-interakciók közül (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillinV) csak az eritromicin (IC50 50 mikromol) és a flukonazol (IC50118mikromol) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusára, ami klinikai jelentőséggel bírhat.
Invitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozta az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki=34,7mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolta a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib-plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.
Elimináció
A bevitt vegyület visszamérésével a 14C-izotóppal jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolitként ürült.
Farmakokinetika a plazmában
Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18óra volt, ami a napi egyszeri adagolás megfelelő voltát támasztja alá. 25–1000mg imatinib-adag orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismétlődő adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg; dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt.
Farmakokinetika GIST-es betegeknél
Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.
Populációsfarmakokinetika
CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés >65évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg hatással van az imatinib clearance‑ére, pl. egy 50kg‑os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5l/óra, míg egy 100kg-os beteg esetében 11,8l/óra értékre nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.
Farmakokinetikagyermekeknél és serdülőknél
Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az I. és II. fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél per os alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260mg/m2/nap, illetve a 340mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400mg-os, illetve 600mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, a 340mg/m2/nap dózisú ismétlődő, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak.
A hematológiai betegségben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömegindex nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy gyermekek és serdülők esetén a naponta egyszer adott 260mg/m2-es (a napi egyszeri 400mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340mg/m2-es (a napi egyszeri 600mg-ot nem meghaladó) dózis esetén az imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400mg vagy 600mg imatinibet kaptak.
Károsodott szervműködés
Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmaexpozíció mértéke magasabbnak tűnik, mint a normális vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5-2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). A nem kötött imatinib clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és a normális vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variabilitás, az átlagos imatinib-expozíció – a normális májműködésű betegekhez viszonyítva – nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - IMATINIB 400 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz
kroszpovidon (A típusú)
hipromellóz
magnézium-sztearát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Tablettabevonat:
vörös vas-oxid (E172)
sárga vas-oxid (E172)
makrogol 4000
talkum
hipromellóz
Imatinib Sandoz 100 mg tabletta
Legfeljebb 30ºC-on tárolandó.
Imatinib Sandoz 400 mg tabletta:
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban, vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelések:
PVC//Al buborékcsomagolásban
PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban
Imatinib Sandoz 100mg filmtabletta:
20, 30, 50, 60, 80, 90 és 120 filmtabletta
PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban
Imatinib Sandoz 400mg filmtabletta:
10, 30, 50, 60, 80 és 90 filmtabletta
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: X X (két keresztes)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható