INDUCTOS 1,5 MG/ML POR, OLDÓSZER ÉS MÁTRIX IMPLANTÁCIÓS MÁTRIXHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - INDUCTOS 1,5 MG/ML
Az InductOs egyetlen szinten a lumbális csigolyatestek közti fúzióra javallott, az autológ csonttranszplantáció helyettesítésére, degeneratív discus-elváltozásban szenvedő felnőttek esetén, akiket emiatt legalább 6 hónapon át kezeltek konzervatív módszerekkel.
Az InductOs felnőttek akut tibiatörése esetén a nyílt törés ellátásából és velőűr felfúrás nélküli szegezéséből álló standard kezelés kiegészítésére szolgál.
Lásd az 5.1 pontot.
Az InductOs-t kizárólag megfelelően képzett sebész használhatja.
Adagolás
Az InductOs-t pontosan az elkészítésre vonatkozó utasításoknak megfelelően kell elkészíteni (lásd 6.6 pont).
A szükséges adagot a tervezett indikációnak megfelelő megnedvesített mátrix térfogata határozza meg.
Ha a sebészeti beavatkozás során csak a készítmény egy része szükséges, akkor a megnedvesített mátrixot a kívánt méretre kell vágni, és a maradékot meg kell semmisíteni.
Adagolási táblázat az InductOs 4 mg-os csomaghoz
| InductOs megnedvesített mátrixok(4 mg-os csomag) | A megnedvesített mátrix nagysága | Amegnedvesített mátrix térfogata | Amegnedvesített mátrix koncentrációja | Alfa- dibotermin adag |
| 1 mátrix | 2,5 cm x 5 cm | 1,3 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 2 mg |
| 2 mátrix | 2 × (2,5 cm x 5 cm) | 2,7 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 4 mg |
Adagolási táblázat az InductOs 12 mg-os csomaghoz
| Az InductOs megnedvesített mátrix hányada(12 mg-os csomag) | A megnedvesített mátrix nagysága | Amegnedvesített mátrix térfogata | Amegnedvesített mátrix koncentrációja | Alfa- dibotermin adag |
| A mátrix 1/6-a | 2,5 cm x 5 cm | 1,3 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 2 mg |
| A mátrix 1/3-a | 2,5 cm x 10 cm | 2,7 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 4 mg |
| A mátrix 2/3-a | 5 cm x 10 cm | 5,3 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 8 mg |
| Teljes mátrix | 7,5 cm x 10 cm | 8 cm3 | 1,5 mg/cm3 | 12 mg |
Lumbális csigolyatestek közti fúziós műtét
A szükséges InductOs térfogatát az intervertebrális discus tér és az alkalmazott lumbális csigolyaközti fúziós eszköz(ök) mérete, alakja és belső térfogata határozza meg. A termék összenyomásának, és az új csont képződésének szánt térfogat túltöltésének megelőzése érdekében gondosan kell eljárni (lásd 4.4 pont).
Általánosságban 4 mg (2,7 cm3 a megnedvesített mátrixból) InductOs-t kell alkalmazni az intervertebrális discus térben. A maximális adag 8 mg (5,3 cm3 a megnedvesített mátrixból) az intervertebrális discus térbe adva. Az InductOs-t a lumbális csigolyaközti fúziós eszköz(ök)be vagy az intervertebrális discus tér anterior részébe kell helyezni.
Akut tibiatörés műtét
Az implantációra kerülő InductOs térfogatát a törések anatómiája határozza meg, illetve az, hogy a sebet a készítmény túlzott összetömörítése vagy összenyomása nélkül lehessen bezárni. Általában minden fractura helyén egy 12 mg os csomag kerül felhasználásra. A maximális adag 24 mg (2 teljes 12 mg-os mátrixcsomag).
Gyermekpopuláció
Az InductOs biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A gyógyszerkészítmény implantációval alkalmazandó.
A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az InductOs-ra vonatkozó elkészítési utasítás be nem tartása veszélyeztetheti a készítmény biztonságosságát és hatásosságát.
Az InductOs kezelésekor csipeszt kell használni. A készítmény kezelése és beültetése alatt törekedni
kell arra, hogy minimális mennyiségű folyadék vesszen el a mátrixból. Nem szabad összenyomni!
Lumbális csigolyatestek közti fúziós műtét
Az InductOs önmagában ebben az indikációban nem alkalmazandó, csak engedélyezett (CE jelölésű) lumbális csigolyaközti fúziós eszközzel/eszközökkel együtt lehet alkalmazni. A kompatibilitást igazolták titániummal, poliéterketonnal (PEEK) és allograft csontszövettel.
A lumbális csigolyaközti fúziós eszköz és/vagy az intervertebrális discus tér anterior részének
túltöltésének megelőzése érdekében gondosan és óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont).
