IMCIVREE 10 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - IMCIVREE 10 MG/ML
Az IMCIVREE felnőttek és 4 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők hypothalamus-károsodás vagy -működészavar okozta szerzett hypothalamicus elhízásának (aHO) kezelésére és éhségérzetének szabályozására javallt.
Az IMCIVREE felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők genetikailag igazolt Bardet–Biedl-szindróma (BBS) okozta elhízásának kezelésére és éhségérzetének szabályozására javallt.
Az IMCIVREE felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők genetikailag igazolt, biallélikus pro-opiomelanokortin (POMC), illetve PCSK1 funkciókiesése vagy hiánya, illetve biallélikus leptinreceptor (LEPR) hiány okozta elhízásának kezelésére és éhségérzetének szabályozására javallt.
Az IMCIVREE-kezelést a ritka genetikai vagy hypothalamicus eredetű elhízás diagnosztizálásában és kezelésében járatos orvos írhatja fel és vezetheti.
Adagolás
Szerzett hypothalamicus elhízás
Felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők
Az 1. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. A dózisbeállítás az egyéni tolerancia (lásd 4.4 pont) és a klinikai válasz alapján mind felfelé, mind lefelé elvégezhető. Szükség esetén a dózis 0,25 mg-ra csökkenthető.
-
táblázat Dózisbeállítás felnőtteknél és 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 2. hét (ha a 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. hét (ha az 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 4. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml Gyermekek (4 és betöltött 6. életév közötti életkorú)
A beteg testtömegétől függően a 2. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. A dózisbeállítás az egyéni tolerancia (lásd 4.4 pont) és a klinikai válasz alapján mind felfelé, mind lefelé elvégezhető. Szükség esetén a dózis 0,25 mg-ra csökkenthető.
-
táblázat Dózisbeállítás 4 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi dózis Beadott mennyiség <20 kg 1. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 2. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml 20 – <25 kg 1. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 2. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml 4. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az1,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 25 – <30 kg 1. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 2. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml 4. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az 1,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 5. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml ≥30 kg 1. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 2. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és az1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 4. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml POMC-, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány
Felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők
Felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a kezdő dózis 2 héten keresztül napi egyszer 1 mg. Két hét elteltével, ha a beteg a szetmelanotidot jól tolerálja (lásd
4.4 pont), akkor a dózis növelhető napi egyszer 2 mg-ra (3. táblázat). Amennyiben a beteg nem tolerálja az adag emelését, akkor fenntartható a napi egyszeri 1 mg-os dózis.
Ha felnőtt betegeknél további testtömegcsökkenést kell elérni, akkor a dózis napi egyszer adott
2,5 mg-ra emelhető. Ha a beteg a napi egyszeri 2,5 mg-os dózist jól tolerálja, akkor a dózis növelhető
napi egyszer 3 mg-ra (3. táblázat).
12-től betöltött 18. életév közötti életkorú betegek esetében, ha a testtömeg a napi egyszer alkalmazott 2 mg-os dózis mellett továbbra is meghaladja a 90. percentilis értéket, és további testtömegcsökkentésre van szükség, akkor a dózis napi egyszeri 2,5 mg-ra, illetve legfeljebb 3 mg-ra növelhető (3. táblázat).
-
táblázat Dózisbeállítás felnőtteknél és 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és
serdülőknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1–2. hét naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 3. héttől naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 2,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek
6 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek esetében a kezdő dózis 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg. Ha a beteg 2 hét elteltével tolerálja, a dózisa napi 1 mg-ra emelhető. Amennyiben a beteg nem tolerálja a dózis emelését, akkor gyermekeknél fenntartható a napi egyszeri 0,5 mg-os dózis. Amennyiben az 1 mg-os a dózist 2 hét elteltével tolerálják, a dózis napi 2 mg-ra emelhető. Ha a testtömeg a napi egyszer alkalmazott 2 mg-os dózis mellett továbbra is meghaladja a 90. percentilis értéket, és további testtömegcsökkentésre van szükség, akkor a dózis napi egyszeri 2,5 mg-ra növelhető (4. táblázat).
-
táblázat Dózisbeállítás 6 és betöltött 12. életév közötti gyermekeknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 5. héttől naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek
2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek esetében az 5. táblázatban szereplő dózisbeállítási
lépéseket kell követni.
2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek esetében a kezdő dózis 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg. Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor a dózist napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re) kell csökkenteni. Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
-
táblázat Dózisbeállítás 2 és betöltött 6. életév közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi dózis Beadott mennyiség <20 kg 1. héttől naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 20 – <30 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml Beteg testtömege/kezelési hét Napi dózis Beadott mennyiség 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 30 – <40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 5. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml ≥40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml 7–8. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 9. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml A szetmelanotiddal összefüggő testtömegcsökkenés és az éhségérzet kontrollja folyamatos kezeléssel fenntartható. Ha a kezelést megszakítják, vagy az adagolási rendet nem tartják be folyamatosan, akkor a POMC és az LEPR hiány okozta elhízás és/vagy éhségérzet tünetei visszatérnek.
Bardet–Biedl-szindróma
Felnőttek és 16 éves vagy annál idősebb serdülők
Felnőttek és 16 éves vagy annál idősebb serdülők esetében a 6. táblázatban szereplő dózisbeállítási
lépéseket kell követni.
-
táblázat Dózisbeállítás felnőtteknél és 16 éves vagy annál idősebb serdülőknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1–2. hét naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 3. héttől (ha a napi egyszeri 2 mg-os dózist a betegjól tolerálja) naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml Ha a beteg nem tolerálja a 2 mg-os kezdő dózist, akkor a dózist napi egyszeri 1 mg-ra (0,1 ml-re) kell csökkenteni. Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 1 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, a dózist le kell csökkenteni
az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
6 és betöltött 16. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők
6 és betöltött 16. életév közötti életkorú gyermekek esetében a 7. táblázatban szereplő dózisbeállítási
lépéseket kell követni.
-
táblázat Dózisbeállítás 6 és betöltött 16. életév közötti gyermekeknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1. hét naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 2. hét (ha a napi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml jól tolerálja) 3. héttől (ha a napi egyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml Ha a beteg nem tolerálja az 1 mg-os kezdő dózist, akkor a dózist napi egyszeri 0,5 mg-ra (0,05 ml-re) kell csökkenteni. Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist, akkor a dózist emelni kell napi egyszeri 1 mg-ra, majd folytatni kell a dózisbeállítást.
Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, a dózist le kell csökkenteni
az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek
2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek esetében a 8. táblázatban szereplő dózisbeállítási
lépéseket kell követni.
2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek esetében a kezdő dózist 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg. Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor a dózist napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re) kell csökkenteni. Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
-
táblázat Dózisbeállítás 2 és betöltött 6. életév közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi dózis Beadott mennyiség <20 kg 1. héttől naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 20 – <30 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 30 – <40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 5. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml ≥40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml 7–8. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml 9. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml A szetmelanotiddal összefüggő testtömegcsökkenés és az éhségérzet kontrollja folyamatos kezeléssel fenntartható. Ha a kezelést megszakítják, vagy az adagolási rendet nem tartják be folyamatosan, akkor a BBS okozta elhízás és/vagy éhségérzet tünetei visszatérnek.
