INCRELEX 10 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - INCRELEX 10 MG/ML
Bizonyított, súlyos, primer inzulin-szerű növekedési faktor-1-hiányban (primer IGFD) szenvedő, 2 és 18 év közötti gyermekek és serdülők növekedési zavarának hosszú távú kezelésére alkalmazható.
A súlyos primer IGFD definíciója:
-
a magasság standard deviáció pontszáma ≤ –3,0 és
-
a bazális IGF-1-szintek a korra és nemre vonatkozó 2,5 percentilis alattiak, valamint
-
elegendő mennyiségű GH.
-
Az IGF-1-hiány másodlagos formáinak – mint malnutríció, hypopituitarismus, hypothyreosis vagy gyulladáscsökkentő szteroidok farmakológiai dózisaival történő tartós kezelés – kizárása.
A súlyos, primer IGFD-be tartoznak a GH-receptor- (GHR) és a poszt-GHR-szignalizációs út mutációiban, valamint IGF-1 génhibákban szenvedő betegek; akiknek nincs GH-hiányuk, éppen ezért nem várható, hogy kielégítő módon reagáljanak az exogén GH-kezelésre. Bizonyos esetekben, amikor szükségesnek tartja, a kezelőorvos a diagnózis megerősítése céljából az IGF generációs teszt elvégzése mellett dönthet.
A mekaszermin-kezelést olyan orvosnak kell végeznie, aki jártas a növekedési zavarban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében.
Adagolás
A dózist minden beteg számára egyénileg kell megállapítani. A mekaszermin ajánlott kezdő dózisa 0,04 mg testtömeg-kilogrammonként naponta kétszer, subcutan injekció formájában. Amennyiben legalább egy héten át nem fordul elő jelentős mellékhatás, akkor a dózis 0,04 mg/ttkg lépésekben növelhető a maximális napi kétszeri 0,12 mg/ttkg dózis eléréséig. A napi kétszeri 0,12 mg/ttkg-os dózist nem szabad túllépni, mivel ez növelheti a daganat kialakulásának kockázatát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).
Amennyiben a javasolt dózist nem tolerálja a beteg, megfontolandó az alacsonyabb dózissal történő kezelés. A kezelés sikere a növekedés sebessége alapján értékelendő. A legkisebb dózis, amihez jelentős növekedésfokozódás társult, individuális alapon 0,04 mg/ttkg naponta kétszer.
Gyermekek és serdülők
A mekaszermin biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A fentiek miatt ennek a gyógyszernek az alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Korlátozott mennyiségű adat van a mekaszermin farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos primer IGFD-ben és májkárosodásban szenvedő gyermekek különleges betegcsoportjában. Ajánlatos, hogy a dózist az adagolásnál leírtak szerint minden betegnél egyedileg állapítsák meg.
Vesekárosodás
Korlátozott mennyiségű adat van a mekaszermin farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos primer IGFD-ben és vesekárosodásban szenvedő gyermekek különleges betegcsoportjában. Ajánlatos, hogy a dózist az adagolásnál leírtak szerint minden betegnél egyedileg állapítsák meg.
Az alkalmazás módja
Az INCRELEX-et subcutan injekció formájában rövid idővel főétkezés vagy kisebb étkezések előtt vagy után kell beadni. Amennyiben az ajánlott dózisok mellett a kielégítő táplálékbevitel ellenére hypoglykaemia jelentkezik, a dózist csökkenteni kell. Ha a beteg valamilyen oknál fogva nem tud enni, ezen gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.
Az étkezés előtti glükózszint monitorozása javasolt a kezelés megkezdésekor és a jól tolerálható dózis megállapításáig. Ha a hypoglykaemia vagy a súlyos hypoglykaemia tünetei gyakran jelentkeznek, a vércukorszint ellenőrzését folytatni kell, függetlenül az étkezés előtti állapottól, és ha lehetséges, a hypoglykaemiás tünetek jelentkezésekor is.
A mekaszermin-dózist soha nem szabad megnövelni egy vagy több kihagyott dózis pótlása érdekében.