Az implantáció előtt
4 mg-os csomag
A mátrix előre fel van vágva 2, egyenként 2,5 cm × 5 cm-es darabra.
12 mg-os csomag
A mátrix 1 darabból áll, melynek mérete 7,5 cm × 10 cm. A megnedvesített mátrixot 6 egyenlő (kb. 2,5 cm x 5 cm-es) darabra kell felvágni az adagolás elősegítése érdekében. A kiválasztott darabok szükség szerint kisebb részekre vághatók.
A lumbális csigolyaközti fúziós eszköz üreges szerkezetét óvatosan és lazán kell megtölteni az eszköz
belső térfogatának megfelelő térfogatú InductOs-szal.
Implantáció
A szabvány eljárás szerint a discus anyagát és a vertebrális véglemezek porcos darabjait a véglemezek
corticalis részének megőrzése mellett kell eltávolítani, és a vérzést meg kell szüntetni (lásd 4.5 pont).
A lumbális csigolyaközti fúziós eszköz implantációjához kérjük, olvassa el a gyártói használati utasítást.
Az InductOs-t nem szabad a lumbális csigolyaközti fúziós eszközzel posterior irányban beültetni, ahol közvetlenül érintkezhet a gerinccsatornával és/vagy ideggyökökkel. Ha lehetséges a gerinccsatornába vagy az ideggyökbe történő szivárgás, akkor a mátrix és bármely idegszövet között fizikai barriert kell kialakítani, például lokális csont vagy allograft felhasználásával (lásd 4.5 pont).
Az implantációt követően
Miután az InductOs és a lumbális csigolyaközti fúziós eszköz(ök) implantációja megtörtént, a csigolyaközti discus tér belsejét nem szabad kimosni. A csigolyaközti discus téren kívüli sebészeti terület szükség szerint kimosható, és a megnedvesített mátrixból származó folyadékot is le kell mosni.
Ha drain behelyezése válik szükségessé, akkor azt az implantáció helyétől távol kell elhelyezni, vagy még jobb, ha azt az implantáció helyétől egy réteggel superficialisabban helyezi be.
Akut tibiatörés műtét
Az implantáció előtt
Az InductOs implantációja előtt a törést reponálni majd rögzíteni kell, és a vérzést meg kell szüntetni. A beültetés előtt az InductOs-t szükség szerint kell hajtogatni vagy darabolni.
Implantáció
Az InductOs a standard törés- és sebellátást követően (azaz a lágyrészek zárásakor) kerül implantációra.
Lehetőség esetén a hozzáférhető törési felületeket (törésvonal és csonthiány) InductOs-szal kell fedni. Az InductOs-t úgy kell a sebbe helyezni, hogy áthidalja a törésvonalat, és jól ráfeküdjön a nagyobb proximális és disztális törtvégekre.
Az InductOs üregbe is helyezhető (lazán kitöltse azt), hajtogatható, feltekerhető, vagy a csont körbeburkolható vele, ahogy azt a törés alakja megkívánja. Az InductOs nem biztosít mechanikai stabilitást, és kompressziós erők fellépése esetén nem szabad üregek kitöltésére használni.
Az implantációt követően
Az InductOs implantációját követően nem szabad a sebet kimosni, átöblíteni.
Ha drain behelyezése válik szükségesé, akkor azt az implantáció helyétől távol kell elhelyezni, vagy
még jobb, ha azt az implantáció helyétől egy réteggel superficialisabban helyezi be.
A maximális lehetséges hatásosság elérése érdekében fontos, hogy az InductOs implantációját
követően az implantátum teljesen fedve legyen lágyrészekkel.
Az InductOs alkalmazása ellenjavallt:
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A csontfejlődés lezáródása előtt.
-
Bármilyen aktív malignus betegség, illetve malignus betegség miatt kezelés alatt álló beteg esetén.
-
A műtét helyén lévő aktív infekció esetén.
-
Tartós compartment-szindróma vagy a compartment-szindróma neurovascularis maradványtünetei esetén.
-
Patológiás törések (beleértve, de nem kizárólag csak Paget-kór vagy csontmetasztázis) esetén.
Az InductOs-ra vonatkozó, a 6.6 pontban leírt elkészítési utasítás és a 4.2 pontban leírt alkalmazási mód be nem tartása ronthatja az InductOs biztonságosságát és a hatásosságát.
Nyaki gerincműtét
Az InductOs alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nyaki gerincoszlop műtétben nem vizsgálták, ezért ebben a kórképben az InductOs nem alkalmazható. Nyaki gerincműtéten átesett betegeknél az InductOs alkalmazása kapcsán lokális ödémáról tettek jelentést. Az ödéma késleltetett megjelenésű volt, és rendszerint a műtét utáni első héten alakult ki. Egyes esetekben az ödéma elég súlyos volt ahhoz, hogy légúti szűkületet okozzon.