Kihagyott adag
Ha kimaradt egy dózis, akkor a napi egyszeri adagolást a következő esedékes dózissal kell folytatni. Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányban, illetve BBS-ben és enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont) nincs szükség dózismódosításra.
aHO-ban és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont) nincs szükség dózismódosításra. aHO-ban és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont) a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó dózisbeállítási lépéseket kell követni.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek, illetve 12 éves vagy annál idősebb (POMC, illetve PCSK1-hiány, LEPR-hiány vagy aHO esetén), vagy 16 éves vagy annál idősebb (BBS esetén)
gyermekek és serdülők
A 9. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. A dózisbeállítás az egyéni tolerancia (lásd 4.4 pont) és a klinikai válasz alapján mind felfelé, mind lefelé elvégezhető. Szükség esetén a dózis 0,25 mg-ra csökkenthető.
-
táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél, illetve 12 éves vagy annál idősebb (POMC-, illetve PCSK1-hiány, LEPR-hiány vagy aHO esetén), vagy 16 éves vagy annál idősebb (BBS esetén) gyermekeknél és serdülőknél
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3. héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 2 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 2,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml Súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek (POMC-, illetve PCSK1-hiány, LEPR-hiány vagy aHO esetén), illetve 6 és betöltött 16. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők (BBS esetén)
A 10. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. A dózisbeállítás az egyéni tolerancia (lásd 4.4 pont) és a klinikai válasz alapján mind felfelé, mind lefelé elvégezhető. Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani.
-
táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és betöltött 12. életév közötti gyermekeknél (POMC-, illetve PCSK1-hiány, LEPR-hiány vagy aHO esetén), illetve 6 és betöltött 16. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél (BBS esetén)
Hét Napi dózis Beadott mennyiség 1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist abeteg jól tolerálja) naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 5. héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist abeteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napiegyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml Súlyos vesekárosodásban szenvedő, betöltött 6. életévnél fiatalabb gyermekek
A szetmelanotidot súlyos vesekárosodásban szenvedő, betöltött 6. életévnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. A dózisbeállítás az egyéni tolerancia (lásd 4.4 pont) és a klinikai válasz alapján mind felfelé, mind lefelé elvégezhető (11. táblázat), a betegeket pedig szorosan figyelemmel kell kísérni. Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani.
-
táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő, betöltött 6. életévnél fiatalabb gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi dózis Beadott mennyiség <20 kg 1. héttől naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 20 – <30 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a0,25 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 30 – <40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 5. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml ≥40 kg 1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 0,25 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml 7. héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és anapi egyszeri 1 mg-os dózist a beteg jól tolerálja) naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml A szetmelanotidot végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek nem adható lásd (5.2. pont).
Májkárosodás
A szetmelanotidot májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A szetmelanotid májkárosodásban szenvedő betegeknek nem adható.
Gyermekek (betöltött 2. életév alatt)
A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
Bár életkorral kapcsolatos különbségek látszólag nem figyelhetők meg, nem áll rendelkezésre elegendő, időskorú, 65 éves és idősebb betegektől származó adat annak meghatározására, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy bármilyen különleges óvintézkedésre lenne szükség idősek kezelése esetén (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Subcutan alkalmazásra.
A szetmelanotidot naponta egyszer kell beadni reggel (az éhségérzet csökkentését az ébrenléti
időszakra maximalizálva) tekintet nélkül az étkezési időpontokra.
A szetmelanotidot subcutan kell beadni a hasi régióba, és a beadási helyet naponta váltogatni kell.
A kezelés megkezdése előtt a beadási hibák, például a tűszúrásos sérülések és a nem teljes dózisbeadás kockázatának csökkentése érdekében az egészségügyi szakembernek meg kell tanítania a betegnek a megfelelő injekciós technikát. A beadásra vonatkozó teljes körű és ábrákkal illusztrált útmutató a betegtájékoztatóban található.
A szetmelanotid alkalmazásához a 12. táblázatban megadott méretű (G) fecskendőt és tűt kell
használni.
-
táblázat Az alkalmazáshoz használandó fecskendő és tű mérete (G) szetmelanotid-dózis szerint
Szetmelanotid-dózis Fecskendő Tű mérete és hossza A következő dózisokhoz:naponta egyszer 0,25 mg (0,025 mlvagy 2,5 egység) 0,3 ml-es fecskendő 0,5 (fél) egységes beosztással 29–31 G6–13 mm-es tű A következő dózisokhoz: naponta egyszer 0,5 mg–3 mg(0,05 ml–0,3 ml) 1 ml-es fecskendő 0,01 ml-es beosztással 28–29 G6–13 mm-es tű Az IMCIVREE kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A bőr monitorozása
A szetmelanotid farmakológiai hatása miatt fokozott generalizált bőrpigmentációhoz és a meglévő anyajegyek sötétedéséhez vezethet (lásd 4.8 és 5.1 pont). A szetmelanotid-kezelés előtt és alatta évente teljes bőrvizsgálatot kell végezni a korábban már fennálló és új bőr pigmentált elváltozások ellenőrzésére.
A pulzusszám és a vérnyomás monitorozása
A szetmelanotiddal kezelt betegeknél a pulzusszámot és a vérnyomást a szokásos klinikai gyakorlat szerint minden egyes orvosi vizit alkalmával (legalább 6 havonta) ellenőrizni kell.
Tartós erekció
A szetmelanotiddal végzett klinikai vizsgálatokban spontán erekció előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A 4 órán túl fennálló erekciót tapasztaló betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy a priapizmus lehetséges kezelése érdekében sürgősen forduljanak orvoshoz.
Depresszió
A klinikai vizsgálatok során a szetmelanotiddal kezelt betegeknél depresszióról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A depresszióban szenvedő betegeket a kezelés alatt minden egyes orvosi viziten ellenőrizni kell. Ha a betegnek öngyilkossági gondolatai vagy kísérletei vannak, akkor fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését.
aHO-ban és centrális diabetes insipidusban szenvedő betegek
Az aHO-ban szenvedő betegeknél olyan kapcsolódó betegségek állhatnak fenn, mint a centrális diabetes insipidus (DI)/arginin-vazopresszin- (AVP-) hiány, amely károsítja a folyadékszabályozást, és növeli a hypernatraemia és a volumen depletio kockázatát. Az aHO-ban és egyidejűleg DI-ben/AVP-hiányban szenvedő betegeknél a szérum nátriumszintet, a folyadékháztartást és a hidratáltsági állapotot szorosan figyelemmel kell kísérni, különösen a testtömeg, illetve a táplálék- és folyadékbevitel azon változásai tekintetében, amelyek a szetmelanotid-kezelés hatására következhetnek be. A betegeket a csökkent szájon át történő bevitel, az interkurrens betegségek, illetve a fokozott kalóriamegvonás időszakaiban gyakrabban kell monitorozni. Az egyidejűleg alkalmazott kezelések dózisát szükség szerint módosítani kell.
aHO-ban és mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek
Az aHO-ban szenvedő betegeknél a hypothalamo–hypophysealis rendszer mögöttes működési zavara állhat fenn, beleértve az adrenokortikotrop hormon károsodott szekréciója miatti másodlagos mellékvese-elégtelenséget.
A kórtörténetben szereplő, a hypothalamust vagy a hypophysist érintő megbetegedés esetén a szetmelanotid-kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni a mellékvese-működést. Az ismert mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeket a szetmelanotid-kezelés megkezdése előtt megfelelő glükokortikoid-pótló terápiában kell részesíteni. A betegeket figyelemmel kell kísérni a nem megfelelő mellékvese-működés klinikai jelei, többek között a kimerültség, a hypotonia, a hypoglycaemia, a hányinger és az elektrolitzavarok tekintetében.