Az injekciózási helyet minden injekció beadásánál változtatni kell, a lipohypertrophia megelőzése céljából.
Az INCRELEX-et nem szabad intravénásan alkalmazni.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Az oldatnak a hűtőszekrényből való kivétel után azonnal áttetszőnek kell lennie. Ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz, nem szabad beadni (lásd még a 6.6 pontot).
Az INCRELEX-et steril, egyszer használatos fecskendővel és injekciós tűvel kell beadni. A fecskendőknek elég kis térfogatúaknak kell lenniük ahhoz, hogy az előírt dózist megfelelő pontossággal lehessen felszívni az injekciós üvegből.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az INCRELEX ellenjavallt azon gyermekek és serdülők esetén, akiknek aktív vagy gyanított daganata van, illetve akiknél olyan állapot vagy kórelőzmény áll fenn, amely növeli a jóindulatú vagy rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát.
Daganatos betegség jeleinek kialakulásakor a terápiát abba kell hagyni.
Mivel az INCRELEX benzil-alkoholt tartalmaz, nem adható koraszülött és újszülött csecsemőknek!
Jóindulatú és rosszindulatú daganatok
INCRELEX-szel kezelt gyermekeknél és serdülőknél növekszik a jóindulatú és rosszindulatú daganatok kockázata, mivel az IGF-1 szerepet játszik a jóindulatú és rosszindulatú tumorok kialakulásában és progressziójában.
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak mind jóindulatú, mind rosszindulatú daganatokról az INCRELEX-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. Ezekben az esetekben számos különféle rosszindulatú daganat fordult elő, beleértve olyan ritka rosszindulatú daganatokat is, amelyek általában nem fordulnak elő gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A neoplasia megnövekedett kockázata fokozottabb lehet azoknál a betegeknél, akik az INCRELEX-et nem engedélyezett javallatban vagy az ajánlottnál nagyobb dózisokban kapják. Jelenlegi ismereteink az IGF-1 biológiai szerepéről azt sugallják, hogy az IGF-1 szerepet játszik az összes szerv és szövet rosszindulatú daganatos betegségeiben. Az orvosoknak ezért éberen kell figyelniük a lehetséges malignitás bármilyen tünetét.
Jóindulatú vagy rosszindulatú daganatok kialakulása esetén az INCRELEX-kezelést egyértelműen meg kell szakítani, és megfelelő szakorvoshoz kell fordulni.
A mekaszermin nem helyettesíti a GH-kezelést.
A mekaszermint nem szabad a növekedés fokozására adni, ha a beteg epiphysisei már zártak.
A mekaszermint röviddel étkezés előtt vagy étkezés után kell beadni, mivel inzulin-szerű hypoglykaemiás hatásai lehetnek. Különös figyelmet kell fordítani a kisgyermekekre, azokra a gyermekekre, akik anamnézisében hypoglykaemia szerepel, illetve a rendszertelenül étkező gyermekekre. A betegeknek a gyógyszer beadását követő 2–3 órán át kerülniük kell a magas kockázatú tevékenységeket, különösen a mekaszermin-kezelés bevezetésekor, a jól tolerált INCRELEX dózis beállításáig. Amennyiben a súlyosan hypoglykaemiás személy eszméletlen vagy képtelen étel lenyelésére, akkor glukagon injekció adása válhat szükségessé. Olyan személyeknek, akik kórtörténetében súlyos hypoglykaemia szerepel, mindig álljon rendelkezésére glukagon. Az orvosoknak az első felírás alkalmával tájékoztatniuk kell a szülőket a hypoglykaemia jeleiről, tüneteiről, valamint kezeléséről, ide értve a glukagon injekciók beadási módját is.
Előfordulhat, hogy ezen gyógyszerrel történő kezelésben részesülő cukorbeteg pácienseknél csökkenteni kell az inzulin és/vagy az egyéb vércukorcsökkentők dózisait.
A mekaszermin-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében echokardiogramm elvégzése ajánlott. A kezelést befejező betegek esetében is echokardiogrammot kell készíteni. A rendellenes echokardiogramm lelettel vagy kardiovaszkuláris tünetekkel rendelkező betegeket rendszeresen echokardiogrammal kell ellenőrizni.
