IMFINZI 50 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok. PD-1/PDL-1 (Programozott sejthalál protein-1/ sejthalál ligand-1) inhibitorok. ATC kód: L01FF03.

Hatásmechanizmus

A programozott sejthalál ligand-1 (PD-L1) protein expressziója egy adaptív immunválasz, ami segíti, hogy a daganatok elkerüljék az immunrendszer általi detektálást és eliminációt. A PD-L1-et indukálhatják a gyulladásos szignálok (pl. az IFN-gamma), és tumoros mikrokörnyezetben egyaránt expresszálódhat a daganatsejteken és a daganat-asszociált immunsejteken. A PD-L1 a PD-1 és CD80 (B7.1) interakción keresztül blokkolja a T-sejt funkciót és aktivációt. Receptorjaihoz való kötődésével a PD-L1 csökkenti a cytotoxicus T-sejt aktivitást, proliferációt és cytokin termelődést.

A durvalumab egy teljes egészében humán, immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ) monoklonális antitest, ami szelektíven blokkolja a PD-L1-gyel, PD-1-gyel és CD80-nal (B7.1) való kölcsönhatást. A durvalumab nem indukál antitest-dependens, sejtmediált cytotoxicitást (antibody dependent

cell-mediated cytotoxicity – ADCC). A PD-L1/PD-1 és a PD-L1/CD80 kölcsönhatások szelektív blokádja fokozza a daganatellenes immunválaszokat és növeli a T-sejt aktivációt.

A CTLA-4-gátló tremelimumab és a PD-L1-gátló durvalumab kombinációja az immunválasz több szakaszában serkenti a daganatellenes T-sejtek aktiválódását és működését, ami fokozott daganatellenes választ eredményez. Szingenikus tumormodellekben rágcsálóknál a PD-L1 és a CTLA-4 duális gátlása fokozott daganatellenes aktivitást eredményezett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A durvalumab 10 mg/ttkg kéthetenkénti, 1120 mg háromhetenkénti, illetve 1500 mg négyhetenkénti adagolását NSCLC, ES-SCLC és endometrium carcinoma vonatkozású klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. Az expozíció modellezésének és szimulációjának alapján, valamint az expozíció és a biztonságosság közötti összefüggések és az expozíció és a hatásossági adatok összehasonlítása alapján nem várható klinikailag szignifikáns különbség a hatásosságban és a biztonságosságban a durvalumab 2 hetente 10 mg/ttkg, 3 hetente 1120 mg, illetve 4 hetente 1500 mg adagolásai között.

Reszekálható NSCLC – AEGEAN vizsgálat

Az AEGEAN egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet reszekálható NSCLC-ben szenvedő betegeknél a neoadjuváns kezelésként platinaalapú kemoterápiával kombinációban adott IMFINZI-terápia, ezt követően pedig a műtét után folytatódó IMFINZI-monoterápia hatásosságának értékelésére terveztek.

Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a kiújulás nagy kockázatának kitett betegeket, akik a terápiás javallatban szerepelnek, és akik az AJCC/UICC stádium meghatározó rendszer 8. kiadása szerint reprezentálják a IIA. stádiumú és bizonyos IIIB. stádiumú betegek populációját:

• bármely beteg, akinél a tumor mérete ≥ 4 cm;

• bármely beteg, akinél N1 vagy N2 betegség áll fenn (a primer tumor méretétől függetlenül), beleértve a több nyirokcsomó-állomást érintő N2 betegséget is;

• olyan betegek, akiknél ugyanabban a lebenyben több daganatos csomó van, vagy a daganatok a főhörgőt érintik, vagy a daganatok infiltrálják a pleura visceralist, a mellkasfalat (ezen belül a pleura parietalis és a a sulcus superior daganatai), a nervus phrenicust vagy a pericardium parietalét; vagy a daganatok atelectasiát vagy obstruktív pneumonitist okoznak, amely kiterjed a hilusok régiójára, vagy a tüdő egy részét vagy egészét érinti.

  A vizsgálatba korábban nem kezelt betegeket vontak be, akiknél dokumentált laphámsejtes vagy nem laphámsejtes NSCLC állt fenn, és korábban nem kaptak immunmediált terápiát, WHO/ECOG teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és legalább egy RECIST 1.1 szerinti céllézióval rendelkeztek. A randomizálás előtt a betegek tumor PD-L1 expressziós státuszát a VENTANA PD-L1 (SP263) teszttel igazolták.

  A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt, vagy a durvalumab első dózisa előtti 14 napban immunszuppresszív gyógyszert kaptak. A hatásossági elemzés alapját képező (módosított kezelési szándék szerinti, modified intent-to-treat [mITT]) vizsgálati populációból kizárták azokat a betegeket, akiknél ismert EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések álltak fenn. A vizsgálati terv módosítását követően kötelező volt a helyi ALK-teszt (kivéve laphámsejtes szövettani típus esetén) és a központi EGFR-teszt. A vizsgálatban 51, EGFR-mutációval rendelkező beteget és 11, ALK-átrendeződéssel rendelkező beteget randomizáltak és kezeltek; ezeket a betegeket azonban nem szerepeltették az mITT hatásossági elemzésben, és az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegekről nem vonhatók le megalapozott következtetések.

  A randomizálást a betegség stádiuma (II. stádium vs III. stádium) és a PD-L1 expresszió (TC < 1% vs TC ≥ 1%) státusza alapján stratifikálták.

  A posztoperatív radioterápia (PORT) megengedett volt azoknál a betegeknél, akik számára a helyi ajánlás alapján javallott volt. A PORT-ot a műtéttől számítva 8 héten belül kellett megkezdeni, majd az adjuváns durvalumab-/placebokezelést a PORT befejeződésétől számítva 3 héten belül kellett indítani.

  Az AEGEAN vizsgálatban 802 beteget randomizáltak 1:1 arányban neoadjuváns kemoterápiával kombinációban adott, perioperatív IMFINZI- (1. kar) vagy placebokezelésre (2. kar). A vizsgálati karok közötti keresztezés nem volt megengedett.

• 1. kar: 1500 mg IMFINZI + kemoterápia 3 hetente, legfeljebb 4 ciklusban a műtét előtt, majd a műtét után 1500 mg IMFINZI 4 hetente, legfeljebb 12 ciklusban.

• 2. kar: Placebo + kemoterápia 3 hetente, legfeljebb 4 ciklusban a műtét előtt, majd a műtét után placebo 4 hetente, legfeljebb 12 ciklusban.

  A 2. kezelési karban a betegek az egyiket kapták az alábbi, szövettani típuson alapuló kemoterápiás sémák közül:

• Laphámsejtes NSCLC

  • Karboplatin + paklitaxel: AUC 6 karboplatin és 200 mg/m² paklitaxel iv. infúzióban minden 3 hetes ciklus 1. napján, 4 ciklusban.

• Laphámsejtes NSCLC

  • Ciszplatin + gemcitabin: 75 mg/m² ciszplatin iv. infúzióban minden 3 hetes ciklus

    1. napján, 4 ciklusban és 1250 mg/m² gemcitabin minden 3 hetes ciklus 1. és

    8. napján, 4 ciklusban.

• Nem laphámsejtes NSCLC

  • Pemetrexed + ciszplatin: 500 mg/m² pemetrexed és 75 mg/m² ciszplatin iv. infúzióban minden 3 hetes ciklus 1. napján, 4 ciklusban.

• Nem laphámsejtes NSCLC

  • Pemetrexed + karboplatin: 500 mg/m² pemetrexed és AUC 5 karboplatin iv. infúzióban minden 3 hetes ciklus 1. napján, 4 ciklusban.

Kedvezőtlen tolerálhatóság esetén a betegek bármely időpontban karboplatinra válthattak a ciszplatinról, és azoknál a betegeknél, akiknél komorbiditások álltak fenn, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem tolerálták a ciszplatint, az 1. ciklustól kezdve karboplatint lehetett alkalmazni, AUC 5 dózisban.

A RECIST 1.1 szerinti tumorértékelést a kiinduláskor és a neoadjuváns időszak befejeződésekor (a műtét előtt) végezték el. A műtét utáni első mellkasi és hasi (a teljes májat és mindkét mellékvesét magában foglaló) CT/MR-vizsgálat a műtét után 5 ± 2 héttel készült, az adjuváns kezelés indítása előtt, de ahhoz a lehető legközelebbi időpontban. Ezután a 48. hétig 12 hetente (a műtét dátumától számítva), a 192. hétig 24 hetente (a műtét dátumától számítva), majd a RECIST 1.1 szerint meghatározott radiológiai PD-ig, a beleegyezés visszavonásáig vagy a beteg haláláig 48 hetente (a műtét dátumától számítva) került sor tumorértékelésekre. A túlélés értékelése 2, 3 és 4 hónappal a kezelés leállítása után, a 12. hónapig 2 havonta, ezután pedig 3 havonta zajlott.

A vizsgálat két elsődleges végpontja az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi patológiai értékelésen alapuló patológiai teljes remisszió (pathological complete response, pCR) és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelésen (blinded independent central review, BICR) alapuló eseménymentes túlélés (event-free survival, ESF) volt. Az OS fő másodlagos végpont volt.

A hatásossági elemzést 740 betegen végezték el az mITT populációban: 366 beteg az 1. karba, 374 beteg pedig a 2. karba tartozott. A populáció kiindulási demográfiai és betegségjellemzői az

alábbiak voltak: férfi (71,6%), nő (28,4%), életkor ≥ 65 év (51,6%), medián életkor 65 év (tartomány:

30–88), WHO/ECOG PS 0 (68,4%), WHO/ECOG PS 1 (31,6), fehér bőrű (53,6%), ázsiai (41,5%),

fekete bőrű vagy afroamerikai (0,9%), amerikai indián vagy alaszkai őslakos (1,4%), egyéb rassz (2,6%), spanyol vagy latin-amerikai (16,1%), nem spanyol vagy latin-amerikai (83,9%), jelenleg dohányzó vagy korábban dohányzott (85,5%), sosem dohányzott (14,5%), laphámsejtes szövettani típusú (48,6%) és nem laphámsejtes szövettani típusú (50,7%), II. stádiumú (28,4%), III. stádiumú (71,6%), PD-L1 expresszió státusza TC ≥1% (66,6%), PD-L1 expresszió státusza TC <1% (33,4%).

Az mITT populációban az 1. karban 295 (80,6%) betegnél végeztek kuratív műtétet, míg a 2. karban 302 (80,7%) betegnél. A PORT-ban részesült betegek száma az 1. karban 26 (7,1%), a 2. karban 24

(6,4%) volt.

Az elsődleges (előre meghatározott) EFS elemzéskor (adatok lezárása [data cut off, DCO]: 2022. november 10.) – amelynél az adatok érettsége 31,9%, a cenzorált betegeknél pedig az EFS utánkövetésének mediánja 11,7 hónap volt – a vizsgálat az IMFINZI-karban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a placebokarhoz képest (HR=0,68 [95%-os CI: 0,53; 0,88], p=0,003902].

A frissített adatokkal végzett (előre meghatározott) EFS elemzéskor (DCO: 2024. május 10.) a cenzorált betegeknél az EFS utánkövetésének mediánja 25,9 hónap volt. Ennél az elemzésnél nem vizsgálták hivatalosan az OS statisztikai szignifikanciáját; az OS-re vonatkozó HR 0,89 (95%-os CI: 0,70; 1,14) volt az IMFINZI-karra nézve a placebokarhoz viszonyítva.

a Az eredmények a frissített adatokkal végzett (előre meghatározott) EFS elemzésen (DCO: 2024. május 10.) és a pCR végső elemzésén (DCO: 2022. november 10.) alapulnak.

b Egy n=402 elemszámú, előre meghatározott pCR interim analízis (DCO: 2022. január 14.) szerint a pCR aránya statisztikailag szignifikáns volt (p=0.000036) a 0,0082%-os szignifikanciaszinttel összehasonlítva.

c A pCR-re vonatkozó, kétoldalú p-értéket stratifikált CMH-próbával számították. Az EFS-re vonatkozó, kétoldalú p-értéket stratifikált log-rank teszttel határozták meg. A stratifikációs tényezők között szerepelt a kiindulási PD-L1 és a betegség stádiuma. Az egyes hatásossági végpontokra vonatkozó statisztikai szignifikancia megállapításának határértékét az O’Brien-Fleming módszert közelítő Lan-DeMets alfa-elosztású függvény alapján határozták meg (EFS=0,9899%, pCR=0,0082%, 2 oldalú).

Medián EFS, hónap (95%-os CI) IMFINZI + SoC NR (42,3; NR)

Placebo + SoC 30 (20,6; NR)

HR (95%-os CI): 0,69 (0,55; 0,88)

IMFINZI + SoC

Placebo + SoC

1. ábra: A frissített adatokkal végzett EFS elemzés Kaplan–Meier-féle görbéje (DCO: 2024. május 10.)