A szetmelanotidot kapó betegeknél figyelemmel kell kísérni azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyeket befolyásolhatnak a testtömeg, az anyagcsere-sebesség, a kortizolszint vagy a tápláltsági állapot változásai. Az ilyen gyógyszerek dózisát klinikailag indokolt esetben módosítani kell.
Gyermekek és serdülők
A felíró orvosnak rendszeresen értékelnie kell a szetmelanotid-kezelésre adott választ. Növekedésben lévő gyermekek és serdülők esetében értékelni kell a testtömegcsökkenés növekedésre és érésre gyakorolt hatását is. A gyógyszert felíró orvosnak a megfelelő kor és nem növekedési görbék alkalmazásával figyelemmel kell kísérnie a növekedést (a testmagasságot és a testtömeget).
Ismert hatású segédanyagok
Benzil-alkohol
A gyógyszer 10 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.
A benzil-alkohol felhalmozódása fokozott kockázatot jelent a (3 évesnél fiatalabb) kisgyermekekre nézve. A 2 éves betegek esetében a kezelés során oda kell figyelni a metabolikus acidózis jeleire (tachycardia, szapora légzés, zavartság).
Terhesség vagy szoptatás esetén fel kell hívni a betegek figyelmét a benzil-alkohol segédanyag
kockázatára, mert az idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist idézhet elő.
Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a készítményt körültekintően kell alkalmazni a benzil-alkohol segédanyagból eredő potenciális kockázat miatt, mivel az idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist idézhet elő (lásd a 4.2 pontot is).
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
In vitro vizsgálatok alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a szetmelanotid farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a citokróm P450 (CYP) transzporterekkel, illetve kötődik a plazmafehérjékhez.
Terhesség
A szetmelanotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ugyanakkor a szetmelanotid alkalmazása vemhes nyulaknál csökkent anyai táplálékfogyasztáshoz vezetett, ami embrionális-magzati hatásokat eredményezett (lásd 5.3 pont).
Elővigyázatosságból az IMCIVREE nem kezdhető el terhesség alatt, vagy amíg teherbe próbál esni,
mivel terhesség alatti testtömegcsökkenés a magzat károsodásához vezethet.
Ha a szetmelanotidot szedő beteg stabil testtömeget ért el és teherbe esik, fontolóra kell venni a szetmelanotid-kezelés fenntartását, mivel a nem klinikai adatok alapján teratogenitás lehetősége nem merült fel. Ha egy szetmelanotidot szedő és még mindig fogyásban lévő beteg teherbe esik, akkor a szetmelanotidot fel kell függeszteni vagy csökkenteni kell, és a terhesség alatt ajánlott testtömeg-növekedést monitorozni kell. A kezelőorvosnak a szetmelanotidot szedő betegnél gondosan figyelemmel kell kísérnie a testtömeget terhesség alatt.
A terhes betegek figyelmét fel kell hívni a benzil-alkohol segédanyag kockázatára (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szetmelanotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy nem klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a szetmelanotid kiválasztódik az szoptató patkányok tejébe. A szoptatott kölykök plazmájában nem volt kimutatható a szetmelanotid (lásd 5.3 pont).
Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az IMCIVREE kezelés
alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést
/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés
előnyét az anya szempontjából.
A szoptató betegek figyelmét fel kell hívni a benzil-alkohol segédanyag kockázatára (lásd 4.4 pont).
Termékenység
A szetmelanotid termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat termékenység tekintetében.
Az IMCIVREE nem, vagy a somnolentia miatt csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez
és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a hiperpigmentációs zavarok (66%), az injekció helyén fellépő
reakciók (45%), a hányinger (36%) és a fejfájás (19%). A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok és a fogalomba hozatal utáni felügyelet során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszerenként és a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100).
táblázat Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | ||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok(beleértve a cisztákat és polipokat is) | melanocytás naevus | - | dysplasiás naevus |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | - | eosinophilia | - |
| Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek | - | - | étvágyzavar, szomjúság |
| Pszichiátriai kórképek | - | depresszió, insomnia, szexuális késztetés zavara,fokozott libido | alvászavar, rémálmok, csökkent libido |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | szédülés | somnolentia, migrén,parosmia, dysgeusia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | - | - | sclera-elszíneződés |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | - | - | vertigo |
| Érbetegségek és tünetek | - | - | kipirulás |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | - | - | ásítás, rhinorrhoea, köhögés |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | hányinger, hányás | hasmenés, hasi fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, székrekedés,gastrooesophagealis reflux betegség,flatulentia | abdominalis distensio, abdominalis diszkomfortérzés, nyál hypersecretio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | - | emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint | emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett bilirubin-vérszint,emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, |
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | ||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | |
| emelkedett májenzimszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz vérszint | |||
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | hiperpigmentációs betegségeka | pruritus, kiütés, bőrszárazság, bőrlaesio, alopecia | erythema, bőrstriák, hyperhidrosis,szerzett lipodystrophia, urticaria,bőr exfoliatio, hajszínváltozások, köröm elszíneződése,acanthosis nigricans |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | - | arthralgia, hátfájás, myalgia | musculoskeletalis fájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom,emelkedett kreatin-foszfokináz vérszint |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | spontán penis erectiob, fokozott erectiob | vulvovaginalis kellemetlenségc | a női szexuális késztetészavarac,genitalis fájdalom, genitalis kellemetlenség, női genitalis betegségc, genitalis hyperaesthesia,dysmenorrhoeac |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | az injekció beadásának helyén fellépő reakcióka,kimerültség | asthenia, fájdalom | hőmérséklet-intolerancia, hidegrázás |
a Csoportosított kifejezés (az ide tartozó kifejezések teljes felsorolását lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások
leírása” című pontban).
b Csak férfiakra vonatkozó megnevezés.
c Csak nőkre vonatkozó megnevezés.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
Az injekció beadási helyén a szetmelanotiddal kezelt betegek 45%-ánál fordultak elő reakciók. Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb reakciók az alábbiak voltak: bőrpír (26%), viszketés (20%), induratio (15%), valamint fájdalom (15%). Ezek a reakciók általában enyhék voltak és rövid ideig tartottak, nem súlyosbodtak, illetve nem kellett miattuk abbahagyni a kezelést. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik a bőrpír, a pruritus, az ödéma, a fájdalom, az induratio, a véraláfutás, a duzzanat, a vérzés, a túlérzékenység, a hematóma, a csomó, az elszíneződés, az irritáció, a melegség, a hipertrófia, a terime és az urticaria.
Hiperpigmentációs betegségek
Az injekció beadási helyén a szetmelanotiddal kezelt betegek 66%-ánál figyelték meg a bőr sötétebbé válását. Ez általában a kezelés megkezdésétől számított 2–3 héten belül jelentkezett, és a kezelés megszakítása után elmúlt. A bőrnek ez a sötétedése a melanokortin 1 (MC1) receptor stimulálásán alapul. A hiperpigmentációs zavarok közé tartozik a bőr hiperpigmentációja, a bőrelszíneződés, a szeplősödés, a lentigo, a maculaképződés, a melanoderma, a pigmentációs zavar, a solaris lentigo, a tejeskávé foltok, a körömpigmentáció, az ajakpigmentáció, a nyelv pigmentációja, az íny hiperpigmentációja, a fogíny-elszíneződés és a száj pigmentációja.