Nyirokszövet (pl. tonsilláris) hypertrophiával összefüggő szövődményekről, pl. horkolás, alvási apnoe és krónikus folyadékgyülem a középfülben, számoltak be ezen gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban. A betegeket rendszeres időközönként, valamint a klinikai tünetek jelentkezésekor
vizsgálatoknak kell alávetni az ilyen esetleges szövődmények kizárásához, illetve a megfelelő kezelés elkezdéséhez.
Mekaszerminnel kezelt betegeknél olyan esetekről számoltak be, ahol koponyaűri nyomásfokozódás fordult elő papillaödémával, látászavarokkal, fejfájással, hányingerrel és/vagy hányással kísérve, akárcsak terápiás GH alkalmazásakor. A koponyaűri nyomásfokozódással kapcsolatos jelek és tünetek az adagolás megszakítását követően megszűntek. Szemfenék tükrözés javasolt a mekaszermin-terápia kezdetekor, rendszeresen a terápia ideje alatt, valamint klinikai tünetek jelentkezésekor.
A hirtelen növő betegeknél a femurfej epiphysisének elcsúszása (ami potenciálisan avasculáris necrosishoz vezethet) és a scoliosis progressziója következhet be. A mekaszermin-kezelés során ezeket az állapotokat, valamint a GH-kezeléssel ismerten együtt járó egyéb tüneteket és jeleket ellenőrizni kell. Minden olyan beteget ki kell vizsgálni, akinél kezdődő sántítás vagy csípő- illetve térdfájdalom panaszai jelentkeznek.
A posztmarketing vizsgálatokban az INCRELEX-szel kezelt betegeknél túlérzékenység, csalánkiütés, viszketés és bőrpír előfordulását jelentették. Ezeket mind szisztémásan és/vagy az alkalmazás helyén lokálisan is megfigyelték. Kis számban anaphylaxiára gyanús, hospitalizációt igénylő eseteket jelentettek. A szülőket és a betegeket tájékoztatni kell, hogy ilyen reakciók előfordulhatnak, valamint arról, hogy szisztémás allergiás reakció kialakulása esetén a kezelést meg kell szakítani, és azonnal orvoshoz kell fordulni.
A terápia folytatása átgondolandó, ha a beteg egy év után sem reagál a kezelésre.
A beadott IGF-1-re allergiás reakciót mutató személyek, továbbá akiknél az injekció után váratlanul magas IGF-1-szint alakul ki a vérben, valamint azok, akik nem mutatnak növekedési reakciót, feltehetően antitestet termelnek a beadott IGF-1 ellen. Ilyen esetekben megfontolandó az antitest vizsgálatok elvégzése.
Segédanyagok
Az INCRELEX 9 mg/ml benzil-alkoholt tartalmaz tartósítószerként.
A benzil-alkohol toxikus és anaphylactoid reakciót idézhet elő csecsemőknél és 3 éves vagy annál fiatalabb gyerekeknél.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Nyomon követhetőség
A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Előfordulhat, hogy csökkenteni kell az inzulin és/vagy az egyéb vércukorcsökkentők dózisait (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Negatív terhességi teszt ajánlott minden fogamzóképes nőbeteg esetében a mekaszermin-kezelés megkezdése előtt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazással kapcsolatban nincs, illetve korlátozott mennyiségű adat áll
rendelkezésre a mekaszermin tekintetében.
Az állatokkal végzett kísérletek nem kielégítőek a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.
Ezen gyógyszert a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. Szoptatás
Az INCRELEX szedése alatt nem ajánlott a szoptatás, mivel nincs elegendő információ arra
vonatkozóan, hogy a mekaszermin kiválsztódik-e a humán anyatejbe.
Termékenység
A mekaszermin patkányokkal végzett teratológiai vizsgálatban 16 mg/kg-ig (a testfelszínre vonatkoztatva a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) húszszorosa) nem volt hatással a magzatokra és nyulakkal végzett teratológiai vizsgálatban 0,5 mg/ttkg-ig (a testfelszínre vonatkoztatva a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) kétszerese) nem volt hatással a magzatokra. A mekaszermin nem volt hatással a patkányok fogamzóképességére 0,25, 1 és 4 mg/nap intravénás dózis (a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) által előidézett plazmakoncentráció–idő-függvény görbe alatti területére (AUC) vonatkoztatott klinikai expozíció négyszerese) mellett.