   Az eseménymentes túlélés valószínűsége

   366	337	276	240	219	201	194	179	172	128	121	76	67	48	36	29	6	4	4	4	0	0	0
   374	338	261	225	201	176	172	151	142	93	83	57	53	36	32	25	8	3	2	2	0	0	0

   Kockázatnak kitett betegek száma IMFINZI + SoC

   Placebo + SoC

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   NSCLC – PACIFIC vizsgálat

   Az IMFINZI hatásosságát a PACIFIC vizsgálatban értékelték, ami 713, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteg randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálata volt. A betegek a vizsgálat elkezdése előtt 1 – 42 nappal legalább 2 ciklus, definitív platina alapú kemoterápiát fejeztek be, sugárkezeléssel együtt, és ECOG teljesítmény státuszuk 0 vagy 1 volt. A betegek 92%-a kapott 54–66 Gy összdózisú sugárkezelést. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a betegsége a kemo-irradiációt követően progrediált; azokat a betegeket, akik korábban bármilyen PD-1-ellenes vagy PD-L1-ellenes antitestet kaptak; akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt a vizsgálat megkezdése előtti

   2 évben; akiknek az anamnézisben immundeficiencia szerepelt; akiknek az anamnézisben súlyos immunmediált mellékhatások szerepeltek; a szisztémás immunszuppressziót, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisát igénylő betegségekben szenvedő betegeket; az aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy C- vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegeket, vagy az IMFINZI elkezdése előtt 30 nappal vagy az elkezdése után élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó betegeket. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 2 hetente 10 mg/ttkg IMFINZI-t (n=476) vagy 10 mg/ttkg placebót (n=237) kapjanak intravénás infúzióban, legfeljebb 12 hónapig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig, vagy a betegség igazolt progressziójáig. A randomizációt nemi hovatartozás, életkor

   (< 65 év, illetve ≥ 65 év) és dohányzási státusz (dohányzó vagy nem dohányzó) szerint stratifikálták. Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége a 12. hónapban kontroll alatt volt, megadták a lehetőséget, hogy a betegség progressziójáig ismét kezelést kaphassanak. A daganat vizsgálatát az első

   12 hónapban 8 hetente, majd azt követően 12 hetente végezték.

   A betegeket a daganatuk PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül vették be a klinikai vizsgálatba. Ahol rendelkezésre állt, a kemo-irradiáció előtt levett és eltárolt daganatszövet mintákban (TC) VENTANA PD-L1 (SP263) IHC módszerrel visszamenőleg megvizsgálták daganatsejtek PD-

   L1-expresszióját. A 713 randomizált betegből a betegek 63%-a szolgáltatott elégséges minőségű és mennyiségű szövetmintát a PD-L1-expresszió meghatározásához és 37% ismeretlen volt.

   A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két vizsgálati kar között. A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai jellemzői az alábbiak voltak: férfi (70%), életkor ≥ 65 év (45%), életkor ≥ 75 év (8%), fehér bőrű (69%), ázsiai (27%), egyéb (4%),

   aktuálisan dohányzó (16%), korábban dohányzó (75%), soha nem dohányzó (9%), ECOG teljesítmény státusz 0 (49%), ECOG-teljesítmény státusz 1 (51%). A betegség jellemző tulajdonságai az alábbiak voltak: IIIA stádium (53%), IIIB stádium (45%), laphám szövettani alcsoport (46%), nem laphám (54%). A 451 PD-L1 expresszáló beteg közül 67%-nál TC ≥ 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC

   ≥ 25% (35%)] és 33%-nál TC < 1% volt.

   A vizsgálat két elsődleges végpontja az IMFINZI, illetve a placebo melletti progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a randomizációtól számított 12. hónapban észlelt PFS (PFS 12) és a 18. hónapban észlelt PFS (PFS 18), valamint a randomizációtól a második progresszióig (Second Progression – PFS2) eltelt idő. A PSF elemzését az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelési (Blinded Independent Central Review, BICR) módszer segítségével, a RECIST

   1. verziója alapján értékelték.

      A vizsgálat a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az IMFINZI‑vel kezelt csoportban, szemben a placebocsoporttal [relatív hazárd (HR) = 0,52 (95%-os CI: 0,42, 0,65), p < 0,0001]. A vizsgálat a teljes túlélés szignifikáns javulását igazolta az IMFINZI-vel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest [HR = 0,68 (95%-os CI: 0,53, 0,87), p = 0,00251].

      Az 5 éves utánkövetési vizsgálat során, amelyben a medián követési idő 34,2 hónap volt, az IMFINZI továbbra is jobb OS-t és PFS-t mutatott a placebóhoz képest. Az elsődleges elemzés és az utánkövetési vizsgálat OS és PFS eredményeit a 6. táblázat foglalja össze.

      6. táblázat: A PACIFIC vizsgálat hatásossági eredményei

      	Elsődleges elemzésa		5 éves utánkövetési vizsgálatb
      	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)
      OS
      Halálozások száma (%)	183 (38,4%)	116 (48,9%)	264 (55,5%)	155 (65,4%)
      Medián (hónap)(95%-os CI)	NR(34,7; NR)	28,7(22,9; NR)	47,5(38,1; 52,9)	29,1(22,1; 35,1)
      HR (95%-os CI)	0,68 (0,53; 0,87)		0,72 (0,59; 0,89)
      2-oldali p-érték	0,00251
      OS a 24.hónapban (%) (95%-os CI)	66,3%(61,7%;70,4%)	55,6%(48,9%;61,3%)	66,3%(61,8%; 70,4%)	55,3%(48,6%; 61,4%)
      p-érték	0,005
      OS a 48. hónapban (%)(95%-os CI)			49,7%(45,0%; 54,2%)	36,3%(30,1%; 42,6%)
      OS a 60. hónapban (%)(95%-os CI)			42,9%(38,2%; 47,4%)	33,4%(27,3%; 39,6%)
      PFS
      Események száma (%)	214 (45,0%)	157 (66,2%)	268 (56,3%)	175 (73,8%)
      Medián PFS (hónap)(95%-os CI)	16,8(13,0; 18,1)	5,6(4,6; 7,8)	16,9(13,0; 23,9)	5,6(4,8; 7,7)
      HR (95%-os CI)	0,52 (0,42; 0,65)		0,55 (0,45; 0,68)
      p-érték	p < 0,0001
      PFS a 12. hónapban (%) (95%-os CI)	55,9%(51,0%;60,4%)	35,3%(29,0%;41,7%)	55,7%(51,0%; 60,2%)	34,5%(28,3%; 40,8%)
      PFS a 18. hónapban (%) (95%-os CI)	44,2%(37,7%;50,5%)	27,0%(19,9%;34,5%)	49,1%(44,2%; 53,8%)	27,5%(21,6%; 33,6%)

      	Elsődleges elemzésa		5 éves utánkövetési vizsgálatb
      	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)	IMFINZI(n=476)	Placebo (n=237)
      PFS a 48. hónapban (%)(95%-os CI)			35,0%(29,9%; 40,1%)	19,9%(14,4%; 26,1%)
      PFS a 60. hónapban (%)(95%-os CI)			33,1%(28,0%; 38,2%)	19,0%(13,6%, 25,2%)
      PFS2c
      Medián PFS2 (hónap)(95%-os CI)	28,3(25,1; 34,7)	17,1(14,5; 20,7)
      HR (95%-os CI)	0,58 (0,46; 0,73)
      p-érték	p < 0,0001

      a A PFS elsődleges elemzésének eredményei a 2017. február 13-ai adat lezárásig. Az OS és a PFS2 elsődleges elemzésének eredményei a 2018. március 22-ei adat lezárásig.

      b Az utánkövetési OS és PFS vizsgálat adatai 2021. január 11-ei adat lezárásig.

      c A randomizációtól a második progresszióig eltelt időt (PFS2) a randomizáció dátumától a második progresszióig (amelyet a helyi standard klinikai gyakorlat határoz meg) vagy a halálozás dátumáig eltelt idővel definiálták.

      NR: Nem került elérésre

      Az 5 éves utánkövetési vizsgálat OS és PFS Kaplan–Meier-féle görbéi a 2. és 3. ábrán láthatóak.

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje

   Medián OS (95%-os CI)

   IMFINZI 47,5 (38,1; 52,9)

   Placebo 29,1 (22,1; 35,1)

   Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,59; 0,89)

A PFS valószínűsége

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma

A PFS valószínűsége

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje

   Medián PFS (95%-os CI)

   IMFINZI 16,9 (13,0; 23,9)

   Placebo 5,6 (4,8; 7,7)

   Relatív hazárd (95%-os CI): 0,55 (0,45; 0,68)

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma

Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0

Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0

Az IMFINZI-t kapó betegeknél a progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben a placebót kapókhoz képest megmutatkozó kedvező hatás következetesen megfigyelhető volt az összes elemzett, előre meghatározott alcsoportban, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzásra vonatkozó anamnézist, az EGFR-mutáció státuszt és a szövettant is.

Post-hoc alcsoport elemzés PD-L1-expresszió szerint

További alcsoport elemzéseket végeztek, hogy a hatásosság a tumor PD-L1-expressziója alapján értékeljék (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, < 1%), valamint azoknál a betegeknél, akiknek PD-L1 státusza nem volt meghatározható (PD-L1 ismeretlen). Az 5 éves utánkövetési vizsgálat PFS és OS eredményeket a 4., 5., 6. és 7. ábrák összegzik.

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje PD-L1 szerint, TC ≥ 1%

   Az OS valószínűsége

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Hónap	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72	75
   IMFINZI	212	208	193	186	178	171	165	156	146	141	132	129	124	118	117	114	109	105	103	98	74	52	29	14	1	0
   Placebo	91	81	75	67	64	58	52	47	45	44	41	38	38	37	36	33	31	31	30	29	24	14	8	5	2	0

   A PFS valószínűsége

2. ábra:A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje PD-L1 szerint, TC ≥ 1%

   Medián PFS (95%-os CI)

   IMFINZI 24,9 (16,9; 38,7)

   Placebo 5,5 (3,6; 10,3)

   Relatív hazárd (95%-os CI): 0,47 (0,35; 0,64)

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma

1. ábra: A teljes túlélés PD-L1-expresszió szerinti fasor ábrája Események/N (%) IMFINZI Placebo

   Összes beteg	264/476 (55,5%)	155/237 (65,4%)
   PD-L1 TC ≥ 1%	103/212 (48,6%)	56/91 (61,5%)
   PD-L1 TC ≥ 25%	51/115 (44,3%)	27/44 (61,4%)
   PD-L1 TC 1-24%	52/97 (53,6%)	29/47 (61,7%)
   PD-L1 TC < 1%	59/90 (65,6%)	35/58 (60,3%)
   PD-L1 Ismeretlen	102/174 (58,6%)	64/88 (72,7%)

2. ábra: A progressziómentes túlélés PD-L1-expresszió szerinti fasor ábrája Események/N (%) IMFINZI Placebo

   Összes beteg

   PD-L1 TC ≥ 1%

   PD-L1 TC ≥ 25%

   PD-L1 TC 1-24%

   PD-L1 TC < 1%

   PD-L1 Ismeretlen

   268/476 (56,3%) 175/237 (73,8%)

   111/212 (52,4%) 69/91 (75,8%)

   61/115 (53,0%) 33/44 (75,0%)

   50/97 (51,5%) 36/47 (76,6%)

   55/90 (61,1%) 41/58 (70,7%)

   102/174 (58,6%) 65/88 (73,9%)

   Összességében a durvalumab biztonságossági profilja a PD-L1 TC ≥ 1% alcsoportban összhangban volt a populáció kezelésére irányuló szándékkal, ahogyan a PD-L1 TC < 1% alcsoport is.

   Beteg által jelentett eredmények (Patient-reported outcomes, PRO)

   A betegek által jelentett tüneteket, funkciókat és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget (health-related quality of life – HRQL) az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrák modulja (EORTC QLQ-LC13) alkalmazásával gyűjtötték össze. Az LC13-at és a C30-at a vizsgálat megkezdésekor értékelték, majd az első 8 hétben 4 hetenként, amit 8 hetenkénti értékelés követett a kezelési időszak befejezéséig vagy az IMFINZI toxicitás vagy a betegség progressziója miatti abbahagyásáig. A betegek compliance-e hasonló volt az IMFINZI- és a placebo terápiás csoportok között (83%, illetve 85,1%, az összes kitöltött és értékelhető kérdőív esetén).

   A vizsgálat megkezdésekor nem észleltek a betegek által jelentett tünetekben, funkcióban és az egészségi állapottal összefüggő életminőségben mutatkozó különbséget az IMFINZI- és a placebocsoport között. A vizsgálat 48 hetes teljes időtartama alatt nem volt klinikailag jelentős különbség a tünetekben, a funkciókban és az egészségi állapottal összefüggő életminőségben az IMFINZI- és a placebocsoport között (10 pontnyi vagy nagyobb különbséggel mérve).

   NSCLC – POSEIDON vizsgálat

   A POSEIDON vizsgálat célja a platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott IMFINZI hatásosságának értékelése volt tremelimumabbal vagy anélkül történő együttes adagolást követően. A POSEIDON egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1013 olyan, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akik nem hordozták az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) érzékenyítő mutációját vagy az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) tumoros genomikai aberrációt. A vizsgálatba szövettanilag vagy citológiailag dokumentált metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeket vontak be. A vizsgálatba történő beválasztást megelőzően ezek a metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek nem részesültek kemoterápiában vagy más szisztémás

   kezelésben. A randomizálás előtt a betegek tumor PD-L1 státuszát a Ventana PD-L1 (SP263) teszttel igazolták. A beválaszáskor a betegeknek az Egészségügyi Világszervezet (WHO, World Health Organization)/Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt.

   A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt; akiknek aktív és/vagy nem kezelt agyi metasztázisuk volt; akiknek az anamnézisében immundeficiencia szerepelt; akik az IMFINZI-, vagy tremelimumab-kezelés megkezdése előtti 14 napos időszakban szisztémás immunszuppresszív kezelést kaptak, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisát; akik aktív tuberculosis vagy hepatitis B- vagy

   C- vagy HIV-fertőzésben szenvedtek; vagy az IMFINZI- és/vagy tremelimumab-kezelés megkezdése előtti vagy utáni 30 napos időszakban élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kaptak (lásd

   4.4 pont).

   A randomizálást a PD-L1 fehérjét expresszáló tumorsejtek (TC) aránya (TC ≥ 50% vs. TC < 50%), a betegség stádiuma [IVA stádium vs. IVB stádium, az Amerikai Egyesült Rákbizottság (American Joint Committee on Cancer) 8. kiadása szerint] és a szövettan (nem laphámsejtes vs. laphámsejtes) szerinti stratifikáció alapján végezték.