Emésztőrendszeri betegségek
Émelygésről és hányásról a szetmelanotiddal kezelt betegek 36, illetve 17%-ánál számoltak be. A
hányinger és a hányás általában a kezelés megkezdésekor (az első hónap során) lépett fel, enyhe volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához. Ezek a hatások átmenetiek voltak, és nem befolyásolták a javasolt napi injekciók betartását.
Erekció
A szetmelanotiddal kezelt férfi betegek 14%-ánál számoltak be spontán erekcióról és 13%-ánál fokozott erekcióról. E betegek egyike sem tapasztalt tartós (4 óránál hosszabb ideig fennálló) és sürgős orvosi ellátást igénylő erekciót (lásd 4.4 pont). Ez a hatás a melanokortin 4 (MC4) receptor neurális stimulációjának következménye lehet.
Gyermekek és serdülők
Összesen 291 (n=15 2 és betöltött 6. életév közötti; n=98 6 és betöltött 12. életév közötti, n=178
12 és betöltött 18. életév közötti) gyermeket és serdülőt kezeltek szetmelanotiddal. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A szetmelanotid-túladagolás tünetei közé tartozhat a hányinger és a pénisz erekciója. Túladagolás
esetén a beteg klinikai jeleinek és tüneteinek megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetén a vérnyomást és a pulzust 48 órán keresztül vagy ameddig az klinikailag releváns, rendszeresen ellenőrizni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - IMCIVREE 10 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: fogyasztószerek a diétás készítmények kivételével, központi hatású fogyasztószerek, ATC-kód: A08AA12
Hatásmechanizmus
A szetmelanotid egy szelektív MC4 receptor agonista. Az agyi MC4 receptorok részt vesznek az éhség, a jóllakottság és az energiafelhasználás szabályozásában. A szetmelanotid az MC4 receptor elégtelen aktivációjával összefüggő MC4 receptor útvonalat érintő betegségek esetében feltehetően helyreállítja az éhségérzet csökkentését szabályozó MC4 receptor útvonalat és a kalóriabevitel csökkentése és az energiafelhasználás fokozása révén elősegíti a testtömegcsökkenést.
Farmakodinámiás hatások
Bőrpigmentáció
A szetmelanotid egy szelektív MC4 receptor agonista, amely kisebb mértékben az MC1 receptoron is hat. Az MC1 receptor a melanocitákon expresszálódik, és ennek a receptornak az aktiválása melanin felhalmozódásához és az ultraibolya fénytől függetlenül fokozott bőrpigmentációhoz vezet (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Immunogenitás
Gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) nem gyakran észleltek. Emellett alfa-melanocita-stimuláló hormon (alfa-MSH) elleni antitesteket gyakran észleltek. BBS-ben, illetve
POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek esetében az adatok korlátozottak. Nem figyeltek meg arra utaló bizonyítékot, hogy ezen antitestek hatást gyakorolnának a farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szerzett hypothalamicus elhízás
1. vizsgálat (RM-493-040)
A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (legfeljebb 70 hét) értékelték olyan 4 éves vagy annál idősebb betegeknél, akiknél a hypothalamus sérülése vagy károsodása miatt aHO-t diagnosztizáltak (testtömegindex [BMI] felnőtteknél ≥30 kg/m²; gyermekgyógyászati betegeknél ≥95. percentilis).
A hatásossági elemzéseket 120, aHO-ban szenvedő kulcsfontosságú (pivotális) beteggel végezték.
52 hét elteltével a BMI és a BMI z-pontszám kiindulási értékhez viszonyított statisztikailag szignifikáns
és klinikailag jelentős csökkenését igazolták a szetmelanotid esetében a placebóval összehasonlítva
(14. táblázat és 1. ábra).
-
táblázat A BMI kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 52 hét elteltével (pivotális kohorsz, mITT elemzési készlet)
Paraméter Statisztika Szetmelanotid N=81 Placebo N=39 BMI átlagos százalékos változása Kiindulási érték Átlag (SD) 35,73 (9,17) 36,78 (9,33) Százalékos változás (%) Átlag (SD) –16,46 (14,03) 3,29 (6,82) 95%-os CI (–19,56, –13,37) (1,11, 5,47) ANCOVA LSM (SE) –16,51 (1,401) 3,32 (1,984) Az LSM 95%-os CI-je (–19,26, –13,76) (–0,57, 7,20) LSM-különbség (SE) –19,83 (2,411)
Az LSM-különbség 95%-os CI-je
–24,55, –15,10
p-érték <0,0001
A BMI csökkenésére vonatkozó reszponder-elemzés
Felnőtt betegek ≥5%-os Becsült % 82,73 20,90 BMI-csökkenéssel, illetve 95%-os CI 74,13, 91,33 8,01, 33,78 gyermekgyógyászati
betegek ≥0,2 BMI-z-pontszám-csökkenéssel
Betegek ≥5%-os BMI-
Kockázatkülönbség (SE) Kockázatkülönbség 95%-os CI-je
p-érték Becsült %
79,53
62,53 (7,393)
48,04, 77,02
<0,0001
10,41
csökkenéssel a kiindulási értékhez képest 52 hét elteltével
95%-os CI
Kockázatkülönbség (SE) Kockázatkülönbség 95%-os CI-je
p-érték
70,60, 88,47
0,75, 20,07
69,07 (6,695)
55,95, 82,19
<0,0001
Rövidítések: ANCOVA = kovarianciaanalízis; CI = konfidenciaintervallum; LSM = legkisebb négyzetek átlaga; SD = szórás; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; SE = standard hiba.
-
ábra A BMI kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása vizitenként (pivotális kohorsz, mITT elemzési készlet)
Szetmelanotid Placebo
Szetmelanotid 95%-os CI-je Placebo 95%-os CI-je
BMI átlagos %-os változás a kiindulási értékhez képest
Kiindulás 4. hét 12. hét 24. hét 32. hét 40. hét 48. hét 56. hét EOT
Vizit
A Napi éhségérzet kérdőívet (Daily Hunger Questionnaire; 11 pontos skála: 0 = „egyáltalán nem éhes”, 10 = „a lehető legéhesebb”) alkalmazták az éhségérzet felmérésére azon 12 éves vagy annál idősebb betegeknél, akik képesek voltak beszámolni éhségérzetükről. 52 hét elteltével a szetmelanotid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a legerősebb/legrosszabb napi éhségpontszám heti átlagát (LSM: –2,73 vs. –1,45; p=0,0086) és az átlagos napi éhségpontszámot (LSM: –2,85 vs. –1,40; p=0,0016). A kvalitatív interjúkban a szetmelanotiddal kezelt, betöltött 12. életév alatti életkorú betegek (vagy gondozóik) következetesen az éhségérzet csökkenéséről számoltak be.
A szetmelanotid testtömegcsökkenésre és éhségérzetre gyakorolt hatását alátámasztva, a szetmelanotid-kezelés a placebóhoz képest általános számszerű javulást hozott a kardiometabolikus paraméterek (például a vérnyomás, a lipidek és a glikémiás paraméterek) terén, valamint a derékbőség csökkenésében.