A mekaszermin magzati hatásait nem vizsgálták. Ezért nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű orvosi információ annak megállapítására, hogy a mekaszermin szignifikáns kockázatot jelent-e a magzatokra nézve. Nem végeztek vizsgálatokat a mekaszerminnel szoptató anyáknál. Terhes vagy szoptató nőknek az INCRELEX adása nem javasolt. Negatív terhességi teszt és hatékony fogamzásgátlás alkalmazása szükséges minden premenopauzális nőbeteg esetében
INCRELEX-kezelés esetén.
Az INCRELEX hypoglykaemias epizód esetén jelentősen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléshez szükséges képességeket. A hypoglykaemia nagyon gyakori mellékhatás.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan klinikai vizsgálatokból származnak, amelyeket összesen 413 IGFD-ben szenvedő beteggel végeztek, beleértve 92 súlyos primer IGFD-ben szenvedő beteget is. További adatgyűjtés történt posztmarketing források felhasználásával.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (44%), hypoglykaemia
(28%), hányás (26%), hypertrophia az injekció helyén (17%), és otitis media (17%) voltak.
Intracraniális hypertensio/emelkedett koponyaűri nyomás a klinikai vizsgálatok során 4 (0,96%), korábban kezeletlen, 7–9 éves betegnél fordult elő.
Más indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban, melyekben mintegy 300 alany vett részt, helyi és/vagy szisztémás túlérzékenységet a betegek 8 %-ánál jelentettek. Szisztémás túlérzékenységet jelentettek a készítmény posztmarketing alkalmazása során is, melyek némelyike anaphylaxiára utal. Helyi túlérzékenységről beszámoló posztmarketing jelentések is érkeztek.
Egyes betegek antitesteket termelhetnek a mekaszermin ellen. Az antitestek kialakulásának következményeként nem észlelték a növekedés csökkenését.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat azokat a nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10 közötti) és nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100 közötti) mellékhatásokat sorolja fel, melyek a klinikai vizsgálatok során előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. További mellékhatásokat azonosítottak az INCRELEX engedélyezés utáni
alkalmazása során. Mivel ezek nem meghatározható méretű populációból származó önkéntes jelentések voltak, a gyakoriságuk nem határozható meg pontosan (a gyakoriság nem ismert).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória A klinikai vizsgálatok során megfigyelt hatások A posztmarketing fázisban megfigyelt hatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Thymus hypertrophia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Szisztémás túlérzékenység (anaphylaxia, generalizált urticaria, angioödéma, dyspnoe),helyi allergiás reakciók az injekció beadási helyén (pruritus, urticaria) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: HypoglykaemiaGyakori: Hypoglykaemiásroham hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Depresszió rémálmok, idegesség,rendellenes viselkedés*, zavartság* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Convulsiók, szédülés, remegésNem gyakori: Benignuskoponyaűri nyomásfokozódás, Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Papillaödéma, A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Otitis media Gyakori: Hypoacusis, fülfájás, folyadékgyülem aközépfülben Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Szívzörej, tachycardiaNem gyakori: Cardiomegalia, kamra hypertrophia, mitrális billentyű insufficientia,tricuspidális billentyű insufficientia Légzőrendszeri, mellkasi, és mediastinális betegségek és tünetek Gyakori: Alvási apnoe szindróma, adenoid hypertrophia, tonsilláris hypertrophia, horkolás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, felhasi fájdalomGyakori: Alhasi fájdalom A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Bőr hypertrophia, rendellenes szőrszerkezet Nem ismert: Alopecia A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Arthralgia, végtagfájdalomGyakori: Scoliosis, myalgia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok(beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori: Melanocytás naevus Nem ismert: Jóindulatú és rosszindulatú daganatok A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek Gyakori: Gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Az injekciós hely hypertrophiája, véraláfutás az injekció helyén Gyakori: Fájdalom az injekció beadási helyén, lokális reakciók az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén, erythema az injekció beadási helyén, induratio az injekció beadási helyén, haemorrhagia az injekció beadási helyén, irritatio az injekció beadási helyénNem gyakori: Kiütés az injekció beadási helyén, duzzanat az injekció beadásihelyén, lipohypertrophia Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások Gyakori: Grommet (ventil tubus) behelyezése a fülbe Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Daganatok
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak mind jóindulatú, mind rosszindulatú daganatokról az INCRELEX-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. Ezekben az esetekben számos különféle rosszindulatú daganat fordult elő, beleértve azon ritka rosszindulatú daganatokat is, amelyek általában nem fordulnak elő gyermekeknél (lásd 4.4 és 4.3 pont).