   A betegek randomizálása 1:1:1 arányban történt a következőképpen csoportosítva őket:

   • 1. kar: 1500 mg IMFINZI, 75 mg tremelimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban 3 hetente, 4 cikluson át, majd 1500 mg IMFINZI 4 hetente monoterápiában. A

     16. héten a 75 mg-os tremelimumabból egy ötödik adagot is adtak az IMFINZI 6. adagja mellett.

   • 2. kar: 1500 mg IMFINZI és platinaalapú kemoterápia 3 hetente, 4 cikluson át, majd 1500 mg IMFINZI 4 hetente monoterápiában.

   • 3. kar: platinaalapú kemoterápia 3 hetente, 4 cikluson át. A vizsgálatvezető döntése alapján a betegek, amennyiben ezt klinikai státuszuk indokolta, további 2 ciklust kaphattak (a randomizálás után összesen 6 ciklust).

     A 3 kezelési karban a betegek a következő, szövettani eredményen alapuló kemoterápiás kezelések egyikét kapták:

   • Nem laphámsejtes NSCLC

     • pemetrexed (500 mg/m²) karboplatinnal (AUC 5-6) vagy ciszplatinnal (75 mg/m²) kombinációban, 3 hetente. Hacsak a vizsgálatvezető nem tartja ellenjavalltnak, a pemetrexed fenntartó kezelésként tovább adható.

   • Laphámsejtes NSCLC

     • 1000 vagy 1250 mg/m² gemcitabin az 1. és 8. napon, az 1. napon ciszplatinnal (75 mg/m²) vagy karboplatinnal (AUC 5-6) együtt adva, 3 hetente.

   • Nem laphámsejtes vagy laphámsejtes NSCLC

     • nab-paklitaxel (100 mg/m²) az 1., 8. és 15. napon, az 1. napon karboplatinnal

   (AUC 5-6) együtt adva, 3 hetente.

   A tremelimumabból legfeljebb a maximálisan alkalmazható 5 dózist adták, hacsak a betegség nem progrediált vagy a toxicitás mértéke nem volt elfogadhatatlan. Az IMFINZI-kezelést és adott esetben a szövettani eredményen alapuló fenntartó pemetrexed-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

   A tumor változását a randomizálás napjától számított 6. és 12. héten, majd ezt követően 8 hetente értékelték addig, amíg nem igazolták a betegség objektív progresszóját. A túlélést a kezelés leállítását követően 2 havonta vizsgálták.

   Az IMFINZI + platinaalapú kemoterápiát az önmagában adott platinaalapú kemoterápiával összehasonlító vizsgálat két elsődleges végpontjai a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. Az IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápiát az önmagában adott platinaalapú kemoterápiával összehasonlító vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos végpontjai a PFS és

   az OS voltak. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR, objective response rate) és a terápiás válasz időtartama (DoR, duration of response). A PFS, ORR és DoR értékelése az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) szerint történt a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1 verziója alapján.

   A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a vizsgálati karok között. A teljes vizsgálati populációban a kiindulási demográfiai jellemzők a következők voltak: férfi (76,0%), ≥ 65 éves életkor (47,1%), ≥ 75 éves életkor (11,3%), medián életkor 64 év (tartomány: 27–87 év), fehér bőrű (55,9%), ázsiai (34,6%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,0%), egyéb (7,6%), nem spanyol vagy latin-amerikai (84,2%), jelenleg dohányzó vagy korábban dohányzott (78,0%), 0-s (33,4%) WHO/ECOG teljesítmény státusz, 1-es (66,5%) WHO/ECOG teljesítmény státusz. A betegség jellemzői a következők voltak: IV.A stádium (50,0%), IV.B stádium (49,6%), szövettani alcsoportok: laphámsejtes (36,9%), nem laphámsejtes (62,9%), agyi metasztázis (10,5%), PD-L1 fehérjét expresszáló TC ≥ 50% (28,8%), PD-L1 fehérjét expresszáló TC

   < 50% (71,1%).

   A vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns növekedését mutatta az

   IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia mellett, a platinaalapú kemoterápiához képest. Az IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia a PFS-t is statisztikailag szignifikánsan növelte a platinaalapú kemoterápiához képest. Az eredményeket alább összesítjük.

   1. táblázat A POSEIDON vizsgálat hatásossági eredményei

      	1. kar: IMFINZI+tremelimumab+platinaalapú kemoterápia (n=338)	3. kar: platinaalapú kemoterápia(n=337)
      OSa
      Halálozások száma (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
      Medián OS (hónap)	14,0	11,7
      (95%-os CI)	(11,7; 16,1)	(10,5; 13,1)
      HR (95%-os CI) b	0,77 (0,650; 0,916)
      p-értékc	0,00304
      PFSa
      Események száma (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
      Medián PFS (hónap)	6,2	4,8
      (95%-os CI)	(5,0; 6,5)	(4,6; 5,8)
      HR (95%-os CI)b	0,72 (0,600; 0,860)
      p-értékc	0,00031
      ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
      Komplett válasz n (%)	2 (0,6)	0
      Részleges válasz n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)
      Medián DoR (hónap)	9,5	5,1
      (95%-os CI) d,e	(7,2; NR)	(4,4; 6,0)

      a PFS elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2019. július 24-én (medián követési idő: 10,15 hónap). OS elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2021. március 12-én (medián követési idő: 34,86 hónap). A hatásosságot (1. kar vs.

      3. kar: PFS 0,00735, OS 0,00797; 2-oldalú) egy, az O'Brien–Fleming-féle eljárást megközelítő, Lan-DeMets alfa-elosztású függvény segítségével meghatározott határértékek figyelembevételével értékelték. A PFS értékelése BICR szerint történt a RECIST v1.1 alapján.

      b A HR meghatározása a PD-L1 expresszió, szövettani jellemzők és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox pH modell segítségével történt.

      c 2-oldali p-érték, a PD-L1 expresszió, szövettani jellemzők és a betegség stádiuma szerint stratifikált log-rank teszt alapján.

      d Megerősített objektív válasz.

      e Post-hoc elemzés

      NR = Nem elért, CI = konfidenciaintervallum

   2. ábra Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje

      	Medián OS	(95%-os CI
      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia	14,0	(11,7; 16,1)
      Platinaalapú kemoterápiaRelatív hazárd (95%-os CI)	11,7	(10,5; 13,1)
      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia	0,77	(0,650; 0,916)

      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia Platinaalapú kemoterápia

      Az OS valószínűsége

      A randomizálástól eltelt idő (hónap)

      Kockázatnak kitett betegek száma Hónap

      0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia

      338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

      Platinaalapú kemoterápia

      337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

      A PFS valószínűsége

   3. ábra A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje

      	Medián PFS	95%-os CI
      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia	6,2	(5,0; 6,5)
      Platinaalapú kemoterápia	4,8	(4,6; 5,8)
      Relatív hazárd (95%-os CI)
      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia	0,72	(0,600; 0,860)

      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia Platinaalapú kemoterápia

      A randomizálástól eltelt idő (hónap)

      Kockázatnak kitett betegek száma Hónap

      0 3 6 9 12 15 18 21 24

      IMFINZI + tremelimumab + platinaalapú kemoterápia

      338 243 161 94 56 32 13 5 0

      Platinaalapú kemoterápia

      337 219 121 43 23 12 3 2 0

      A 10. ábra az előre meghatározott alcsoportelemzések PD-L1 tumorexpressziója szerinti OS hatásossági eredményeit mutatja be.

   4. ábra. Az OS PD-L1 fehérjeexpresszió szerinti fasor ábrája az IMFINZI+tremelimumab+platinaalapú kemoterápiát a platinaalapú kemoterápiával összehasonlítva Események/betegek száma (%) IMFINZI+tremelimumab +platinaalapú kemoterápia Platinaalapú kemoterápia HR (95%-os CI)

      Összes beteg

      PD-L1 ≥ 50%

      PD-L1 < 50%

      PD-L1 ≥ 1%

      PD-L1 < 1%

      251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92)

      69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89)

      182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00)

      151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95)

      100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00)

      Relatív hazárd (95%-os CI)

      Idősek

      Összesen 75, 75 éves vagy idősebb beteget vontak be a POSEIDON vizsgálatban az IMFINZI-t tremelimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó (n=35) karba vagy a kizárólag platinaalapú kemoterápiát kapó (n=40) karba. Ebben a vizsgálati alcsoportban a tremelimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott IMFINZI-kezelés esetében az OS vonatkozásában megfigyelt feltáró HR a platinaalapú kemoterápiával összehasonlítva 1,05 (95%-os CI: 0,64; 1,71) volt. Az alcsoportelemzés feltáró jellegéből adódóan nem lehet végleges következtetéseket levonni, de megfontoltnak kell lenni, amennyiben ez a kezelési mód idős betegek esetében felmerül.

      SCLC – ADRIATIC vizsgálat

      Az ADRIATIC vizsgálat célja az volt, hogy értékelje az IMFINZI tremelimumabbal kombinált vagy a nélküli hatásosságát. Az ADRIATIC egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat, melyben 730, szövettanilag vagy citológiailag igazolt LS-SCLC-ben (az AJCC szerint I–III. stádium) szenvedő beteg vett részt, akiknek betegsége egyidejű kemoirradiáció után nem progrediált. Az I. vagy II. stádiumú betegeknek a vizsgáló megítélése alapján inoperábilisnak kellett lenniük. A betegek a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 1–42 napon belül legalább 4 ciklus, definitív platinaalapú kemoirradiációt fejeztek be, 6 hét alatt naponta egyszer 60-66 Gy dózissal vagy 3 hét alatt naponta kétszer 45 Gy dózissal. A kemoirradiáció után és a vizsgálati kezelés első dózisa előtti 1–42 napon belül alkalmazható volt profilaktikus koponyabesugárzás (PCI) a vizsgáló döntése szerint. A betegek WHO/ECOG teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt a bevonáskor.

      A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt a vizsgálat megkezdése előtti 5 évben; akiknek az anamnézisében aktív primer immundeficiencia szerepelt; akiknek anamnézisében ≥ 2. fokozatú pneumonitis vagy aktív tuberculosis, vagy hepatitis B- vagy C- vagy HIV-fertőzés szerepelt, valamint azokat a betegeket, akiknél aktív interstitialis tüdőbetegség állt fenn. A kevert SCLC és NSCLC hisztológiai típusú betegeket szintén kizárták.

      A randomizálást a stádium (I/II vs. III) és a PCI alkalmazása (igen vs. nem) alapján stratifikálták. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták az alábbi kezelésekre:

      • 1. kar: 1500 mg IMFINZI + placebo 4 hetente, 4 cikluson át, majd 1500 mg IMFINZI 4 hetente.

      • 2. kar: Placebo + egy második placebo 4 hetente, 4 cikluson át, majd egyetlen placebo 4 hetente.

      • 3. kar: 1500 mg IMFINZI + 75 mg tremelimumab 4 hetente, 4 cikluson át, majd 1500 mg

      IMFINZI 4 hetente.

      Amikor a három karban megtörtént összesen 600 beteg randomizálása, a 3. karba történő randomizálás befejeződött, és a következő 130 beteget 1:1 arányban az 1. vagy a 2. karba randomizálták, és vagy

      4 hetente 1500 mg IMFINZI-t, vagy 4 hetente placebót kaptak.

      A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb

      24 hónapig folytatódott .Tumorértékelések az első 72 hétben 8 hetente, ezután a 96. hétig 12 hetente, majd 24 hetente történtek.

      A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a vizsgálati karok között. Az IMFINZI és a placebo karban a kiinduláskor a demográfiai jellemzők és a betegség jellegzetességei a következők voltak: férfi (69,1%), ≥ 65 éves életkor (39,2%), fehér bőrű (50,4%), fekete bőrű vagy afroamerikai (0,8%), ázsiai (47,5%), egyéb (1,3%), spanyol vagy latin-amerikai (4,2%), jelenleg dohányzik (22,3%), korábban dohányzott (68,5%), sosem dohányzott (9,2%), WHO/ECOG PS 0 (48,7%), WHO/ECOG PS 1 (51,3%), I. stádium (3,6%), II. stádium

      (9.1%), III. stádium (87,4%).

      A randomizálás előtt minden beteg platinaalapú kemoterápiát kapott (66,2% ciszplatin + etopozid, 33,8% karboplatin + etopozid); a betegek 72,1%-a kapott naponta egyszer irradiációt (közülük 92,4% naponta egyszer ≥ 60-≤ 66 Gy dózissal); 27,9% kapott naponta kétszer irradiációt (közülük 96,6% naponta kétszer 45 Gy dózissal) és a betegek 53,8%-a részesült PCI-ben. A kemoirradiációra adott válasz a következő volt: komplett válasz (12,3%), részleges válasz (73,8%), stabil betegség (14,0%).

      A vizsgálat két elsődleges végpontja az IMFINZI, illetve a placebo melletti OS és PFS volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az IMFINZI, illetve a placebo melletti ORR. A PSF és az ORR elemzését a BICR módszer segítségével, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelték.

      Egy tervezett interim elemzésnél a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS-ben és a PFS-ben az IMFINZI esetén, szemben a placebóval. Lásd a 8. táblázatot, valamint a 11. és 12. ábrát.

3. táblázat Az ADRIATIC vizsgálat hatásossági eredményei

a Az OS utánkövetésének medián időtartama a cenzorált betegeknél 37,19 hónap volt az IMFINZI karon és 37,24 hónap a placebokaron.

b Kaplan–Meier-féle módszer szerint meghatározva. A medián érték esetében Brookmeyer–Crowley-módszer alapján meghatározott CI.

c A HR értékelése stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt; a 2-oldali p-értéket stratifikált log-rank teszt alapján határozták meg; mindkét értéket a PCI alkalmazása szerint korrigálták.

d A p-érték az előre tervezett interim elemzés eredményein alapul. A Lan-DeMets alfa-eloszlású függvény, az O'Brien–Fleming-féle határérték és a megfigyelt események tényleges száma alapján az OS-re vonatkozó statisztikai szignifikancia megállapításának határértéke 0,01679 a 4,5% összesített alfaérték mellet, míg a PFS-re vonatkozóan 0,02805 az 5%-os általános alfaérték mellett (Lan◦and◦DeMets 1983).

e BICR módszerrel értékelve a RECIST v1.1 szerint.

f A HR elemzése stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt, és a 2-oldali p-érték stratifikált log-rank teszten alapul, mindkettőt TNM stádium és PCI alkalmazása szerint korrigálva.