POMC, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány
A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát a POMC és a LEPR-hiány kezelésében 2 azonos felépítésű, 1 éves nyílt, kettős vak és placebokontrollos megvonási periódussal végzett kulcsfontosságú vizsgálatban igazolták:
-
A 2-es (RM-493-012) vizsgálatba genetikai vizsgálattal igazolt POMC- (például PCSK1)
hiányban szenvedő, legalább 6 éves betegeket vontak be.
-
A 3-as (RM-493-015) vizsgálatba genetikai vizsgálattal igazolt LEPR hiányban szenvedő,
legalább 6 éves betegeket vontak be.
A felnőtt betegek BMI-értéke mindkét vizsgálatban ≥30 kg/m2 volt. Gyermekeknél a testtömeg a
növekedési diagram alapján a ≥95. percentilis tartományba esett.
A dózisbeállítás egy 2-12 hetes időszak alatt történt, amit egy 10 hetes nyílt kezelési időszak követett. Azok a betegek, akiknél a nyílt kezelési időszak végén legalább 5 kg testtömegcsökkenést (vagy ha a kiindulási testtömeg <100 kg, akkor legalább 5%-os testtömegcsökkenést) értek el, beléptek egy kettős
vak, placebokontrollos, 8 hetes megvonási időszakba (4 hetes placebo és 4 hetes szetmelanotid-kezelés). A megvonási időszakot követően a betegeknél újrakezdték az aktív szetmelanotid-kezelést a terápiás dózisban, és legfeljebb 32 héten keresztül folytatták. Huszonegy beteget (10-et a 2-
es vizsgálatban és 11-et a 3-as vizsgálatban) legalább 1 éven keresztül kezeltek, és adataikat belefoglalták a hatásossági elemzésekbe.
Az alátámasztáshoz további adatokat gyűjtöttek egy vizsgáló által vezetett vizsgálatban és egy
kiterjesztett vizsgálatban.
-
es vizsgálat (RM-493-012)
A 2-es vizsgálatban a POMC-hiányban szenvedő betegek 80%-a elérte az elsődleges végpontot, az 1 éves szetmelanotid-kezelés után a ≥10%-os testtömegcsökkenést, és a POMC-hiányban szenvedő betegek 50%-ánál elérték az előre meghatározott, klinikailag jelentős javulást, a kiindulási szinthez viszonyított ≥25%-os éhségcsökkenést az 1. évre (15. táblázat).
A 2-es vizsgálatban a kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős átlagos, 25,6%-os testtömegcsökkenésről számoltak be. Az éhségérzetben bekövetkezett változásokat egy naponta kitöltött „az elmúlt 24 órában a legnagyobb mértékű éhség”-re vonatkozó beteg- és gondozói kérdőív segítségével értékelték egy év elteltével a ≥12 éves betegek körében. A 2-es vizsgálatban a kiindulási éhségérzethez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős, az eltelt 24 órára vonatkozó, átlagos heti érték 27,1%-os csökkenéséről számoltak be
(16. táblázat).
Amikor a szetmelanotid-kezelést abbahagyták azoknál a betegeknél, akik a 10 hetes nyílt időszak alatt testtömegcsökkenést tapasztaltak, akkor a betegek hízásnak indultak (2. ábra) és az éhségre adott átlagos pontszámok növekedtek a placebo adagolásának 4 hete alatt.
-
-
-
táblázat: A legalább 10%-os testtömegcsökkenést elérő betegek aránya és azoknak a betegeknek az aránya, akik a 2-es vizsgálatban a kiinduláshoz képest az 1. év végére a napi éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el
Paraméter Statisztika Azon betegek, akik az 1. évre legalább 10%-os testtömegcsökkenést értek el(n=10) n (%) 8 (80,0) 90%-os CI1 (49,31, 96,32) p-érték2 <0,0001 Azon betegek, akik az 1. évre a kiinduláshoz képest az éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el (n=8) n (%) 4 (50,0) 90%-os CI1 (19,29, 80,71) p-érték1 0,0004 Megjegyzés: Az elemzési adatkészletben azok a betegeket szerepeltek, akik legalább 1 dózis vizsgálati gyógyszert kaptak, és akiknél legalább 1 kiindulási értékelést végeztek. -
A Clopper-Pearson (egzakt) módszer alapján
-
A nullhipotézis tesztelése: arány =5%
-
-
táblázat: a 2-es vizsgálatban a testtömeg és az éhség mértékének változása az 1. év végére
Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) (n=9) Éhségpontszám1 (n=7)Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) Éhségpontszám1 (n=9) (n=7) Kiindulási érték Átlag (SD) 115,0 (37,77) 8,1 (0,78) Medián 114,7 8,0 Min, Max 55,9; 186,7 7; 9 1 év Átlag (SD) 83,1 (21,43) 5,8 (2,02) Medián 82,7 6,0 Min, Max 54,5; 121,8 3; 8 Százalékos változás a kiinduláshoz képest az1. évre Átlag (SD) –25,6 (9,88) –27,06 (28,11) Medián –27,3 –14,29 Min, Max –35,6; –2,4 –72,2; –1,4
Legkisebb négyzetek átlaga
–25,39 –27,77
90%-os CI (–28,80-tól –21,98-ig) (–40,58-tól –14,96-ig) p-érték < 0,0001 0,0005
Megjegyzés: Ebbe az elemzésbe azokat a betegeket is bevonták, akik legalább egy dózis vizsgálati gyógyszert kaptak, legalább egy kiindulási értékelést végeztek náluk, és a 12 hetes nyílt kezelési időszak alatt ≥5 kg (vagy ha a testtömeg <100 kg volt a kiinduláskor, akkor 5%-os) testtömegcsökkenést tapasztaltak, és tovább léptek a vizsgálat kettős vak, placebokontrollos megvonásos szakaszába.
1Az éhséget egy 0–10 közötti Likert típusú skálán mérték; 0=egyáltalán nem éhes, 10=a lehető legéhesebb. Az éhségpontszámot naponta rögzítették egy naplóban, és az elemzést a számított heti átlagpontszámok alapján végezték.
-
ábra A százalékos testtömegváltozás a kiinduláshoz képest a vizitre (2-es vizsgálat [n=9])
2-es vizsgálat (POMC)
0
-5
A testtömeg %-os változása
-10
-15
-20
-25
-30
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Idő (hét)
-
as vizsgálat (RM-493-015)
A 3-as vizsgálatban a LEPR-hiányban szenvedő betegek 46%-a elérte az elsődleges végpontot, az 1 éves szetmelanotid-kezelés után a ≥10%-os testtömegcsökkenést, és a LEPR-hiányban szenvedő betegek 73%-ánál elérték az előre meghatározott, klinikailag jelentős javulást, a kiindulási szinthez viszonyított ≥25%-os éhségcsökkenést az 1. évre (17. táblázat).
A 3-as vizsgálatban a kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős átlagos, 12,5%-os testtömegcsökkenésről számoltak be. Az éhségérzetben bekövetkezett változásokat egy naponta kitöltött „az elmúlt 24 órában a legnagyobb mértékű éhség”-re vonatkozó beteg- és gondozói kérdőív segítségével értékelték egy év elteltével a ≥ 12 éves betegek körében. A 3-as vizsgálatban a kiindulási éhségérzethez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag
jelentős, az eltelt 24 órára vonatkozó, átlagos heti érték 43,7%-os csökkenéséről számoltak be
(18. táblázat).
Amikor a szetmelanotid-kezelést abbahagyták azoknál a betegeknél, akik a 10 hetes nyílt időszak alatt fogyást tapasztaltak, akkor a betegek hízásnak indultak (3. ábra) és az éhségre adott átlagos pontszámok növekedtek a placebo adagolásának 4 hete alatt.