Szisztémás/helyi túlérzékenység
Klinikai vizsgálatok:
A más indikációban végzett klinikai vizsgálatok során (melyekben mintegy 300 fő vett részt) a betegek 8%-a jelzett helyi és/vagy szisztémás túlérzékenységi reakciót. Minden eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és egy sem volt súlyos.
Posztmarketing jelentések:
A szisztémás túlérzékenységről szóló jelentések olyan tünetekről számoltak be, mint az anaphylaxis, a generalizált urticaria, az angioödéma és a dyspnoe. Néhány beteg kórházi ellátásra szorult.
Újrabeadáskor a tünetek nem minden beteg esetében jelentkeztek újra. Jelentettek továbbá helyi allergiás reakciókat az injekció beadásának helyén. Ezek lényegében pruritust és urticariat jelentenek.
Hypoglykaemia
A 115 (28%), hypoglykaemiás epizódot legalább egyszer tapasztalt beteg közül 6 tapasztalt hypoglykaemiás rohamot egy vagy több alkalommal. A szimptomatikus hypoglykaemia általában nem
következett be, ha röviddel az INCRELEX beadása előtt, illetve után ételt vagy néhány falatot fogyasztottak.
Hypertrophia az injekció helyén
Ezt a reakciót 71 alanynál (17%) figyelték meg a pivótális vizsgálat során és általában az injekciózási hely megfelelő változtatásának elmulasztásával hozták összefüggésbe. Az injekciók megfelelő elosztásával az állapot megszűnt.
Tonsilla hypertrophia
38 alanynál (9%) tapasztalták, főleg a terápia első 1-2 évében, az azt követő évek során a mandula növekedése kisebb mértékű volt.
Horkolás
Általában a kezelés első évében kezdődött, erről 30 alanynál (7%) számoltak be.
Intracraniális hypertensio/emelkedett koponyaűri nyomás
Ez 4 alanynál (0,96%) következett be: 2 betegnél az INCRELEX-kezelést megszakították, és nem kezdték újra; két betegnél az INCRELEX dózisának csökkentése után a jelenség nem ismétlődött meg. Az eseményt követően mind a 4 alany állapota maradandó károsodás nélkül rendeződött.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az akut túladagolás hypoglykaemiához vezethet.
Az akut mekaszermin túladagolás kezelése az esetleges hypoglykaemiás hatások megszüntetésére irányuljon. Szájon át cukrot vagy ételt kell fogyasztani. Amennyiben a túladagolás tudatvesztést okoz, a hypoglykaemiás hatások megszüntetésére intravénás cukor vagy parenteralis glukagon adása válhat szükségessé.
A tartós túladagolás akromegália vagy gigantizmus jeleit és tüneteit idézheti elő. A túladagolás szuprafiziológiás IGF-1 szintet eredményezhet, és növelheti a jóindulatú és rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát.