IMFINZI

Placebo

Az OS valószínűsége

1. ábra Az OS Kaplan-Meier-féle görbéje

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   Kockázatnak kitett betegek száma
   	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63
   IMFINZI	264	261	248	236	223	207	189	183	172	162	141	110	90	68	51	39	27	19	11	5	1	0
   Placebo	266	260	247	231	214	195	175	164	151	143	123	97	80	62	44	31	23	19	8	5	1	0

   IMFINZI

   Placebo

   Az OS valószínűsége

2. ábra A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   Kockázatnak kitett betegek száma
   	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63
   IMFINZI	264	212	161	135	113	105	101	98	84	78	51	51	33	21	19	10	10	4	4	0	0	0
   Placebo	266	208	146	122	100	88	79	76	71	69	47	47	34	23	22	15	14	5	5	0	0	0

   SCLC – CASPIAN vizsgálat

   A CASPIAN vizsgálat célja az volt, hogy értékelje az IMFINZI tremelimumabbal kombinált vagy anélküli hatásosságát etopoziddal és karboplatinnal vagy ciszplatinnal kombinálva. A CASPIAN egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat, melyben 805, korábban kezelésben nem részesült, ES-SCLC-ben szenvedő beteg vett részt, akik WHO/ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt, testtömegük >30 kg, alkalmasak voltak egy platinaalapú kemoterápiás kezelésre az SCLC-re alkalmazott első vonalbeli terápiaként, várható élettartamuk ≥12 hét volt, a RECIST 1.1 alapján legalább 1 céllézióval, valamint megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkeztek. A tünetmentes vagy kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek beválaszthatóak voltak. Az alábbi betegeket kizárták a vizsgálatból: kórtörténetükben mellkasi sugárkezelés szerepelt; kórtörténetükben aktív primer immunhiány szerepelt; autoimmun betegségben szenvedtek, beleértve a paraneopláziás szindrómát (PNS); aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességben szenvednek; a kezelés első dózisát megelőző 14 napban szisztémás immunszupresszánst alkalmaztak, kivéve a fiziológiás dózisban alkalmazott szisztémás kortikoszteroidokat; aktív tuberculosisban, hepatitis B-, C-vagy HIV-fertőzésben szenvedtek; vagy az IMFINZI-kezelés megkezdése előtti 30 napon belül vagy azt követően élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kaptak.

   A randomizáció rétegezése a tervezett platinaalapú (karboplatin vagy ciszplatin) terápia alapján történt az 1. ciklusban.

   A betegek randomizálása 1:1:1 arányban történt a következőképpen csoportosítva őket:

   • 1. kar: 1500 mg IMFINZI + 75 mg tremelimumab + etopozid és karboplatin vagy ciszplatin.

   • 2. kar: 1500 mg IMFINZI + etopozid és karboplatin vagy ciszplatin.

   • 3. kar: Karboplatin (AUC 5 vagy 6 mg/ml/perc) vagy ciszplatin (75-80 mg/m²) az 1. napon, és etopozid (80-100 mg/m²) intravénásan minden egyes 21 napos ciklus 1., 2. és 3. napján,

     4-6 cikluson át alkalmazva.

     Az 1. és a 2. karba randomizált betegek esetén az etopozid és a karboplatin vagy a ciszplatin 3 hetente 4 ciklusra volt korlátozva a randomizálást követően. Az IMFINZI-monoterápia 4 hetente folytatódott a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az IMFINZI-monoterápia alkalmazása akkor volt folytatható a betegség progresszióját követően is, ha a beteg klinikailag stabil volt és a vizsgáló szerint klinikai előny származott a terápia folytatásából.

     A 3. karba randomizált betegek legfeljebb összesen 6 ciklus etopozid- és karboplatin- vagy ciszplatin-kezelésben részesülhettek. Az etopozid + platinakezelés teljesítését követően PCI csak a 3. karban volt megengedett a vizsgáló mérlegelése alapján.

     A randomizációtól számított 6. és 12. hétben tumorértékelés történt, majd ezt követően minden

     1. héten a betegség objektív progressziójának megerősítéséig. A kezelés befejezése után minden második hónapban a túlélés értékelésére került sor.

        A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS) az IMFINZI + etopozid + platina (2. kar) kezelés esetén, összehasonlítva azt a csak etopozid + platina kezeléssel (3. kar), illetve az IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina kezelést (1. kar) összehasonlítva a csak etopozid + platina kezeléssel (3. kar). A legfontosabb másodlagos végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Egyéb másodlagos végpontok az objektív válaszarány (ORR), a teljes túlélés (OS), valamint a progressziómentes túlélés jelentős pontjai és a beteg által jelentett eredmények (PRO) voltak. A PFS és az ORR értékelése a vizsgáló által, a RECIST 1.1 verziója szerint történt.

        A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két vizsgálati kar között (268 beteg a 2. karon és 269 beteg a 3. karon). A teljes vizsgálati populációban a kiindulási demográfiai jellemzők a következők voltak: férfi (69,6%), 65 év feletti (39,6%), átlagéletkor 63 év (28 és 82 év közötti tartomány), fehér bőrű (83,8%), ázsiai (14,5%), fekete bőrű vagy afroamerikai (0,9%), egyéb (0,6%), nem spanyol vagy latin-amerikai (96,1%), jelenleg dohányzik vagy korábban dohányzott (93,1%), sosem dohányzott (6,9%), WHO/ECOG PS 0 (35,2%), WHO/ECOG PS 1 (64,8%), IV. stádium 90,3%, a betegek 24,6%-a kapott ciszplatint, 74,1%-uk karboplatint. A 3. karban a betegek 56,8%-a kapott 6 ciklus etopozid + platina kezelést, 7,8%-ukat pedig profilaktikus koponyabesugárzással (PCI) kezelték.

        Egy tervezett interim (elsődleges) elemzésnél a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS-ben az IMFINZI + etopozid + platina terápia (2. kar) esetén, szemben a csak etopozid + platina kezelést (3. kar) kapó betegek esetével [HR=0,73 (95%-os CI: 0,591–0,909), p=0,0047]. Bár a szignifikanciát hivatalosan nem vizsgálták, az IMFINZI + etopozid + platina kezelés javulást mutatott a PFS-ben, a csak etopozid + platina kezeléshez képest [HR=0,78 (95%-os CI: 0,645–0,936)].

        A tervezett végső elemzésből származó PFS, ORR és a terápiás válasz időtartama (DoR, Duration of Response) eredményeinek összefoglalása (adatgyűjtés lezárása: 2020. január 27.) a 9. táblázatban található, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe pedig a 14. ábrán látható.

        A teljes túlélés (OS) eredményeit a tervezett hosszú távú OS utánkövetési elemzéssel (medián utánkövetés: 39,3 hónap) (adatgyűjtés lezárása: 2021. március 22.) a 9. táblázat mutatja be. Az IMFINZI + etopozid + platina (2. kar) kezeléssel szemben az etopozid + platina (3. kar) kezelés továbbra is tartós javulást mutatott a teljes túlélésben (OS). Az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a 13. ábrán látható.

     2. táblázat A CASPIAN vizsgálat hatásossági eredményei

        	Végső elemzésa		Hosszú távú utánkövetési elemzésb
        	2. kar:	3. kar:	2. kar:	3. kar:
        	IMFINZI +	etopozid +	IMFINZI +	etopozid +
        	etopozid és	karboplatin	etopozid és	karboplatin
        	karboplatin	vagy	karboplatin	vagy
        	vagy ciszplatin	ciszplatin	vagy ciszplatin	ciszplatin
        	(n=268)	(n=269)	(n=268)	(n=269)

        OS
        Halálozások száma (%)	210 (78,4)	231 (85,9)	221 (82,5)	248 (92,2)
        Medián OS (hónap) (95%-os CI)	12,9(11,3; 14,7)	10,5(9,3; 11,2)	12,9(11,3; 14,7)	10,5(9,3; 11,2)
        HR (95%-os CI)b,c	0,75 (0,625; 0,910)		0,71 (0,595; 0,858)
        p-értékd	0,0032		0,0003
        OS a 18. hónapban (%) (95%-os CI)	32,0(26,5; 37,7)	24,8(19,7; 30,1)	32,0(26,5; 37,7)	24,8(19,7; 30.1)
        OS a 36. hónapban (%) (95%-os CI)			17,6(13,3; 22,4)	5,8(3,4; 9,1)
        PFS
        Események száma (%)	234 (87,3)	236 (87,7)
        Medián PFS (hónap) (95%-os CI)	5,1(4,7; 6,2)	5,4(4,8; 6,2)
        HR (95%-os CI)c	0,80 (0,665; 0,959)
        PFS a 6. hónapban (%)(95%-os CI)	45,4(39,3; 51,3)	45,8(39,5; 51,9)
        PFS a 12. hónapban (%) (95%-os CI)	17,9(13,5; 22,8)	5,3(2,9; 8,8)
        ORR, n (%) (95%-os CI)e	182 (67,9)(62,0; 73,5)	156 (58,0)(51,8; 64,0)
        Komplett válasz n (%)	7 (2,6)	2 (0,7)
        Részleges válasz n (%)	175 (65,3)	154 (57,2)
        Medián DoR (hónap) (95%-os CI)e,f	5,1(4,9; 5,3)	5,1(4,8; 5,3)

        a Végső PFS, ORR és DoR elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2020. január 27-én.

        b A hosszú távú utánkövetési OS elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2021. március 22-én.

        c A stratifikált log-rang-próba alkalmazásával történt elemzés, korrigálva a tervezett platinaterápiához az

        1. ciklusban (karboplatin vagy ciszplatin), az asszociációs megközelítés rang-próbáit alkalmazva.

        d Az adatok időközi elemzésekor (2019. március 11-ei adatátvitel) az OS p-érték 0,0047 volt, mely a Lan-DeMets alfa elosztásos függvény alapján az O’Brien Fleming-féle határértékkel számolva a megfigyelt események tényleges számával teljesítette a 0,0178 statisztikai szignifikancia megállapításának 4%-os határtértékét a kétoldalas teljes alfa esetén.

        e Megerősített objektív válasz.

        f Post-hoc analízis.

        Az OS valószínűsége

3. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje

   IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina

   cenzúrázott

   Medián OS (95%-os CI)

   IMFINZI + etopozid + platina

   12,9 (11,3; 14,7)

   etopozid + platina

   Relatív hazárd (95%-os CI)

   10,5 (9,3; 11,2)

   IMFINZI + etopozid + platina vs. etopozid + platina: 0,71 (0,595; 0,858)

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek
   száma	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51
   IMFINZI + etopozid + platina	268	244	214	177	140	109	85	70	60	54	50	46	39	25	13	3	0	0
   etopozid + platina	269	243	212	156	104	82	64	51	36	24	19	17	13	10	3	0	0	0

   A PFS valószínűsége

4. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje

   	Medián PFS	(95%-os CI)
   IMFINZI + etopozid + platina	5,1	(4,7; 6,2)
   etopozid + platinaRelatív hazárd (95%-os CI)	5,4	(4,8; 6,2)

   IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina cenzúrázott

   IMFINZI + etopozid + platina vs. etopozid + platina 0,80 (0,665; 0,959)

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   A kockázatnak kitettt betegek száma	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33
   IMFINZI + etopozid + platina	268	220	119	55	45	40	35	24	18	8	5	0
   etopozid + platina	269	195	110	33	12	9	7	7	6	1	0	0

   Alcsoportelemzés:

   A teljes túlélés (OS, overall survival) javulása az IMFINZI + etopozid + platina terápiában részesülő betegek esetén nagyobb volt, mint a csak etopozid + platina terápiát kapó betegeknél, mely következetesen megfigyelhető volt a demográfia, a földrajzi régió, a karboplatin vagy ciszplatin alkalmazása és a betegség jellemzői alapján előre meghatározott alcsoportokban.

   BTC – TOPAZ-1 vizsgálat

   A TOPAZ-1 vizsgálat célja a gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinációban alkalmazott IMFINZI hatásosságának értékelése volt. A TOPAZ-1 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 685, nem reszekálható vagy metasztatikus biliaris traktus carcinomában (beleértve az intrahepaticus és extrahepaticus cholangiocarcinomát és epehólyagcarcinomát) szenvedő, 0 vagy 1 ECOG teljesítmény státuszú beteget vontak be. A betegek az előrehaladott/nem reszekálható tumorukra előzetesen nem kaptak kezelést. Bevonták azokat a betegeket is, akiknél több mint 6 hónappal a műtét és/vagy az adjuváns terápia befejezését követően recidív betegség alakult ki. A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval, valamint elfogadható szérum bilirubinszinttel (≤ 2,0 × ULN) kellett rendelkezniük, továbbá bármely jelentős biliaris obstrukciót a randomizálás előtt meg kellett szűntetni.

   A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek ampulláris carcinomájuk, agyi metasztázisuk, aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségük volt, továbbá, ha

   HIV-fertőzésük vagy aktív fertőzésük volt, beleértve a tuberkulózist vagy a hepatitis C-t, illetve ha az IMFINZI első adagjának beadását megelőző 14 napon belül immunszuppresszív gyógyszeres kezelést kaptak. Aktív hepatitis B-vírusfertőzésben szenvedő betegek részt vehettek a vizsgálatban, ha antivirális kezelést kaptak.