-
-
-
táblázat: A legalább 10%-os testtömegcsökkenést elérő betegek aránya és azoknak a betegeknek az aránya, akik a 3-as vizsgálatban a kiinduláshoz képest a 1. év végére napi éhségpontszámban legalább 25%-os csökkenést értek el
Paraméter Statisztika Azon betegek, akik az 1. évre legalább 10%-os testtömegcsökkenést értek el(n=11) n (%) 5 (45,5) 90%-os CI1 (19,96, 72,88) p-érték2 0,0002 Azon betegek, akik az 1. évre a kiinduláshoz képest az éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el (n=11) n (%) 8 (72,7) 90%-os CI1 (43,56, 92,12) p-érték1 <0,0001 Megjegyzés: Az elemzési adatkészletben azok a betegeket szerepeltek, akik legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak, és akiknél legalább 1 kiindulási értékelést végeztek. -
A Clopper-Pearson (egzakt) módszer alapján
-
A nullhipotézis tesztelése: arány =5%
-
-
táblázat: a 3-as vizsgálatban a testtömeg és az éhség mértékének változása a 1. év végére
Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) Éhségpontszám1 (n=7) (n=7) Kiindulási érték Átlag (SD) 131,7 (32,6) 7,0 (0,77) Medián 120,5 7,0 Min, Max 89,4; 170,4 6; 8 1 év Átlag (SD) 115,0 (29,6) 4,1 (2,09) Medián 104,1 3,0 Min, Max 81,7; 149,9 2; 8 Százalékos változás a kiinduláshoz képest az1. évre Átlag (SD) –12,5 (8,9) –43,7 (23,69) Medián –15,3 –52,7 Min, Max –23,3; 0,1 –67; 0 Legkisebb négyzetek átlaga –12,47 –41,93 90%-os CI (–16,10-től –8,83-ig) (–54,76-tól –29,09-ig) p-érték <0,0001 <0,0001 Megjegyzés: Ebbe az elemzésbe azokat a betegeket is bevonták, akik legalább egy dózis vizsgálati gyógyszert kaptak, legalább egy kiindulási értékelést végeztek náluk, és a 12 hetes nyílt kezelési időszak alatt ≥5 kg (vagy ha a testtömeg <100 kg volt a kiinduláskor, akkor 5%-os) testtömegcsökkenést tapasztaltak, és tovább léptek a vizsgálat kettős vak, placebokontrollos megvonásos szakaszába.
1Az éhséget egy 0–10 közötti Likert típusú skálán mérték; 0=egyáltalán nem éhes, 10=a lehető legéhesebb. Az éhségpontszámot naponta rögzítették egy naplóban, és az elemzést a számított heti átlagpontszámok alapján végezték.
-
ábra A százalékos testtömegváltozás a kiinduláshoz képest a vizitre (3-as vizsgálat [n=7])
3-as vizsgálat (LEPR)
0
-2
A testtömeg %-os változása
-4
-6
-8
-10
-12
-14
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Idő (hét)
Bardet–Biedl-szindróma
-
es vizsgálat (RM-493-023)
A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát a 6 éves és ennél idősebb, BBS okozta elhízásban szenvedő betegek kezelésében egy 1 év időtartamú, egy 14 hetes placebokontrollos időszakot magába foglaló klinikai vizsgálatban (4-es vizsgálat [RM-493-023]) értékelték. A vizsgálatba 6 éves és ennél idősebb, BBS okozta elhízásban szenvedő betegeket vontak be. A felnőtt betegek testtömegindexe (BMI) ≥30 kg/m2 volt. A gyermek- és serdülőkorú betegek testtömegindexe (BMI) az életkor és nem szerinti növekedési diagram alapján a ≥97. percentilis tartományba esett.
Az arra alkalmas betegek beléptek egy 14 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos kezelési időszakba (1-es időszak), amelyet egy 38 hetes nyílt kezelési időszak (2-es időszak) követett, amelyben az összes beteg szetmelanotidot kapott. A vizsgálat vak jellegének a 2-es időszakban történő fenntartása érdekében dózisbeállítást végeztek 3 mg-os fix dózisra az 1-es és a 2-es időszak első
2 hetében egyaránt. Harminckét beteget legalább 1 éven keresztül kezeltek, és adataikat belefoglalták a hatásossági elemzésekbe.
A 4-es vizsgálatban a BBS-ben szenvedő, ≥12 éves betegek 35,7%-a, illetve a BBS-ben szenvedő,
≥18 éves betegek 46,7%-a elérte az elsődleges végpontot, azaz ≥10%-os testtömegcsökkenést az 1 éves szetmelanotid-kezelés után (19. táblázat). A szetmelanotid hatása a testtömegre a vizsgáló
értékelése szerint kognitív szempontból károsodott betegeknél hasonló volt, mint a kognitív károsodás nélküli betegek esetében.
A 4-es vizsgálatban a BBS-ben szenvedő, betöltött 12. életév alatti életkorú betegeknél az ~52 hetes szetmelanotid-kezelés a BMI z-pontszám klinikailag jelentős csökkenéséhez vezetett a betegek 100%-ánál, és ez összhangban volt a 12 és betöltött 18. életév közötti betegeknél megfigyelt eredményekkel. A betöltött 18. életév alatti betegeknél a BMI z-pontszám kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése 0,75 volt, az életkor és nem szerinti BMI esetében pedig a 95. percentilis átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest 17,3% volt.
Azok a 12 éves és idősebb betegek, akik képesek voltak beszámolni az éhségérzetükről, naplóban rögzítették a naponta tapasztalt maximális éhségérzetüket, amelyet ezután a Daily Hunger Questionnaire (Napi éhségérzet kérdőív) 2. tétele segítségével értékeltek. Az éhségérzetet egy 0-tól („egyáltalán nem éhes”) 10-ig („a lehető legéhesebb”) terjedő 11 pontos skálán pontozták. A 4-
es vizsgálatban a legerősebb/legrosszabb éhségérzet pontszámának statisztikailag jelentős és klinikailag értelmezhető, 30,5%-os átlagos csökkenéséről számoltak be a kiindulástól számított 1 év után (20. táblázat).
-
-
táblázat: Testtömeg (kg) – a kiindulástól az 1. év végére legalább 10%-os testtömegcsökkenést elérő összes beteg, BBS-ben szenvedő ≥12 éves betegek és BBS-ben szenvedő ≥18 éves betegek aránya (4-es vizsgálat [teljes elemzési csoport])
Paraméter Statisztika1 ≥12 éves betegek ≥18 éves betegek Az 1. év végére legalább 10%-ostesttömegcsökkenést elérő betegek N 28 15 % 35,7 46,7 95%-os CI1 (18,6–55,9) (21,3–73,4) p-érték 0,0002 0,0003 1 Becsült %, 95%-os konfidenciaintervallum és p-érték a Rubin-szabály alapján. A p-érték egyoldalú és alfa = 0,025 értékkel hasonlították össze. -
táblázat: Napi éhségpontszám – a kiinduláshoz viszonyított változás az 1. év végére az összes beteg, illetve a BBS-ben szenvedő ≥12 éves betegek esetében (4-es vizsgálat [teljes elemzési csoport])
Időpont Statisztika ≥12 éves betegek Kiindulás N 14 Átlag (SD) 6,99 (1,893) Medián 7,29 Min, max 4,0; 10,0 52. hét N 14 Átlag (SD) 4,87 (2,499) Medián 4,43 Min, max 2,0; 10,0 Változás az 52. hétre N 14 Átlag (SD) −2,12 (2,051) Medián −1,69 Min, max −6,7; 0,0 95%-os CI1 −3,31; −0,94 p-érték 1 0,0010 %-os változás az N 14 52. hétre Átlag (SD) −30,45 (26,485) Medián −25,00 Min, max −77,0; 0,0 95%-os CI1 −45,74; −15,16 p-érték 1 0,0004 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; Max = maximum; Min = minimum; SD = szórás.