Akut vagy krónikus túladagolás esetén az Increlex alkalmazását azonnal meg kell szakítani. Ha az Increlex kezelést újrakezdik, a dózis nem haladhatja meg az ajánlott napi dózist (lásd 4.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - INCRELEX 10 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Hipofízis-hormonok, hipotalamusz-hormonok és analógjaik, szomatropin és szomatropin-agonisták. ATC-kód: H01AC03
A mekaszermin rekombináns DNS-techmológiával előállított humán inzulin-szerű növekedési faktor-1 (rhIGF-1). Az IGF-1 egy 70 aminosavból álló szimpla lánc, amelyben három intramolekuláris diszulfid híd található és a molekulasúlya 7649 dalton. A termék aminosav szekvenciája megegyezik az endogén humán IGF-1-el. Az rhIGF-1 fehérjét olyan baktérium termeli (E. coli), amit a humán
IGF-1 gén hozzáadásával módosítottak.
Hatásmechanizmus
Az inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1) a magasságnövekedés elsődleges hormonális közvetítője. Normál körülmények között a növekedési hormon (GH) a májban és más szövetekben bekötődik a receptorához és stimulálja az IGF-1 szintézisét/kiválasztását. A célszövetekben az IGF-1 aktiválja az 1-es típusú IGF-1 receptort, ami az inzulin receptorral azonos, ez egy intracelluláris jelrendszert indít el és olyan folyamatokat stimulál, melyek a magasság növekedéshez vezetnek. Az IGF-1 metabolikus hatásai részben a cukor, a zsírsavak, és az aminosavak felvételének stimulálására irányul, így az anyagcsere a szövetek növekedését támogatja.
Farmakodinámiás hatások:
A következő hatások az endogén humán IGF-1-nek tulajdoníthatók:
Szövetnövekedés
A csontváz növekedése a növekvő csont végeinél lévő epiphysis fugáknál játszódik le. Az epiphysis lemez sejtjeinek növekedését és anyagcseréjét a GH és az IGF-1 közvetlenül stimulálja.
Szervnövekedés: IGF-1-hiányos patkányok rhIGF-1-el történő kezelése az egész test és a szervek növekedését eredményezi.
Sejtnövekedés: Az IGF-1 receptorok a legtöbb sejt és szövet típusban jelen vannak. Az IGF-1-nek osztódást serkentő hatása van, ami a testben a sejtek számának növekedését eredményezi.
Szénhidrátanyagcsere
Az IGF-1 gátolja a máj cukor termelését, stimulálja a perifériás cukor felhasználását, csökkentheti a vércukorszintet és hypoglykaemiát okozhat.
Az IGF-1 gátolja az inzulin szekrécióját.
Csont/Ásványi anyag anyagcsere
A keringő IGF-1 fontos szerepet játszik a csonttömeg kialakulásában és fenntartásában. Az IGF-1 fokozza a csontok denzitását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Öt klinikai vizsgálat (4 nyílt és 1 kettős vak, placebokontrollos) történt az INCRELEX-szel. 92 súlyos primer IGFD-ben szenvedő gyermeknek általában 60 és 120 µg/ttkg közötti mekaszermin-dózisokat adtak subcutan, naponta kétszer (BID). A betegeket rendkívül alacsony termet, lassú növekedési sebesség, alacsony IGF-1 szérum koncentrációk és a normál GH szekréció alapján választották be a vizsgálatba. .A 92 alanyból 83 a kiindulási állapotban INCRELEX-naiv beteg volt, és a továbbiakban 81 részesült közülük legalább 1 évig tartó INCRELEX kezelésben. A kombinált vizsgálatokból az elsődleges és másodlagos hatásossági elemzésekben értékelt 81 beteg alap jellemzői a következők voltak (átlag ± SD): kronológiai életkor (év): 6,8 ± 3,8; korcsoport (év): 1,7-től 17,5-ig; magasság (cm): 84,1 ± 15,8; magasság standard deviációs pontszáma (SDS): –6,9 ± 1,8; növekedési sebesség (cm/év): 2,6 ± 1,7; növekedési sebesség SDS: –3,4 ± 1.6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 ± 27,9; IGF-1 SDS: –
4,2 ± 2,0; és csontkor (év): 3,8 ± 2,8. Közülük 72 (89%) betegnek Laron–szindróma-szerű fenotípusa volt; 7 (9%) esetben fordult elő GH gén deléció, 1 (1%) beteg neutralizáló antitestekkel rendelkezett a GH ellen, és 1 (1%) szenvedett izolált genetikus GH hiányban. Az alanyok közül 46 (57%) fiú volt; 66 (81%) kaukázusi típus. A betegek közül 74 (91%) pubertás előtt állt a vizsgálat megkezdésekor.