   A randomizálást a betegség állapota (elsődlegesen nem reszekálható vs. rekurrens) és az elsődleges tumor elhelyezkedése (intrahepaticus cholangiocarcinoma vs. extrahepaticus cholangiocarcinoma vs. epehólyagcarcinoma) szerinti stratifikáció alapján végezték.

   A betegek randomizálása 1:1 arányban történt a következőképpen csoportosítva őket:

   • 1. kar: 1500 mg IMFINZI-t kaptak az 1. napon + 1000 mg/m² gemcitabint és 25 mg/m² ciszplatint (mindkettőt az 1. és a 8. napon) 3 hetente (21 naponta), legfeljebb 8 cikluson keresztül, majd 1500 mg IMFINZI-t 4 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy

   • 2. kar: Placebót kaptak az 1. napon + 1000 mg/m² gemcitabint és 25 mg/m² ciszplatint (mindkettőt az 1. és a 8. napon) 3 hetente (21 naponta), legfeljebb 8 cikluson keresztül, majd placebót 4 hetente a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

   A tumor változását a randomizálás napjától számított első 24 hétben 6 hetente, majd ezt követően 8 hetente értékelték addig, amíg nem igazolták a betegség objektív progresszóját.

   A vizsgálat elsődleges végpontja az OS, a legfontosabb másodlagos végpontja a PFS volt. További másodlagos végpontok az ORR, a DoR és a PRO voltak. A PFS, az ORR és a DoR értékelését a vizsgálók végezték, a RECIST v1.1 szerint.

   A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két vizsgálati kar között (341 beteg az 1. karban és 344 beteg a 2. karban). A teljes vizsgálati populációban a kiindulási demográfiai jellemzők a következők voltak: férfi (50,4%), < 65 év (53,3%), fehér bőrű (37,2%), ázsiai (56,4%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,0%), egyéb (4,2%), nem spanyol vagy latin-amerikai (93,1%), ECOG teljesítmény státusz 0 (49,1%) vs. teljesítmény státusz 1 (50,9%), elsődleges tumor elhelyezkedése (intrahepaticus epevezeték 55,9%, extrahepaticus epevezeték 19,1% és epehólyag 25,0%), betegség státusz [recidiváló (19,1%) vs. nem reszekálható (80,7%), metasztatikus (86,0%) vs. helyileg előrehaladott (13,9%)]. A PD-L1 expressziót tumor- és immunsejteken vizsgálták a Ventana PD-L1 (SP263) teszt és a TAP (tumorterület pozitivitás) algoritmus segítségével: a betegek 58,7%-ánál a TAP ≥ 1%, 30,1%-ánál pedig < 1% volt.

   Az OS és a PFS célzott értékelésére 9,8 hónapos medián követési idő után, egy előre megtervezett interim analízisben (adatgyűjtés lezárása: 2021. augusztus 11.) került sor. A hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 16. ábra mutatja. Az OS értékelése 62%-os feldolgozottsági szinten, a PFS értékelése pedig 84%-os feldolgozottsági szinten történt. A OS és PFS értékek az 1. karban

   (IMFINZI + kemoterápia) statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a 2. karhoz (placebo + kemoterápia) képest.

   1. táblázat A TOPAZ-1 vizsgálat hatásossági eredményei^a

      	IMFINZI + gemcitabin és ciszplatin(n=341)	Placebo + gemcitabin és ciszplatin(n=344)
      OS
      Halálozások száma (%)	198 (58,1)	226 (65,7)
      Medián OS (hónap) (95%-os CI)b	12,8(11,1; 14,0)	11,5(10,1; 12,5)
      HR (95%-os CI)c	0,80 (0,66; 0,97)
      p-értékc,d	0,021
      Medián követési idő az összes betegnél (hónap)	10,2	9,5
      PFS
      Események száma (%)	276 (80,9)	297 (86,3)
      Medián PFS (hónap) (95%-os CI)b	7,2(6,7; 7,4)	5,7(5,6; 6,7)
      HR (95%-os CI)c	0,75 (0,63; 0,89)
      p-értékc,e	0,001
      Medián követési idő az összes betegnél (hónap)	7,2	5,6
      ORRf	91 (26,7)	64 (18,7)

      Komplett válasz n (%)	7 (2,1)	2 (0,6)
      Részleges válasz n (%)	84 (24,6)	62 (18,1)
      DoR
      Medián DoR (hónap) (95%-os CI)b	6,4 (5,9; 8,1)	6,2 (4,4; 7,3)

      a Elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2021. augusztus 11-én.

      b Kaplan–Meier-módszer szerint meghatározva. A medián értékek esetében: Brookmeyer–Crowley-módszer alapján meghatározott konfidenciaintervallumok.

      c A HR értékelése stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján történt; a 2-oldali p-értéket stratifikált log-rank teszt alapján határozták meg; mindkét értéket a betegség státusza és az elsődleges tumor elhelyezkedése szerint korrigálták.

      d Az interim analízisben (adatgyűjtés lezárása: 2021. augusztus 11.) az OS p-értéke 0,021 volt, amely az O'Brien–Fleming-féle határérték, illetve a megfigyelt események számának figyelembe vételével alkalmazott Lan-DeMets alfa-eloszlású függvény szerint, elérte az összesített 4,9%-os 2-oldali alfa hibaértékhez tartozó statisztikai szignifikancia megállapításának 0,03-as határétékét.

      e Az interim analízisben (adatgyűjtés lezárása: 2021. augusztus 11.) a PFS p-értéke 0,001 volt, amely a Pocock-féle határérték, illetve a megfigyelt események számának figyelembe vételével alkalmazott Lan-DeMets alfa-eloszlású függvény szerint elérte az összesített 4,9%-os 2-oldali alfa hibaértékhez tartozó statisztikai szignifikancia megállapításának 0,0481-es határétékét.

      f Megerősített objektív válasz.

      Az OS esetében egy újabb, tervezett, követő elemzést (adatgyűjtés lezárása: 2022. február 25.) is végeztek az interim analízis után 6,5 hónappal, 77%-os feldolgozottsági szinten. Az OS javulása az IMFINZI + kemoterápia-karban a kemoterápiával szemben a 12 hónaposra növekedett medián követési idő után is igazolható volt [HR=0,76 (95%-os CI: 0,64; 0,91)].

5. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje, OS követő elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2022. február 25-én

   Medián OS hónapokban (95%-os CI)

   IMFINZI + kemoterápia 12,9 (11,6; 14,1)

   A teljes túlélés valószínűsége

   Placebo + kemoterápia 11,3 (10,1; 12,5) Relatív hazárd (95%-os CI)

   IMFINZI + kemoterápia vs kemoterápia 0,76 (0,64; 0,91)

   IMFINZI + kemoterápia (N=341) Kemoterápia (N=344)

   A kockázatnak kitettt betegek száma IMFINZI + kemoterápia: Kemoterápia:

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje, deduktív (elsődleges) elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2021. augusztus 11-én

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

   Medián PFS hónapokban (95%-os CI)

   IMFINZI + kemoterápia	7,2	(6,7; 7,4)
   Placebo + kemoterápia	5,7	(5,6; 6,7)
   Relatív hazárd (95%-os CI):
   IMFINZI + kemoterápia vs kemoterápia	0,75	(0,63; 0,89)

   IMFINZI + kemoterápia (N=341) Kemoterápia (N=344)

   A kockázatnak kitettt betegek száma IMFINZI + kemoterápia: Kemoterápia:

   A randomizálástól eltelt idő (hónapok)

   HCC – HIMALAYA vizsgálat

   A monoterápiaként, valamint egyszeri 300 mg-os dózisban adott tremelimumabbal kombinációban alkalmazott IMFINZI hatásosságát a HIMALAYA vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, melybe olyan, igazoltan uHCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik a HCC kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A vizsgálatba a barcelonai klinika stádiumbesorolási rendszere (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) szerint C vagy B stádiumba (lokoregionális kezelésre nem alkalmas) és Child–Pugh A stádiumba sorolható betegeket vontak be.

   A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a beválasztáskor vagy a kórtörténetükben agyi metasztázis szerepelt, akiknél vírusos hepatitis B és hepatitis C koinfekció állt fenn; akiknél aktív vagy a megelőző 12 hónapban dokumentált gastrointestinalis (GI) vérzés; a megelőző 6 hónapban gyógyszeres kezelést nem igénylő ascites; a kezelés megkezdését megelőző 12 hónapban hepaticus encephalopathia; illetve, aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenesség fordult elő.

   Oesophagus varixszal rendelkező betegek részt vehettek a vizsgálatban, kivéve, ha aktív vagy a beválasztást megelőző 12 hónapban dokumentált GI vérzésük volt.

   A randomizálást a macrovascularis invázió (MVI) (igen vs. nem), a májbetegség etiológiája (igazolt hepatitis B-vírus vs. igazolt hepatitis C-vírus vs. egyéb) és az ECOG teljesítmény státusz (0 vs. 1) szerinti stratifikáció alapján végezték. A HIMALAYA vizsgálatban résztvevő 1171 beteget 1:1:1 arányban a következő kezelési karokba randomizálták:

   • IMFINZI: 1500 mg durvalumab 4 hetente.

   • egyszeri 300 mg-os dózisban alkalmazott tremelimumab + 1500 mg IMFINZI; ezt követően 1500 mg IMFINZI 4 hetente.

   • 400 mg szorafenib naponta kétszer.

   A tumor változását az első 12 hónapban 8 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték. A túlélést a kezelés befejezését követő első 3 hónapban havonta, majd 2 havonta értékelték.

   Az elsődleges végpont az OS szuperioritása volt az egyszeri dózisban adott tremelimumabbal kombinációban alkalmazott IMFINZI és szorafenib összehasonlításakor. Kulcsfontosságú másodlagos végpontokként az IMFINZI-kezelést követő OS non-inferioritását, illetve szuperioritását a szorafenib-

   kezeléshez viszonyítva értékelték. A további másodlagos végpontok közé tartozott a PFS, a vizsgálatvezető által a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt ORR és DoR.

   A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a vizsgálati karok között. A teljes vizsgálati populációban a kiindulási demográfiai jellemzők a következők voltak: férfi (83,7%), életkor < 65 év (50,4%), fehér bőrű (44,6%), ázsiai (50,7%), fekete bűrű vagy afroamerikai (1,7%), egyéb (2,3%), 0-s ECOG teljesítmény státusz (62,6%); Child–Pugh A stádium (99,5%), macrovascularis invázió (25,2%), extrahepaticus terjedés (53,4%), < 400 ng/ml-es kiindulási AFP (63,7%), ≥ 400 ng/ml-es kiindulási AFP (34,5%), vírusos etiológia: hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), nem fertőzött (42,2%), értékelhető PD-L1 adat (86,3%), tumorterület PD-L1 pozitivitása (TAP, tumor area positivity) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [Ventana PD-L1 (SP263) teszt].

   Az eredményeket a 11. táblázat, a 17. ábra és a 18. ábra mutatja be.

   1. táblázat A HIMALAYA vizsgálat hatásossági eredményei az egyszeri 300 mg-os dózisban adott tremelimumabbal kombinációban alkalmazott IMFINZI-kezelést és a monoterápiaként alkalmazott IMFINZI-kezelést a szorafenib-kezeléssel összehasonlítva

      	IMFINZI +300 mg tremelimumab(n=393)	Szorafenib (n=389)	IMFINZI (n=389)
      Követés időtartama
      Medián követési idő (hónap)a	33,2	32,2	32,6
      OS
      Halálozások száma (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
      Medián OS (hónap)	16,4	13,8	16,6
      (95%-os CI)	(14,2; 19,6)	(12,3; 16,1)	(14,1; 19,1)
      HR (95%-os CI)b,c	0,78 (0,66; 0,92)		-
      p-értékd	0,0035		-
      HR (95%-os CI)b,c,e	-	0,86 (0,73; 1,03)
      PFS
      Események száma (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
      Medián PFS (hónap)	3,78	4,07	3,65
      (95%-os CI)	(3,68; 5,32)	(3,75; 5,49)	(3,19; 3,75)
      HR (95%-os CI)	0,90 (0,77; 1,05)		-
      HR (95%-os CI)	-	1,02 (0,88; 1,19)
      ORR
      ORR n (%)f	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
      Teljes válasz n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
      Részleges válasz n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
      DoR
      Medián DoR (hónap)	22,3	18,4	16,8

      a Fordított Kaplan–Meier-féle módszerrel számolva (cenzorálási indikátor megfordításával).

      b Stratifikált Cox-féle modell alapján, kezelés, májbetegség etiológiája (HBV, HCV vagy egyéb) és ECOG státusz (0 vagy 1) szerinti adjusztálást követően.

      c Stratifikált log-rank próba alapján, kezelés, májbetegség etiológiája (HBV, HCV vagy egyéb), ECOG státusz (0 vagy 1) és makro-vascularis invázió (igen vagy nem) szerinti adjusztálást követően.

      d A Lan-DeMets alfa-elosztású függvény alapján az O'Brien–Fleming-féle határérték figyelembevételével, illetve

      a megfigyelt események száma alapján, az IMFINZI + 300 mg tremelimumab és szorafenib kezelési karok közötti statisztikai szignifikancia határértékét 0,0398-nak határozták meg (Lan and DeMets 1983).

      e A HR (IMFINZI vs. szorafenib), Lan-DeMets alfa-elosztású függvény alapján az O'Brien–Fleming-féle határérték, illetve a megfigyelt események száma alapján (Lan and DeMets 1983) 95,67%-os

      konfidenciaintervallum alkalmazásával meghatározott non-inferioritási küszöbértéke 1,08 volt. Az IMFINZI vs. szorafenib-kezeléssel szembeni szuperioritásának vizsgálata során a P-érték 0,0674 volt, és nem érte el a statisztikai szignifikancia-szintet.

      f Megerősített teljes válasz.