1A 95%-os CI és p-érték a Rubin-szabályon alapul; a p-érték egyoldalú.
Megjegyzés: A kiindulás a szetmelanotid-kezelés elkezdése előtti utolsó értékelést jelenti mindkét vizsgálatban. Megjegyzés: A Daily Hunger Questionnaire (Napi éhségérzet kérdőív) nem használatos a <12 éves betegek, illetve azok körében, akik a vizsgáló értékelése szerint kognitív károsodásban szenvednek.
A szetmelanotid testtömegcsökkenésre kifejtett hatását a kardiometabolikus paraméterek (mint például a vérnyomás, a lipidszintek, a glikémiás paraméterek és derékbőség) általános számszerű értékének javulása is alátámasztotta.
Gyermekek és serdülők
-
ös vizsgálat (RM-493-033)
A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú, POMC-vagy LEPR-hiány vagy BBS okozta elhízásban szenvedő betegek kezelésében egy 1 év időtartamú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban (5-ös vizsgálat [RM-493-033]) értékelték. A vizsgálatba 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú, az életkor és nem szerinti növekedési diagram alapján a ≥97. percentilis tartományba eső BMI-vel rendelkező, a kiinduláskor legalább 15 kg-os testtömegű betegeket vontak be.
Az arra alkalmas betegek beléptek a vizsgálatba, amelyben szetmelanotidot kaptak. Tizenkét beteget vontak be a vizsgálatba, akiket belefoglaltak a hatásossági elemzésekbe. Tekintettel a vizsgálat felépítésére és a kis mintaméretre, a hatásossági eredményeket kellő óvatossággal kell kezelni.
Az 5-ös vizsgálatban a POMC- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek 85,7%-a, illetve a BBS-ben szenvedő betegek 80,0%-a elérte az elsődleges végpontot, azaz a BMI z-pontszám ≥0,2 pontos csökkenését az 1 éves szetmelanotid-kezelés után (21. táblázat). A BMI átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest az 52. hétre a POMC- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek esetében –25,597% volt, a BBS-ben szenvedő betegek esetében pedig –9,719% volt (22. táblázat).
-
-
táblázat: BMI z-pontszám – a kiindulástól az 1. év végére legalább 0,2 pontos csökkenést elérő 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú összes beteg, POMC- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek, illetve BBS-ben szenvedő betegek aránya (5-ös vizsgálat [biztonságossági populáció])
Paraméter Statisztika1 POMC- vagy LEPR-hiányos betegek(n=7) BBS-es betegek (n=5) Összesen (N=12) Az 1. év végére a BMI z-pontszám legalább0,2 pontos csökkenést elérőbetegek N 6 4 10 % 85,7 80,0 83,3 95%-os CI1 (54,1; 100) (28,4; 99,5) (58,7; 99,8) 1 A kétoldali, 95%-os CI kiszámítása Clopper–Pearson-módszerrel történt. -
táblázat: A BMI százalékos változása a kiinduláshoz képest az 1. év végére (5-ös vizsgálat [biztonságossági populáció])
| POMC- vagy LEPR-hiányos betegek(n=7) | BBS-es betegek (n=5) | Összesen (N=12) | ||
| Paraméter | Statisztika | % | % | % |
| Kiindulás | N | 7 | 5 | 12 |
| Átlag (SD) | 34,347 (7,0673) | 23,716 (3,5184) | 29,918 (7,8559) | |
| Medián | 32,196 | 22,986 | 28,670 | |
| Min; max | 25,99; 42,54 | 19,31; 29,04 | 19,31; 42,54 | |
| Tényleges változás a kiinduláshoz képest az 1. év végére | N | 6 | 5 | 11 |
| Átlag (SD) | –8,250 (3,2392) | –2,363 (2,1579) | –5,574 (4,0697) | |
| Medián | –9,237 | –2,191 | –4,940 | |
| Min; max | –11,16; –2,65 | –4,94; 0,58 | –11,16; 0,58 | |
| Százalékos változás a kiinduláshoz képest az 1. év végére (%) | N | 6 | 5 | 11 |
| Átlag (SD) | –25,597 (11,4911) | –9,719 (8,8383) | –18,380 (12,8851) | |
| 95%-os CI1 | (–37,66; –13,54) | (–20,69, 1,26) | (–27,04, –9,72) | |
| Medián | –23,237 | –8,978 | –21,624 | |
| POMC- vagy LEPR-hiányos betegek(n=7) | BBS-es betegek (n=5) | Összesen (N=12) | |
| Paraméter Statisztika | % | % | % |
| Min; max | –39,28; –8,24 | –21,62; 2,54 | –39,28; 2,54 |
1 A kétoldali, 95%-os CI kiszámítása Student-féle eloszlással történt.
Az 5-ös vizsgálatban az ~52 hetes szetmelanotid-kezelés a BMI z-pontszám klinikailag jelentős csökkenéséhez vezetett mind a POMC- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek körében (–5,185), mind a BBS-ben szenvedő betegek körében (–1,331). Az életkor és nem szerinti BMI esetében pedig a
95. percentilis átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest a POMC- vagy LEPR-hiányban
szenvedő betegek körében –47,595% volt, a BBS-ben szenvedő betegek körében pedig –14,462% volt.
A klinikai vizsgálatok során szetmelanotiddal kezelt betegek közül 116 volt 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú a kiinduláskor (POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányos 21 beteg, BBS-ben szenvedő 33 beteg és aHO-ban szenvedő 62 beteg). Ezeknél a fiatalabb betegeknél a hatásosság és a biztonságosság összességében hasonló tendenciákat mutatott, mint amit az idősebb vizsgált betegek esetében tapasztaltak: a BMI láthatóan jelentős csökkenését mutatták ki a POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányban, illetve BBS-ben szenvedő, 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél. A növekedésben lévő betegeknél a vizsgálati időszak alatt normál pubertás fejlődés és testmagasság-növekedés irányába mutató tendenciát figyeltek meg.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a szetmelanotid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az étvágy- és az általános táplálkozási zavarok tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
12 héten keresztül elhízott, egyébként egészséges önkénteseknek naponta egyszeri 3 mg-os subcutan (n=6) adagolás mellett a szetmelanotid átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja Cmax,ss 37,9 ng/ml, AUCtau-értéke 495 óra×ng/ml, mélyponti koncentrációja pedig 6,77 ng/ml volt. A szetmelanotid dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 1-3 mg-os napi dózis mellett 2 napon belül alakult ki. A 12 héten keresztül napi egyszeri adagolás mellett a szisztémás keringésben a szetmelanotid felhalmozódása körülbelül 30%-os volt. A szetmelanotid AUC- és Cmax-értéke a javasolt adagolási tartománynak (1-3 mg) megfelelő dózis többszöri subcutan alkalmazása mellett arányosan nőtt.