A növekedési sebesség, növekedési sebesség SDS és magasság SDS éves eredményei a 8. évig bezárólag a 2. táblázatban találhatók. A kezelést megelőző növekedési sebesség adatok 75 alanynál álltak rendelkezésre. Egy adott kezelési év növekedési sebességei és az adott kezelési évet befejező ugyanazon alany kezelés előtti növekedési sebességei páros t-próbával kerültek összevetésre. A 2–8 év növekedési sebességei statisztikailag nagyobbak maradtak a kiindulási értékhez képest. A felnőtt magasságot megközelítő 21 INCRELEX-naív betegnél, a megfigyelt és a Laron alapján várható
átlagos (± SD) magasság-növekedés különbsége közel 13 cm (± 8 cm) volt átlagosan 11 éves kezelést követően.
- táblázat: Éves növekedési eredmények INCRELEX-szel történő kezelési évek szerint
| Tx előtt | 1. év | 2. év | 3. év | 4. év | 5. év | 6. év | 7. év | 8. év | |
| Növekedési sebesség(cm/év) | |||||||||
| N | 75 | 75 | 63 | 62 | 60 | 53 | 39 | 25 | 19 |
| Átlag (SD) | 2,6(1,7) | 8,0(2,3) | 5,9(1,7) | 5,5(1,8) | 5,2(1,5) | 4,9(1,5) | 4,8(1,4) | 4,3(1,5) | 4,4(1,5) |
| Átlag (SD), a Tx előtti | +5,4 | +3,2 | +2,8 | +2,5 | +2,1 | +1,9 | +1,4 | +1,3 | |
| állapothoz viszonyítottváltozás | (2,6) | (2,6) | (2,4) | (2,5) | (2,1) | (2,1) | (2,2) | (2, 8) | |
| P-érték, a Tx előtti állapothoz viszonyított változás[1] | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | 0,0042 | 0,0486 | |
| Növekedési sebesség SDS | |||||||||
| N | 75 | 75 | 62 | 62 | 58 | 50 | 37 | 22 | 15 |
| Átlag (SD) | –3,4 (1,6) | 1,7 | –0,0 | –0,1 | –0,2 | –0,3 | –0, 2 | –0, 5 | –0,2 |
| (2,8) | (1,7) | (1,9) | (1,9) | (1,7) | (1, 6) | (1,7) | (1,6) | ||
| Átlag (SD), a Tx előtti állapothoz viszonyított változás | +5,2(2,9)<0,0001 | +3,4(2,4)<0,0001 | +3,3(2, 3)<0,0001 | +3,2(2,1)<0,0001 | +3,2(2,1)0,0001 | +3,3(2,0)<0,0001 | +3,0(2,1)<0,0001 | +3,3(2,7)0,0003 | |
| Magasság SDS | |||||||||
| N | 81 | 81 | 67 | 66 | 64 | 57 | 41 | 26 | 19 |
| Átlag (SD) | -6,9 (1,8) | –6,1 | –5,6 | –5,3 | –5,1 | –5,0 | –4,9 | –4,9 | –5,1 |
| (1,8) | (1,7) | (1,7) | (1,7) | (1,7) | (1,6) | (1,7) | (1,7) | ||
| Átlag (SD), a Tx előtti állapothoz viszonyított változás | +0,8(0,6)<0,0001 | +1,2(0,9)<0,0001 | +1,4(1,1)<0,0001 | +1,6(1,2)<0,0001 | +1, 7(1,3)<0,0001 | +1, 8(1,1)<0,0001 | +1, 7(1,0)0,0001 | +1,7(1,0)<0,0001 |
Tx előtt = Kezelés előtt; SD = Standard deviáció; SDS = Standard deviáció pontszám
[1] Az összehasonlításhoz a P-értékek a Tx előtti értékekkel szemben páros t-próbával kerültek kiszámításra.