      CI=konfidenciaintervallum

7. ábra Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje az egyszeri 300 mg-os dózisban adott tremelimumabbal kombinációban alkalmazott IMFINZI-kezelés esetén

   Medián OS (95%-os CI)

   IMFINZI + 300 mg T 16,4 (14,2; 19,6)

   A teljes túlélés valószínűsége

   Szorafenib 13,8 (12,3; 16,1)

   Relatív hazárd (95%-os CI) 0,78 (0,66; 0,92)

   IMFINZI + 300 mg T

   Szorafenib Cenzorált

   IMFINZI + T300

   Szorafenib

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

8. ábra Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a monoterápiaként alkalmazott IMFINZI-kezelés esetén

   Medián OS

   (95%-os CI)

   IMFINZI

   16,6

   (14,1; 19,1)

   IMFINZI

   Szorafenib Cenzorált

   Szorafenib 13,8 (12,3; 16,1)

   Relatív hazárd (95%-os CI)

   0,86 (0,73; 1,02)

   IMFINZI

   Szorafenib

   A teljes túlélés valószínűsége

   A randomizálástól eltelt idő (hónap)

   Endometrium carcinoma – DUO-E vizsgálat

   A DUO-E egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amelyben IMFINZI-vel kombinált első vonalbeli platinaalapú kemoterápiát követően IMFINZI-t olaparibbal vagy anélkül alkalmaztak előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinomában szenvedő betegeknél. A betegek az endometrium carcinoma következő formáiban szenvedtek: újonnan

   diagnosztizált III. stádiumú betegség (sebészeti beavatkozás vagy diagnosztikus biopszia után a RECIST 1.1 szerint mérhető elváltozás), újonnan diagnosztizált IV. stádiumú betegség (sebészeti beavatkozás vagy diagnosztikus biopszia után mérhető vagy nem mérhető elváltozás), vagy kiújuló betegség (a RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető elváltozás), amelynél az önálló vagy kombinált sebészeti kezelés mellett a gyógyulás esélye alacsony. A kiújuló betegségben szenvedő betegeknél az előzetes kemoterápia alkalmazása csak akkor volt megengedett, ha azt adjuváns kezelésként alkalmazták és a kemoterápia utolsó dózisának időpontja a relapszust legalább

   12 hónappal megelőzte. A vizsgálatba bármely hisztológiával jellemzett epiteliális endometrium carcinomában szenvedő beteget bevontak, beleértve a carcinosarcomát is. Az endometriális sarcomában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.

   A randomizációt a tumorszövet mismatch repair (MMR) státusza (proficiens vs. deficiens), a betegség státusza (kiújuló vs. újonnan diagnosztizált) és a földrajzi régió (Ázsia vs. egyéb) szerint stratifikálták. A betegeket 1:1:1 arányban a következő karokba randomizálták:

   • 1. kar (Platinaalapú kemoterápia): platinaalapú kemoterápia (paklitaxel és karboplatin) 3 hetente, legfeljebb 6 ciklusban, 3 hetente durvalumabot helyettesítő placebóval. A

     kemoterápia befejezését követően, a betegség objektív progressziója hiányában a betegek fenntartó kezelésként 4 hetente durvalumabot helyettesítő placebót és naponta kétszer olaparibot helyettesítő placebo tablettát kaptak a betegség progressziójáig.

   • 2. kar (Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI): platinaalapú kemoterápia (paklitaxel és karboplatin) 3 hetente, legfeljebb 6 ciklusban, 3 hetente 1120 mg durvalumabbal. A kemoterápia befejezését követően, a betegség objektív progressziója hiányában a betegek fenntartó kezelésként 4 hetente 1500 mg durvalumabot és naponta kétszer olaparibot helyettesítő placebo tablettát kaptak a betegség progressziójáig.

   • 3. kar (Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI + olaparib): platinaalapú kemoterápia (paklitaxel és karboplatin) 3 hetente, legfeljebb 6 ciklusban, 3 hetente 1120 mg durvalumabbal. A kemoterápia befejezését követően, a betegség objektív progressziója hiányában a betegek fenntartó kezelésként 4 hetente 1500 mg durvalumabot és naponta kétszer 300 mg olaparib tablettát kaptak a betegség progressziójáig.

   Azok a betegek, akik bármely készítmény alkalmazását (IMFINZI/placebo vagy olaparib/placebo) a betegség progressziójától eltérő okból abbahagyták, a kezelést a másik készítménnyel folytathatták, ha a toxicitási megfontolások és a vizsgáló döntése szerint erre volt lehetőség.

   A kezelést a betegség RECIST 1.1 szerint meghatározott progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A tumorstátusz értékelését a randomizációt követő első 18 hétben 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente végezték el.

   Az elsődleges végpont a vizsgáló által a RECIST 1.1 alapján értékelt PFS volt. Az OS-t, ORR-t és DoR-t másodlagos végpontokként értékelték.

   A vizsgálat igazolta a PFS statisztikailag szignifikáns javulását az ITT populáció platinaalapú kemoterápiát + IMFINZI-t + olaparibot kapó betegeinél a platinaalapú kemoterápiához képest [HR: 0,55, (95%-os CI: 0,43; 0,69), p=<0,0001] és platinaalapú kemoterápiát + IMFINZI-t kapó betegeinél a platinaalapú kemoterápiához képest [HR: 0,71, (95%-os CI: 0,57; 0,89), p=0,003]. A PFS elemzés időpontjában végzett interim analízis során az OS adatok feldolgozottsága 28%-os volt, a 718 beteg közül 199 eseménnyel.

   A mismatch repair (MMR) státuszt egy MMR immunhisztokémiai panel alapján központilag határozták meg. A vizsgálatba bevont 718 beteg közül 575 (80%) beteg tumorstátusza volt MMR-proficiens (pMMR) és 143 (20%) beteg tumorstátusza volt MMR-deficiens (dMMR).

   MMR-deficiens (dMMR) endometrium carcinomában szenvedő betegek

   A dMMR tumorstátuszú betegek alcsoportjában a demográfiai és kiindulási jellemzők a kezelési karok között általánosságban kiegyensúlyozottak voltak. A három kezelési kar összesített kiindulási demográfiai jellemzői a következők voltak: medián életkor 62 év (tartomány: 34-85 év); 65 éves vagy

   idősebb betegek aránya 41%; 75 éves vagy idősebb betegek aránya 1,5%; 62% fehér, 29% ázsiai és 2% fekete vagy afroamerikai. A betegségjellemzők a következők voltak: ECOG teljesítménystátusz 0 (58%) vagy 1 (42%); 46%-ban újonnan diagnosztizált és 54%-ban kiújuló betegség. Hisztológiai altípus szerint a tumor típusa endometrioid (83%), kevert epiteliális (5%), serosus (3%), carcinosarcoma (3%), nem differenciált (2%) vagy egyéb (3%) volt.

   A dMMR státuszú betegek eredményeit a 12. táblázat és a 19. ábra foglalja össze. A dMMR státuszú cenzorált betegek medián követési ideje a platinaalapú kemoterápia + IMFINZI-karon 15,5 hónap, a platinaalapú kemoterápia-karon pedig 10,2 hónap volt. A PFS elemzés időpontjában végzett interim analízis során az OS adatok feldolgozottsága 26%-os volt, a platinaalapú kemoterápiát + IMFINZI-t és platinaalapú kemoterápiát kapó 95 beteg közül 25 eseménnyel.

   1. táblázat A DUO-E vizsgálat hatásossági eredményei (dMMR tumorstátuszú betegek)

      	Platinaalapú kemoterápia + IMFINZIN=46	Platinaalapú kemoterápiaN=49
      PFSa,b
      Események száma (%)	15 (32,6)	25 (51,0)
      Medián PFS (hónapok) (95%-os CI)c	NR (NR; NR)	7,0 (6,7; 14,8)
      HR (95%-os CI)	0,42 (0,22; 0,80)	-
      OSb
      Események száma (%)	7 (15,2)	18 (36,7)
      Medián OS (hónapok) (95%-os CI)c	NR (NR; NR)	23,7 (16,9; NR)
      HR (95%-os CI)	0,34 (0,13; 0,79)	-
      ORRb
      ORRd n (%)	30 (71,4)	17 (40,5)
      DoRb
      Medián DoR (hónapok) (95%-os CI)c	NR (NR; NR)	10,5 (4,3; NR)

      a Vizsgáló értékelése alapján.

      b Az eredmények az első interim analízisen alapulnak (adatok lezárása – data cut off, DCO: 2023. április 12).

      c Kaplan–Meier-féle módszer szerint meghatározva.

      d Válasz: a legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz. A vizsgálat megkezdésekor mérhető elváltozásban szenvedő betegek száma (N=42 a platinaalapú kemoterápia + IMFINZI-karon, N=42 a platinaalapú kemoterápia-karon) alapján.

      CI: konfidenciaintervallum; HR: relatív hazárd; NR: nem került elérésre

      Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI

      Platinaalapú kemoterápia

      A randomizálástól eltelt idő (hónapok)

      A kockázatnak kitett betegek száma: Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI

      Platinaalapú kemoterápia

      Az eseménymentes betegek aránya

9. ábra A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a DUO-E vizsgálatban (dMMR tumorstátuszú betegek)

   	Medián PFS	(95%-os CI)
   Kemoterápia + IMFINZI	NR	(NR-NR)
   Kemoterápia	7,0	(6,7-14,8)
   	Relatív Hazárd	(95%-os CI)
   Kemoterápia + IMFINZI vs. Kemoterápia	0,42	(0,22; 0,80)

   MMR-proficiens (pMMR) endometrium carcinomában szenvedő betegek

   A pMMR tumorstátuszú betegek alcsoportjában a demográfiai és kiindulási jellemzők a kezelési karok között általánosságban kiegyensúlyozottak voltak. A három kezelési kar összesített kiindulási demográfiai jellemzői a következők voltak: medián életkor 64 év (tartomány: 22-86 év); 65 éves vagy idősebb betegek aránya 48%; 75 éves vagy idősebb betegek aránya 8,1%; 56% fehér, 30% ázsiai és 6% fekete vagy afroamerikai. A betegségjellemzők a következők voltak: ECOG teljesítménystátusz

   0 (69%) vagy 1 (31%); 47%-ban újonnan diagnosztizált és 53%-ban kiújuló betegség. Hisztológiai altípus szerint a tumor típusa endometrioid (54%), serosus (26%), carcinosarcoma (8%), kevert epiteliális (4%), tisztasejtes (3%), nem differenciált (2%), mucinosus (<1%) vagy egyéb (3%) volt.

   A pMMR státuszú betegek eredményeit a 13. táblázat és a 20. ábra foglalja össze. A pMMR státuszú cenzorált betegek medián követési ideje a platinaalapú kemoterápia + IMFINZI + olaparib-karon 15,2 hónap, a platinaalapú kemoterápia-karon pedig 12,8 hónap volt.

   A PFS elemzés időpontjában végzett interim analízis során az OS adatok feldolgozottsága 29%-os volt, a platinaalapú kemoterápiát + IMFINZI-t + olaparibot és platinaalapú kemoterápiát kapó

   383 beteg közül 110 eseménnyel.

   1. táblázat A DUO-E vizsgálat hatásossági eredményei (pMMR tumorstátuszú betegek)

      	Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI+ olaparib N=191	Platinaalapú kemoterápiaN=192
      PFSa,b
      Események száma (%)	108 (56,5)	148 (77,1)
      Medián PFS (hónapok) (95%-os CI)c	15,0 (12,4; 18,0)	9,7 (9,2; 10,1)
      HR (95%-os CI)	0,57 (0,44; 0,73)	-

      OSb
      Események száma (%)	46 (24,1)	64 (33,3)
      Medián OS (hónapok) (95%-os CI)c	NR (NR; NR)	25,9 (25,1; NR)
      HR (95%-os CI)	0,69 (0,47; 1,00)	-
      ORRb
      ORRd n (%)	90 (61,2)	92 (59,0)
      DoRb
      Medián DoR (hónapok) (95%-os CI)c	18,7 (10,5; NR)	7,6 (7,1; 10,2)

      a Vizsgáló értékelése alapján.

      b Az eredmények az első interim analízisen alapulnak (DCO: 2023. április 12).

      c Kaplan–Meier-féle módszer szerint meghatározva.

      d Válasz: a legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz. A vizsgálat megkezdésekor mérhető elváltozásban szenvedő betegek száma (N=147 a platinaalapú kemoterápia + IMFINZI

      + olaparib-karon, N=156 a platinaalapú kemoterápia-karon) alapján. CI: konfidenciaintervallum; HR: relatív hazárd; NR: nem került elérésre

      Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI + olaparib

      Platinaalapú kemoterápia

      Medián PFS (95%-os CI)

      Kemoterápia + IMFINZI + olaparib ^{15,0 (12,4-18,0)}

      Kemoterápia ^{9,7 (9,2-10,1)} Relatív Hazárd (95%-os CI)

      Kemoterápia + IMFINZI + olaparib vs. Kemoterápia ^{0,57 (0,44; 0,73)}

      A randomizálástól eltelt idő (hónapok)

      A kockázatnak kitett betegek száma:

      Platinaalapú kemoterápia + IMFINZI + olaparib

      Platinaalapú kemoterápia

      Az eseménymentes betegek aránya

10. ábra A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a DUO-E vizsgálatban (pMMR tumorstátuszú betegek)

    A pMMR tumorstátuszú betegek alcsoportjában, a platinaalapú kemoterápia + IMFINZI + olaparib-karon a platinaalapú kemoterápia-karhoz képest a PFS-re meghatározott HR a PD-L1 expresszió-pozitív státuszú (236/383; 62%) betegeknél 0,44 (95%-os CI: 0,31; 0,61), a PD-L1 expresszió-negatív státuszú (140/383; 37%) betegeknél pedig 0,87% (95%-os CI: 0,59; 1,28) volt. A PD-L1 expressziót akkor tekintették pozitívnak, ha a tumorterület PD-L1 pozitivitása (TAP) ≥ 1% volt.