Malignus betegség
Az InductOs nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél az alkalmazás helyén malignus betegség
fordult elő vagy annak klinikai gyanúja áll fenn (lásd 4.3 pont).
Heterotop ossificatio
Az InductOs alkalmazása heterotop ossificatiót okozhat az implantáció helyén és/vagy a környező
szövetekben, ami szövődmények kialakulásához vezethet.
A csontállomány fokozott felszívódása
Az InductOs kezdetben a körülötte lévő trabecularis csontállomány felszívódását okozhatja, amint azt radiolumineszcens vizsgálatok igazolták. Ezért klinikai adatok hiányában a készítményt nem szabad közvetlenül a szivacsos csontállományra fektetni, ahol az átmeneti csontfelszívódás növelheti a csont fragilitásának kockázatát (lásd 4.8 pont).
Folyadékgyülem kialakulása
Néhány esetben idegkompressziót és fájdalmat okozó, esetenként letokolt folyadékgyülem (pseudocysta, lokális oedema, implantátum helyének bevérzése) képződéséről számoltak be InductOs
alkalmazásakor. Ha a tünetek tartósak, további beavatkozásra (aspiráció és/vagy műtéti eltávolítás)
lehet szükség (lásd 4.8 pont).
Immunválasz
Mind az alfa-dibotermin, mind a bovin I-es típusú kollagén immunválaszt idéz elő a betegeknél.
Alfa-dibotermin-ellenes antitestek: a csigolyafúziós műtét kapcsán végzett vizsgálatokban az InductOs-t kapó betegek 1,3%-ánál képződtek alfa-dibotermin-ellenes antitestek, az autológ csontátültetéssel kezelteknél észlelt 0,8%-os gyakorisággal szemben. Hosszú csövescsont-töréses betegeken végzett vizsgálatokban az alfa-dibotermint és bovin I-es típusú kollagén mátrixot kapó betegek 6,3%-ánál képződtek alfa-dibotermin-ellenes antitestek a kontrollcsoportban észlelt 1,3%-kal szemben. Minden beteg, akin csont morfogenetikus fehérje-2 ellenes neutralizáló antitest vizsgálatot végeztek, negatív eredményt mutatott.
Bovin I-es típusú kollagén-ellenes antitestek: a csigolya fúziós műtét kapcsán végzett vizsgálatokban az InductOs-t kapó betegek 13,5%-ánál képződtek I-es típusú bovin kollagén-ellenes antitestek, az autológ csontátültetéssel kezelteknél észlelt 14,3%-os gyakorisággal szemben. Hosszú csövescsont- töréses betegeken végzett vizsgálatokban az alfa-dibotermint és bovin I-es típusú kollagén mátrixot kapó betegek 13%-ánál képződtek bovin I-es típusú kollagén-ellenes antitestek a kontrollcsoportban észlelt 5,3%-kal szemben. A bovin I-es típusú kollagénre pozitív titerű betegek egyikénél sem találtak humán I-es típusú kollagénnek keresztreakciót adó antitesteket.
Noha a klinikai vizsgálatok során megfigyelhető eredménnyel vagy a nemkívánatos eseményekkel nem mutatható ki összefüggés, a neutralizáló antitestek vagy hiperszenzitív típusú reakciók kialakulása nem zárható ki. A készítménnyel szembeni immunválasz lehetőségét mérlegelni kell, ha egy nemkívánatos esemény hátterében immunológiai eredet valószínűsíthető. Az előny/kockázat különösen gondos mérlegelése szükséges azon betegek esetén, akik korábban injekciós kollagénkészítményt kaptak (lásd 4.3 pont). Tapasztalat hiányában az InductOs ismételt alkalmazása nem javasolt.
Különleges betegpopulációk
Ismert autoimmun betegségben szenvedőknél az InductOs biztonságos és hatásos alkalmazása nem bizonyított. Ezen autoimmun betegségek közé értendő a rheumatoid arthritis, a szisztémás lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren-szindróma és dermatomyositis/polymyositis.
Az InductOs biztonságossága és hatásossága metabolikus csontbetegségekben nem bizonyított. Nem végeztek vizsgálatokat máj-, vese- vagy szívkárosodásban szenvedő betegek esetén.
Ezeknél a különleges betegcsoportoknál az InductOs alkalmazásának megkezdése előtt az orvos feladata gondosan mérlegelni az adott betegnél a haszon és a kockázat arányát. Ajánlott a betegnél kialakuló mellékhatások és a kezelés sikerének szoros nyomon követése.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per maximális adag (két 12 mg-os csomag) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, különös tekintettel a lumbális csigolyatestek közti fúzióra
Az InductOs biztonságossága és hatásossága az alábbi esetekben nem megalapozott:
-
csigolyaközti fúziós eszközzel való használatakor, amely nem titánium, PEEK vagy csontszövet;
-
lumbális gerincen kívüli egyéb helyre történő implantációban;
-
lumbális csigolyaközti fúzión kívüli egyéb módszer esetén.