A legalább 6 évvel a kezelés megkezdése után a csontkor meghatározásra alkalmas alanyok esetében az átlagos csontkor növekedés a kronológiai életkornak megfelelő volt; ezeknél az alanyoknál nem jelentkezett klinikailag szignifikáns csontkor növekedés a kronológiai életkorhoz viszonyítva.
A hatásosság dózisfüggő. A maximális növekedési válaszokat a naponta kétszer, subcutan alkalmazott
120 μg/ttkg dózisok váltották ki.
A biztonságossági elemzésbe bevont személyek (n=92) 83%-ában a betegek legalább egy mellékhatást észleltek a vizsgálatok folyamán. Nem volt haláleset a klinikai vizsgálatok során.
Egyetlen beteg sem esett ki a vizsgálatokból nemkívánatos események miatt.
A hypoglykaemia volt a leggyakoribb jelentett mellékhatás, és megfelelő figyelmet kell fordítani az
étkezésekre az adagolást figyelembe véve.
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Felszívódás
A mekaszermin abszolút subcutan biológiai hozzáférhetősége súlyos primer IGFD-alanyoknál mindeddig nem került meghatározásra. A mekaszermin subcutan beadása után a biológiai hozzáférhetőség egészséges alanyoknál a beszámolók szerint kb. 100%.
Eloszlás
Az IGF-1 a vérben ható IGF-kötő fehérjéhez (IGFBP-k) kötődik; a kötődés kb. 80%-a az IGFBP-3 és egy sav-bomlékony alegység komplexhez történik. Az IGFBP-3 szintje súlyos primer IGFD-ben szenvedő betegeknél csökkent, ami ezekben a betegekben az egészséges alanyokhoz képest az IGF-1 fokozott kiürítését eredményezi. Az INCRELEX subcutan beadását követő össz-IGF-1-eloszlási térfogat (átlag ± SD) 12, súlyos primer IGFD-ben szenvedő alanynál 0,257 (± 0,073) l/kg értékre becsülhető 0,045 mg/ttkg mekaszermin-dózisnál, és vélhetően emelkedik a mekaszermin dózisának növelésével. Az INCRELEX beadását követő szabad IGF-1 koncentrációról a rendelkezésre álló adatok korlátozottak.
Biotranszformáció
A máj és a vese is metabolizálja az IGF-1-et.
Elimináció
Az össz IGF-1 átlagos végső t1/2-je egyetlen subcutan 0,12 mg/ttkg dózis beadása után három, súlyos primer IGFD-ben szenvedő gyermeknél a becslések szerint 5,8 óra. Az össz IGF-1 clearence fordítottan arányos a szérum IGFBP-3 szintjével és az össz IGF-1 szisztemás clearance (CL/F) a becslések szerint 0,04 l/h/kg 3 mg/l IGFBP-3 mellett 12 alanynál.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az INCRELEX farmakokinetikáját mindeddig nem vizsgálták 65 évesnél idősebb alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
Az INCRELEX farmakokinetikáját mindeddig nem vizsgálták 12 évesnél fiatalabb alanyoknál
Nem
Primer IGFD-ben szenvedő serdülőknél és egészséges felnőtteknél nem volt nyilvánvaló különbség az INCRELEX farmakokinetikáját illetően a hím és női nem között.
Etnikai hovatartozás
Nem áll rendelkezésre információ.
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél.
Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogyan befolyásolja a májkárosodás a mekaszermin farmakokinetikáját.
Gyógyszerészeti jellemzők - INCRELEX 10 MG/ML
benzil-alkohol nátrium-klorid poliszorbát 20 jégecet nátrium-acetát
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
5 év
Felbontás után:
2 °C és 8 °C között tárolva 30 napig őrzi meg bizonyított kémiai és fizikai használat-közbeni stabilitását.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszer a felbontást követően maximum 30 napig tárolható 2 °C és 8 °C között.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
5 ml-es injekciós üveg (I-es típusú üveg), amit dugó (klórbutil/izoprén polimer) és kupak (színezett műanyag) zár le.
Injekciós üvegenként 4 ml oldatot tartalmaz. Csomagonként 1 injekciós üveg.