    Izominvazív hólyagcarcinoma (MIBC) – NIAGARA vizsgálat

    A NIAGARA egy randomizált, nyílt, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált neoadjuváns IMFINZI és ezt követő adjuváns IMFINZI monoterápia hatásosságát értékelték MIBC-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatban 1063 olyan beteget randomizáltak, akik radikális cystectomiára alkalmasak voltak, és korábban nem kaptak

    szisztémás kemoterápiát vagy immunmediált terápiát T2-T4aN0/1M0 klinikai tumorstádiumú MIBC kezelésére. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél tisztán nem urothelialis szövettani típus, bármilyen nem kissejtes szövettani típus, illetve az urothelium elsődlegesen nem hólyageredetű (azaz ureter, urethra vagy vesemedence) carcinomája állt fenn, aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegségük volt, aktív tuberkulózis vagy hepatitis B- vagy C-, vagy HIV-fertőzésük volt, vagy a durvalumab első dózisát megelőző 14 napon belül immunszuppresszív gyógyszert alkalmaztak, a szisztémás kortikoszteroidok kivételével, amennyiben ezeket élettani dózisban vagy premedikációként adták.

    A randomizálást T2N0, illetve > T2N0 klinikai tumorstádium (ezen belül T2N1, T3 és T4a), a vesefunkció (megfelelő vesefunkció: kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 60 ml/perc vs. borderline vesefunkció: CrCl ≥ 40 ml/perc – < 60 ml/perc), valamint a PD-L1 expresszió (magas vs. alacsony/negatív) státusza alapján stratifikálták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a neoadjuváns kemoterápiával együtt adott perioperatív IMFINZI-vel (1. kar) vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiával (2. kar) végzett kezelésre.

    • 1. kar (IMFINZI + kemoterápia): 1500 mg IMFINZI + 1000 mg/m² gemcitabin és 70 mg/m² ciszplatin 3 hetente, a műtét előtt 4 ciklusban, ezt követően 1500 mg IMFINZI 4 hetente, a műtét után legfeljebb 8 ciklusban, vagy

    • 2. kar (kemoterápia): 1000 mg/m² gemcitabin és 70 mg/m² ciszplatin 3 hetente, a műtét előtt 4 ciklusban, műtét utáni kezelés nélkül.

      A borderline vesefunkciójú betegek minden ciklus 1. és 8. napján 35 mg/m² osztott dózisban kapták a ciszplatint.

      A kiinduláskor és a neoadjuváns kezelés befejezésekor (a műtét előtt) végeztek RECIST 1.1 szerinti tumorértékelést. A műtét után az első 24 hónapban 12 hetente, majd 36 hónapig 24 hetente, ezután pedig progresszióig, a vizsgálat végéig vagy elhalálozásig 52 hetente történt RECIST 1.1 szerinti tumorértékelés.

      A két elsődleges végpont az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi patológiai értékelésen alapuló patológiai teljes remisszió (pCR) és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelésen (BICR) alapuló eseménymentes túlélés (ESF) volt. Az OS fő másodlagos végpont volt.

      A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei általánosságban megfelelő egyensúlyban voltak az 1. kar 533 betege és a 2. kar 530 betege között. A kiindulási demográfiai jellemzők az alábbiak voltak: férfi (81,8%), életkor <65 év (46,9%), fehér bőrű (67%), ázsiai (27,9%), fekete vagy afroamerikai (0,9%), egyéb (0,8%), spanyol vagy latin-amerikai (8,0%) és ECOG PS 0 (78%), illetve PS 1 (22%). A betegség jellegzetességei az alábbiak voltak: tumorstádium T2N0 (40,3%) és > T2N0a (59,7%), regionális nyirokcsomók N0 (94,5%) és N1 (5,5%), megfelelő vesefunkció (81,1%) és borderline vesefunkció (18,9%), valamint PD-L1 expresszió státusz magas (73,1%) és alacsony/negatív (26,9%). A szövettani altípusok között szerepelt urothelialis carcinoma (84,5%), urothelialis carcinoma laphámsejtes differenciálódással (8,2%), variáns szövettani típusú urothelialis carcinoma (5,0%) és urothelialis carcinoma mirigyes differenciációval (2,4%).

      A teljes populációban az 1. karban 469 (88,0%) betegnél, a 2. karban 441 (83,2%) betegnél történt radikális cystectomia.

      Az eredményeket a 14. táblázat, a 21. ábra és a 22. ábra szemlélteti.

      1. táblázat: A NIAGARA vizsgálat hatásossági eredményei

         	IMFINZI + kemoterápia (N=533)	Kemoterápia (N=530)
         EFSa
         Események száma (%)	187 (35,1)	246 (46,4)

         	IMFINZI + kemoterápia (N=533)	Kemoterápia (N=530)
         Medián EFS (hónap) (95%-os CI)b	NR (NR; NR)	46,1 (32,2; NR)
         HR (95%-os CI)c	0,68 (0,56; 0,82)
         2-oldalú p-értékd,e	< 0,0001
         pCRf
         Remissziót mutató betegek száma	180	137
         Válaszarány, % (95%-os CI)g	33,8 (29,8; 38,0)	25,8 (22,2; 29,8)
         Esélyhányados (95%-os CI)h	1,49 (1,14; 1,96)
         2-oldalú p-értékh	0,0038
         OSa
         Események száma (%)	136 (25,5)	169 (31,9)
         Medián OS (hónap) (95%-os CI)b	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
         HR (95%-os CI)c	0,75 (0,59; 0,93)
         2-oldalú p-értékd,e	0,0106

         a Ez eredmények egy előre tervezett interim analízisen alapulnak (DCO: 2024. április 29.), amely 68 hónappal a vizsgálat indítása után történt.

         b A Kaplan–Meier-módszer szerint számítva.

         c Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, amelyben stratifikációs tényezőként szerepelt a tumorstádium [T2N0 vs > T2N0], a vesefunkció [megfelelő vs borderline] és a PD-L1 státusz [magas vs alacsony/negatív].

         d Stratifikált log-rank alapján, amelyben stratifikációs tényezőként szerepelt a tumorstádium [T2N0, illetve

         • T2N0], a vesefunkció [megfelelő, illetve borderline] és a PD-L1 státusz [magas, illetve alacsony/negatív].

         e A pCR arányra és EFS-re mint elsődleges hatásossági végpontokra, valamint az OS-re mint fő másodlagos végpontra vonatkozó statisztikai szignifikancia megállapításának határértékét többszörös teszteljárással határozták meg, alfakimerítő visszaforgató stratégiával. Az interim analízisben az EFS-hez és az OS-hez rendelt alfaértéket az O’Brien-Fleming módszert közelítő Lan-DeMets alfa-elosztású függvény alapján határozták meg (pCR = 0,001, EFS = 0,0412, OS = 0,0154, 2 oldalú).

         f A pCR záró analízise alapján (DCO: 2022. január 14.).

         g A CI-t a Clopper-Pearson-féle modellel határozták meg.

         h A stratifikációs tényezőkre korrigált logisztikus regresszióval számítva (vesefunkció [megfelelő, illetve borderline], tumorstádium [T2N0 vs > T2N0] és PD-L1 státusz [magas, illetve alacsony/negatív] az IVRS szerint).

         CI=konfidenciaintervallum, HR=relatív hazárd, NR=Nem került elérésre

11. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-féle görbéje

    IMFINZI + kemoterápia

    Kemoterápia

    Az EFS valószínűsége

    Medián EFS hónapokban (95%-os CI) IMFINZI+kemoterápia NR (NR; NR)

    Kemoterápia 46,1 (32,2; NR)

    Relatív hazárd (95%-os CI) IMFINZI+kemoterápia vs kemoterápia 0,68 (0,56; 0,82)

    A randomizálástól eltelt idő (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    IMFINZI+kemoterápia Kemoterápia

12. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje

    IMFINZI + kemoterápia

    Kemoterápia

    Az OS valószínűsége

    Medián OS hónapokban (95%-os CI) IMFINZI+kemoterápia NR (NR; NR)

    Kemoterápia NR (NR; NR)

    Relatív hazárd (95%-os CI) IMFINZI+kemoterápia vs kemoterápia 0,75 (0,59; 0,93)

    A randomizálástól eltelt idő (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma:

    IMFINZI+kemoterápia

    Kemoterápia

    Alcsoportelemzés

    Egy tumorstádium szerint végzett, feltáró elemzésben az EFS HR 0,61 (95%-os CI: 0,48; 0,78) volt a

    • T2N0 (N=635) klinikai stádiumú betegek alcsoportjában, illetve 0,81 (95%-os CI: 0,60; 1,10) a T2N0 (N=428) klinikai stádiumú betegek alcsoportjában. Az OS HR 0,67 (95%-os CI: 0,50; 0,89) volt

    a > T2N0 klinikai stádiumú betegek alcsoportjában és 0,89 (95%-os CI: 0,62, 1,29) a T2N0 klinikai stádiumú betegek alcsoportjában.

    Reszekálható GC/GEJC – MATTERHORN vizsgálat

    A MATTERHORN egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet reszekálható gyomor- vagy gyomor-nyelőcső átmenet adenocarcinomában (IIA. stádium–IVA. stádium [AJCC, 8. kiadás]) szenvedő betegeknél a neoadjuváns és adjuváns kezelésként FLOT (5-FU, leukovorin, oxaliplatin, docetaxel) kemoterápiával kombinációban adott IMFINZI-terápia, ezt követően pedig adjuváns IMFINZI-monoterápia hatásosságának értékelésére terveztek. A vizsgálatba korábban nem kezelt betegeket vontak be, akiknél dokumentált GC/GEJC állt fenn, korábban nem kaptak immunmediált terápiát, és WHO/ECOG teljesítménystátuszuk 0 vagy

    1 volt. A betegeket a PD-L1-expresszió szintjétől függetlenül bevonták a vizsgálatba. A randomizálás előtt a TAP pontozó módszerrel erősítették meg a tumor PD-L1-expressziójának a szintjét, amely a meghatározás szerint a tumorterületnek (tumor és bármilyen desmoplasticus stroma) azt a teljes százalékos arányát jelenti, amelyet bármilyen intenzitású PD-L1-membránfestődést mutató tumorsejtek és bármilyen intenzitású PD-L1-festődést mutató, tumorasszociált immunsejtek borítanak, a Ventana PD-L1 (SP263) próba alkalmazásával, vizuális becsléssel. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségük volt, vagy a durvalumab első dózisa előtti 14 napban immunszuppresszív gyógyszert használtak.

    A randomizációt a földrajzi régió (Ázsia vs. nem Ázsia), a nyirokcsomók klinikai státusza (pozitív vs. negatív) és a PD-L1-expresszió szintje (TAP < 1% vs. TAP ≥ 1%) alapján stratifikálták.

    A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbi kezelési karok egyikére. A vizsgálati karok közötti keresztezés nem volt megengedett.

    • 1. kar: 1500 mg IMFINZI az 1. napon + FLOT (2 600 mg/m² 5-FU, 200 mg/m² leukovorin,

      85 mg/m² oxaliplatin, 50 mg/m² docetaxel) kemoterápia az 1. és a 15. napon, 4 hetente, 4 ciklusban (1 dózis IMFINZI és 2 dózis FLOT ciklusonként; 2 ciklus a neoadjuváns

      szakaszban + 2 ciklus az adjuváns szakaszban), majd 1500 mg IMFINZI az 1. napon 4 hetente, a műtét után legfeljebb 10 további ciklusban, összesen 12 ciklus erejéig (ciklusonként 1 dózis).

    • 2. kar: Placebo az 1. napon + FLOT (2 600 mg/m² 5-FU, 200 mg/m² leukovorin, 85 mg/m²

    oxaliplatin, 50 mg/m² docetaxel) kemoterápia az 1. és a 15. napon, 4 hetente, 4 ciklusban

    (1 dózis placebo és 2 dózis FLOT ciklusonként; 2 ciklus a neoadjuváns szakaszban + 2 ciklus az adjuváns szakaszban), majd placebo az 1. napon 4 hetente, a műtét után legfeljebb

    10 további ciklusban, összesen 12 ciklus erejéig (ciklusonként 1 dózis).

    Azok a betegek, akik akár a neoadjuváns, akár az adjuváns szakaszban betegségprogressziótól vagy recidívától eltérő ok miatt hagyták abba a FLOT kemoterápiát, a vizsgáló döntése alapján a fentiek szerint folytathatták az IMFINZI-monoterápiát.

    A kiindulási RECIST 1.1 szerinti tumorértékelést a neoadjuváns terápia megkezdése előtt végezték el, és a kemoterápia utolsó dózisát követő 4 héten belül, a műtét előtt kontroll képalkotó vizsgálat készült. Az adjuváns kiindulási képalkotó vizsgálat leghamarabb 4 héttel a műtét után és az adjuváns kezelés megkezdése előtt történt meg. Tumorértékeléseket 2 évig 12 hetente (az adjuváns kiindulási képalkotó vizsgálattól számítva), ezután pedig 24 hetente végeztek a RECIST 1.1 szerint meghatározott radiológiai progresszióig, a beleegyezés visszavonásáig vagy a beteg haláláig.

    A vizsgálat elsődleges végpontja a BICR értékelésen alapuló EFS volt, amely a meghatározás szerint a randomizálástól az alábbi események egyikének dátumáig eltelt időt jelenti (az első eseményt kell figyelembe venni): a műtétet kizáró vagy a neoadjuváns kezelési időszakban nem a vizsgálati terv szerinti terápiát igénylő betegségprogresszió a RECIST 1.1 verziója szerint, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) alapján értékelve; progresszió vagy recidíva a RECIST 1.1 verziója szerint az adjuváns kezelési időszakban; a műtétet kizáró vagy a neoadjuváns kezelési időszakban nem a vizsgálati terv szerinti terápiát igénylő, vagy a műtét során észlelt, nem

    RECIST szerinti progresszió (a vizsgáló értékelése szerint vagy biopsziával megerősítve); a műtét után biopsziával megerősített progresszió vagy recidíva; bármilyen ok miatt bekövetkező halál. A fő másodlagos végpont az OS és a pCR aránya volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi patológiai értékelés alapján.