A farmakokinetikai (PK) elemzési adatkészlet 12 vizsgálatból összevontan 513 vizsgálati alanyt foglalt magában. A populáció 330, az MC4 receptor útvonalat érintő betegségben szenvedő alanyból, 102 aHO-ban szenvedő alanyból, valamint 81 olyan alanyból állt, akiknél sem az MC4 receptor útvonalat érintő betegség, sem aHO nem állt fenn. Ezen alanyoktól 8837 megfigyelés származik, és ezek közül 8501 mintában kimutatható volt a szetmelanotid koncentrációja. A farmakokinetikai adatok túlnyomórészt 314 felnőttől (18 éves vagy annál idősebb személyek, 5332 kimutatható megfigyelés) és 122 gyermektől, illetve serdülőtől (12 és betöltött 18. életév közötti életkorú személyek,
2258 kimutatható megfigyelés) származtak. Az adatkészletben emellett 64 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermek, valamint 13 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermek is szerepelt (778, illetve 133 kimutatható megfigyeléssel).
Felszívódás
A subcutan injekció beadása után a szetmelanotid dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja lassan növekedett, a maximális koncentrációt az adagolás után 8,0 órás medián tmax múlva érte el. A szetmelanotid subcutan alkalmazást követő abszolút biohasznosulását embernél nem vizsgálták. A végleges populációs farmakokinetikai modellben az egyének közötti variabilitás (CV%) becsült értéke 28,6% (CL/F).
Normál vesefunkciójú felnőttek körében a szimulációk azonos dózis alkalmazása esetén valamivel magasabb expozíciót mutattak az aHO-ban szenvedő betegek körében az MC4 receptor útvonalat érintő egyéb betegségben szenvedő betegekhez képest. Ez az expozícióbeli különbség azonban főként a testtömegek közötti eltéréseknek tudható be; az azonos testtömegű betegek szetmelanotid-expozíciója a betegség etiológiájától függetlenül lényegében megegyezett.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai modell alapján a szetmelanotid napi egyszeri 3 mg-os subcutan adagolását követő átlagos látszólagos eloszlási térfogatát 75,2 l-re becsülték. A szetmelanotid 79,1%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.
In vitro kísérletek alapján a szetmelanotid nem szubsztrátja az OATP1B1, az OATP1B3, az OAT1, az OAT3 vagy az OCT2 enzimeknek.
In vitro adatok alapján nagyon valószínűtlen, hogy a szetmelanotid a P-gp vagy a BCRP szubsztrátja lenne.
Biotranszformáció
Úgy tűnik, hogy a szetmelanotid nem metabolizálódik patkánynál, majmoknál, humán máj mikroszómában, hepatocitákban, illetve vese mikroszómában.
Elimináció
A szetmelanotid effektív eliminációs féléletideje (t½) körülbelül 11 óra volt. A populációs farmakokinetikai modell alapján a szetmelanotid napi egyszeri 3 mg-os subcutan adagolását követő teljes látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotra vonatkozó clearance-ét 7,19 l/órára becsülték.
Az alkalmazott szetmelanotid adag körülbelül 39%-a ürült ki változatlan formában a vizelettel a 24 órás adagolási intervallum folyamán, napi egyszer 3 mg subcutan adagolása után.
Linearitás/nem-linearitás
A szetmelanotid AUC és Cmax értéke a 0,5–7 mg tartományon belüli dózis többszöri subcutan alkalmazása mellett a dózissal nagyjából lineárisan nőtt.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A szetmelanotidot vizsgálták (2 és betöltött 18. életév közötti) gyermekpopuláción. A populációs farmakokinetikai elemzésekből származó szimulációk alapján fiatalabb betegeknél (akiknek a testtömege is alacsonyabb) valamivel magasabb expozíció valószínűsíthető, és ezek alátámasztják a 2 éves vagy idősebb betegek adagolási rendjét is.
Idősek
A 65 éves és annál idősebb betegek kisméretű mintájával kapcsolatos rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az életkor előrehaladtával a szetmelanotid-expozíció nem változik jelentős mértékben. Ezek az adatok azonban túlságosan korlátozottak a végleges következtetések levonásához.
Vesekárosodás
Farmakokinetikai elemzések kimutatták, hogy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a
szetmelanotid clearance-e (CL/F) 12%-kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél
26%-kal, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 49%-kal alacsonyabb, mint a normál vesefunkciójú betegek esetében.
POMC-, illetve PCSK1-hiány, LEPR-hiány vagy BBS
Enyhe (60-89 ml/perc/1,73 m2 értékű becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]) vagy közepesen súlyos (30-59 ml/perc/1,73 m2 értékű eGFR] vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR: 15-29 ml/perc/1,73 m2) betegeknél a dózismódosítás ajánlott (lásd 4.2. pont). A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR:
< 15 ml/perc/1,73 m2) betegeknek nem adható (lásd 4.2. pont).
Szerzett hypothalamicus elhízás
Enyhe (60–89 ml/perc/1,73 m2 értékű eGFR) vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos (30–59 ml/perc/1,73 m2 értékű eGFR) vagy súlyos (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás ajánlott (lásd 4.2 pont). A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR <15 ml/perc/1,73 m2) betegeknek nem adható (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A szetmelanotid patkány és majom hepatocitákban stabil, ezért májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. A szetmelanotid májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható.
Testtömeg
A szetmelanotid CL/F fix allometrikus viszony alapján változott a testtömeggel.
Nem
A szetmelanotid farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a nemek között.
Gyógyszerészeti jellemzők - IMCIVREE 10 MG/ML
N-(karbonil-metoxi-polietilénglikol 2000)-1,2-disztearoil‑glicero-3-foszfanolamin-nátrium só (mPEG-2000-DSPE)
karmellóz-nátrium mannit
fenol
benzil-alkohol dinátrium-edetát injekcióhoz való víz
sósav (a pH beállításához)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év
Első felbontás után
28 napig, vagy a lejárati dátumig (amelyik a korábbi). Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
Az alkalmazáshoz szükséges kémiai és fizikai stabilitását 2–30 °C-on 28 napon keresztül őrizte meg.
Mikrobiológiai szempontból a termék a felbontás után legfeljebb 28 napig tárolható 2–30 °C-on. Az
ettől eltérő felbontás utáni tárolási idők és körülmények ellenőrzése a felhasználó felelőssége.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az
eredeti csomagolásban tárolandó.
A felbontatlan injekciós üvegeket szobahőmérsékleten legfeljebb 30 °C-on lehet tárolni, legfeljebb 30 napig.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
2R átlátszó, I. típusú, többadagos injekciós üveg, brómbutil dugóval és alumínium kupakkal. Kiszerelések:
-
1 db többadagos injekciós üveg.
-
10 db többadagos injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az IMCIVREE-t az alkalmazás előtt körülbelül 15 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből. Vagy a beteg is felmelegítheti a készítményt a beadás előtt úgy, hogy az injekciós üveget a tenyerei között görgeti 60 másodpercen keresztül.
Az IMCIVREE-t minden injekció beadása előtt meg kell tekinteni, és ha az oldat zavaros vagy lebegő
részecskéket tartalmaz, akkor nem szabad felhasználni.
Ha az IMCIVREE 30 °C-ot meghaladó hőmérsékletnek lett kitéve, akkor ki kell dobni és nem szabad
felhasználni.
A fertőzés megelőzése érdekében minden injekcióhoz új fecskendőt kell használni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.