    A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellemzői általánosságban megfelelő egyensúlyban voltak a két kezelési kar között (474 beteg az 1. karban és 474 beteg a 2. karban). A populáció kiindulási demográfiai jellemzői az alábbiak voltak: férfi (71,9%), életkor ≥ 65 év (41,4%), medián életkor 62 év (tartomány: 26–84), fehér bőrű (67,8%), ázsiai (20,4%), fekete bőrű vagy afroamerikai (1,1%), amerikai indián vagy alaszkai őslakos (4,0%), egyéb rassz (1,7%), nem spanyol vagy latin-amerikai (80,0%), WHO/ECOG PS 0 (74,2%) vs. PS 1 (25,8%). A betegség jellemzői a következők

    voltak: II. stádium (29,4%), III. stádium (61,7%), IVA. stádium (8,8%), gyomor (67,5%), gyomor-

    nyelőcső átmenet (32,5%), Siewert 1. típus (10,4%), Siewert 2. típus (14,8%), Siewert 3. típus (7,3%), intestinalis típus (50,9%), diffúz típus (26,3%), bizonytalan típus (22,8%), pozitív klinikai nyirokcsomóstátusz (70,4%), negatív klinikai nyirokcsomóstátusz (29,2%), PD-L1-expressziós státusz TAP ≥ 1% (90,0%), PD-L1-expressziós státusz TAP < 1% (10,0%).

    Az 1. karban 431 (90,9%) betegnél kíséreltek meg kuratív műtétet, míg a 2. karban 428-nál (90,3%).

    Az 1. karban 412 (86,9%) betegnél teljesült a kuratív műtét, a 2. karban pedig 400 (84,4%) betegnél.

    1. táblázat: A MATTERHORN vizsgálat hatásossági eredményei

    	IMFINZI + FLOTkemoterápia (N=474)	Placebo + FLOT kemoterápia (N=474)
    EFSa
    Események száma, n (%)	167 (35,2%)	218 (46%)
    Medián EFS (hónap) (95%-os CI)b	NR (40,7; NR)	32,8 (27,9; NR)
    HR (95%-os CI)c	0,71 (0,58; 0,86)
    2- oldalú p-értékd,e	< 0,001
    EFS a 24. hónapban, % (95%-os CI)b	67,4 (62,9; 71,6)	58,5 (53,8; 63,0)
    OSf
    Halálozások száma (%)	160 (33,8%)	192 (40,5%)
    Medián OS (95%-os CI) (hónap)b	NR (NR; NR)	NR (NR; NR)
    HR (95%-os CI)c	0,78 (0,63; 0,96)
    2 oldalú p-értékd,g	0,021
    OS a 24. hónapban, % (95%-os CI)b	75,5 (71,4; 79,1)	70,4 (66,0; 74,3)
    OS a 36. hónapban, % (95%-os CI)b	68,6 (64,2; 72,6)	61,9 (57,3; 66,2)

    a Az eredmények az EFS előre tervezett interim analízisén alapulnak (DCO: 2024. december 20.).

    b A Kaplan–Meier-módszer szerint számítva.

    c Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, amelyben stratifikációs tényezőként szerepelt a földrajzi régió, a klinikai nyirokcsomóstátusz és a PD-L1-expresszió státusza a randomizáláskor. Ha a HR < 1, ez az IMFINZI-nek kedvez. A CI-t a profil valószínűség megközelítéssel számították.

    d Stratifikált log-rank próba alapján, földrajzi régióra, klinikai nyirokcsomóstátuszra és a randomizáláskor észlelt PD-L1-expressziós státuszra korrigálva.

    e A Lan–DeMets alfa-eloszlású függvény, az O'Brien–Fleming-féle határérték és a DCO időpontjában az események tényleges száma alapján; az EFS-re vonatkozó statisztikai szignifikancia megállapításának határértéke 0,0239 volt az 5%-os (2 oldalú) általános alfaérték mellett.

    f Az eredmények az OS előre tervezett záró analízisén alapulnak (DCO: 2025. szeptember 1.).

    g Az OS záró elemzéséhez 4,99%-os (2 oldalú) alfaértéket rendeltek, amely a statisztikai szignifikancia megállapítására vonatkozó 0,0499-es határértéknek felel meg.

    CI=konfidenciaintervallum, HR=relatív hazárd, NR=nem került elérésre

13. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-féle görbéje

    IMFINZI+FLOT kemoterápia

    Az EFS valószínűsége

    FLOT kemoterápia

    A randomizálástól eltelt idő (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    IMFINZI+FLOT kemoterápia

    FLOT kemoterápia

14. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje

IMFINZI+FLOT kemoterápia

Az OS valószínűsége

FLOT kemoterápia

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma:

IMFINZI+FLOT kemoterápia

FLOT kemoterápia

Alcsoportelemzés

Egy nyirokcsomóstátusz szerint végzett, előre meghatározott feltáró elemzésben az EFS HR 0,67 (95%-os CI: 0,53; 0,84) volt a pozitív klinikai nyirokcsomóstátuszú alcsoportban (N=667) és 0,85 (95%-os CI: 0,57; 1,27) volt a klinikai nyirokcsomóstátuszú alcsoportban (N=277). Az OS HR 0,73 (95%-os CI: 0,57; 0,94) volt a pozitív klinikai nyirokcsomóstátuszú alcsoportban és 1,01 (95%-os CI: 0,67; 1,51) volt a negatív klinikai nyirokcsomóstátuszú alcsoportban.

Gyermekek és serdülők

A tremelimumabbal kombinációban adott IMFINZI biztonságosságát és hatásosságát a 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A D419EC00001 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső és dózisnövelő vizsgálat volt, melyben a tremelimumabbal kombinációban, majd monoterápiaként adott IMFINZI biztonságosságát, előzetes hatásosságát és farmakokinetikáját olyan gyermekeken és serdülőkön vizsgálták, akik előrehaladott

rosszindulatú szolid tumorokban (kivéve a központi idegrendszer elsődleges daganatait) szenvedtek és rendelkezésre álló standard kezelés hiányában betegségük progrediált. A vizsgálatba 50 gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be, akiknek életkora 1 és betöltött 18. életév közötti volt és akiket a következő elsődleges tumor csoportokba soroltak: neuroblastoma, szolid tumor és szarkóma. A betegek 4 hetente intravénásan adott 20 mg/ttkg IMFINZI-t vagy 30 mg/ttkg IMFINZI-t kaptak

1 mg/ttkg tremelimumabbal kombinációban 4 cikluson keresztül, amit 4 hetente adott IMFINZI-monoterápia követett. A dóziskereső szakaszban az IMFINZI és tremelimumab kombinációs kezelést egy egyszeri IMFINZI ciklus előzte meg; 8 betegnél a kezelést ezen szakaszban, azaz még a tremelimumab beadása előtt, felfüggesztették. Így, a vizsgálatba bevont 50 beteg közül 42 kapott IMFINZI-t tremelimumabbal kombinációban és 8 kapott kizárólag IMFINZI-t. A dózisnövelő szakaszban, a válaszarány-elemzésbe bevonható betegek csoportjában az ORR 5,0% (1/20 beteg) volt. Az IMFINZI és tremelimumab biztonságossági profiljában a felnőtt betegeknél megfigyelthez képest új biztonságossági szignált nem figyeltek meg. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

A durvalumab farmakokinetikája (PK) mind az önállóan beadott IMFINZI, mind a kemoterápiával kombinációban, valamint tremelimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban, illetve tremelimumabbal, továbbá platinaalapú kemoterápiával, azt követően pedig olaparibbal történő együttes beadás után értékelték.

A durvalumab farmakokinetikáját 2903, szolid tumoros betegnél vizsgálták, kettő-, három- vagy négyhetente egyszer, intravénásan adott 0,1-20 mg/ttkg-os dózistartományban monoterápiaként. A farmakokinetikai expozíció a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett (nem lineáris farmakokinetika) a < 3 mg/ttkg-os dózisok mellett, és a dózissal arányosan növekedett (lineáris farmakokinetika) a ≥ 3 mg/ttkg-os dózisok mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg a 16 héten került elérésre. Az 1878 durvalumab-monoterápiában részesülő beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján a 2 hetenként adott, ≥ 10 mg/ttkg-os dózistartományban a dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogat (Vss) geometriai átlaga 5,64 l volt. A durvalumab clearance-e (CL) idővel csökkent, ami a 365. napon 8,16 ml/órás geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-t (CLss) eredményezett; a CLss-csökkenést nem tartják klinikailag jelentősnek. A

clearance-en alapuló terminális felezési idő (t1/2) megközelítőleg 18 nap volt. Nem volt klinikailag jelentős különbség az önállóan beadott durvalumab és a kemoterápiával, valamint tremelimumabbal és platinaalapú kemoterápiával, illetve temelimumabbal, továbbá platinaalapú kemoterápiával, azt követően pedig olaparibbal kombinációban beadott durvalumab farmakokinetikája között. A durvalumab elsődleges eliminációs útvonala a reticuloendothelialis rendszeren vagy a célpont mediálta eloszláson keresztüli fehérje katabolizmus.

Különleges betegcsoportok

Az életkornak (19-96 év), a testtömegnek (31-149 kg), a nemi hovatartozásnak, a pozitív gyógyszerellenes antitest (ADA) státusznak, az albuminszinteknek, az LDH-szinteknek, a kreatininszinteknek, az oldható PD-L1-nek, a tumortípusnak, a rassznak vagy az ECOG státusznak nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

Az enyhe (kreatinin-clearance (CrCL) 60–89 ml/perc) és a közepesen súlyos vesekárosodásnak (kreatinin-clearance (CrCL) 30–59 ml) nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára. A súlyos vesekárosodásnak (CrCL 15–29 ml/perc) a durvalumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert, viszont mivel az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a vesén keresztül választódnak ki, a vesefunkcióban bekövetkező változás várhatóan nem befolyásolja a durvalumab expozícióját.

Májkárosodás

Az enyhe (bilirubin ≤ ULN és a GOT > ULN vagy a bilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármilyen GOT-érték) vagy közepesen súlyos májkárosodásnak (bilirubin > 1,5-3 × ULN és bármilyen GOT-érték) nem volt klinikailag jelentős hatása a durvalumab farmakokinetikájára. A súlyos májkárosodásnak

(bilirubin > 3,0 × ULN és bármilyen GOT-érték) a durvalumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert, viszont mivel az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a májon keresztül választódnak ki, a májfunkcióban bekövetkező változás várhatóan nem befolyásolja a durvalumab expozícióját.

Gyermekek és serdülők

A tremelimumabbal kombinációban adott durvalumab farmakokinetikáját 50, 1 és betöltött 18. életév közötti beteg adatai alapján, a D419EC00001 vizsgálatban értékelték. A betegek 4 hetente intravénásan adott 20 mg/ttkg durvalumabot vagy 30 mg/ttkg durvalumabot kaptak 1 mg/ttkg tremelimumabbal kombinációban 4 cikluson keresztül, amit 4 hetente adott durvalumab-monoterápia követett. Populációs PK elemzés alapján, a durvalumab szisztémás expozíciója a 4 hetente 20 mg/ttkg durvalumabot kapó, ≥35 kg testtömegű, gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4 hetente 20 mg/ttkg durvalumabot kapó felnőttekéhez hasonló volt, míg a 4 hetente 30 mg/ttkg durvalumabot kapó, ≥35 kg testtömegű, gyermek- és serdülőkorú betegeknél az expozíció a 4 hetente 20 mg/ttkg durvalumabot kapó felnőttekkel összehasonlítva 1,5-szer magasabb volt. A 4 hetente 30 mg/ttkg durvalumabot kapó,

<35 kg testtömegű, gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a szisztémás expozíció a 4 hetente 20 mg/ttkg durvalumabot kapó felnőttekéhez hasonló volt.

hisztidin

hisztidin-hidroklorid-monohidrát trehalóz-dihidrát

poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Bontatlan injekciós üveg 3 év

Hígított oldat

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 30 napig 2 °C – 8 °C-on és legfeljebb 24 órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) bizonyított az elkészítés időpontjától számítva.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor hígítás után a tárolási idő és annak körülményei a felhasználó felelőssége, és ez nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C – 8 °C között, vagy a 12 órát szobahőmérsékleten (legfeljebb

25 °C-on), kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa az eredeti csomagolásban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Az IMFINZI kétféle kiszerelésben kapható:

2,4 ml (összesen 120 mg durvalumabot tartalmazó) koncentrátum egy elasztomer zárással és szürke, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, I. típusú üveg injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

10 ml (összesen 500 mg durvalumabot tartalmazó) koncentrátum egy elasztomer zárással és fehér, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, I. típusú üveg injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Az oldat elkészítése

Az IMFINZI egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba, és nem tartalmaz semmilyen tartósítószert, aszeptikus technikát kell alkalmazni.

• A gyógyszert meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. Az IMFINZI tiszta vagy opálos, és színtelen vagy világossárga oldat. Dobja el az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskék észlelhetők benne. Ne rázza az injekciós üveget!

• Az IMFINZI injekciós üveg(ek)ből szívja ki a szükséges térfogatot, és juttassa be egy

  9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. A hígított oldat végső koncentrációja 1 mg/ml és 15 mg/ml között kell legyen. Az oldat nem fagyasztható, és nem rázható fel!

• Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt részt ki kell dobni.

  Alkalmazás

• Az oldatot egy steril, alacsony fehérjemegkötésű, 0,2 vagy 0,22 mikronos, beépített szűrőt tartalmazó infúziós szereléken keresztül adja be intravénásan, 1 óra alatt.

• Ne adjon egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.

  Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.