Az InductOs túlzott farmakológiai hatásait elkerülendő a lumbális csigolyaközti fúziós eszköz és/vagy az intervertebrális discus tér anterior része túltöltésének megelőzése érdekében gondosan és óvatosan kell eljárni.
Heterotop ossificatio
Az intervertebrális discus-téren kívüli csontképződés nemkívánatos, mivel káros hatással lehet a
környező neurovascularis szövetekre.
Posterior lumbális csigolyaközti fúziós eljárással alkalmazott alfa-diboterminnel kezelt degeneratív discus elváltozást vizsgáló klinikai vizsgálatok során a CT-felvételeken posterior csontképződést figyeltek meg. Egyes esetekben ez idegkompressziót okozhat, ami sebészeti beavatkozást tehet szükségessé (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosságból fizikai barriert kell létrehozni a mátrix és bármely idegszövet között (lásd 4.2 pont).
Eszköz dislocatio
Az InductOs csigolyafúziós műtét során történő alkalmazását követően eszköz dislocatio fordulhat elő,
amely sebészeti felülvizsgálatot tehet szükségessé (lásd 4.8 pont).
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések különös tekintettel az akut tibiatörésben való alkalmazásra
Az InductOs felhasználása az alábbi esetekben jöhet szóba:
-
a törés megfelelő repozícióját és mechanikai stabilitását biztosító rögzítést követően,
-
megfelelő neurovascularis status esetén (pl. nincs compartment-szindróma, alacsony az amputáció veszélye)
-
megfelelő hemosztázis esetén (azaz biztosítható, hogy az implantáció helye viszonylag száraz legyen)
-
a hosszú csöves csontok repozícióját követően nincs nagy szegmentális defectus, amelyben jelentős lágyrész-kompresszió léphetne fel.
Az implantátum csak megfelelő látási viszonyokat nyújtó feltárás mellett, és a lehető legnagyobb gondossággal helyezhető a törés területére (lásd 4.2 pont).
A tibiatörésre vonatkozó hatásossági vizsgálatok csak olyan kontrollált klinikai vizsgálatokból állnak rendelkezésre, amikor nyílt tibiatörést velőűrszegezéssel kezeltek (lásd 5.1 pont). Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a velőűrt a corticalisig felfúrták, az InductOs-szal kezelt csoportban a fertőzés arányának növekedését észlelték a standard terápiás kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest (lásd
4.8 pont). Nyílt tibiatörés felülfúrásos velőűrszegezéssel történő kezelésekor az InductOs használata
nem javasolt.
Az InductOs nem biztosít mechanikai stabilitást, és kompressziós erők fellépése esetén nem szabad üregek kitöltésére használni. A hosszú csöves csontok törését és a lágyrészek ellátását a standard gyakorlat szerint kell elvégezni, beleértve a sebfertőzések megelőzését és ellátását.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Mivel az alfa-dibotermin fehérje jellegű hatóanyag, és a szisztémás keringésben nem sikerült kimutatni, nem valószínű, hogy farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásban részt venne.
Az akut tibiatörés kapcsán végzett klinikai vizsgálatokban InductOs-t és emellett 14 egymást követő
napon nem-szteroid gyulladáscsökkentőt (NSAID) kapó több betegnél tapasztaltak enyhe vagy
mérsékelt, sebgyógyulással (pl. a seb drainálással) összefüggő mellékhatásokat, mint az NSAID-t nem kapó, de InductOs implantáción átesett betegeknél. Noha a betegek gyógyulását nem érintette, az NSAID-ok és az InductOs közti interakció lehetőségét nem lehet kizárni.
Az akut tibiatörésben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a glükokortikoidokat kapó betegeknél az InductOs alkalmazása kapcsán nyilvánvaló mellékhatást nem észleltek. A nem klinikai vizsgálatok során a glükokortikoidok egyidejű alkalmazása csökkentette a csontépítő folyamatokat (a kontrollhoz viszonyított %-os változásban mérve), de ez az InductOs hatásait nem változtatta meg.
Egy in vitro vizsgálatban igazolták, hogy az alfa-dibotermin kötődik a fibrinalapú vérzéscsillapító szerekhez és szövetragasztókhoz. Ezeknek a készítményeknek az InductOs közelében való alkalmazása nem javasolt, mivel ez csontképződést okozhat a fibrinalapú vérzéscsillapító szer vagy szövetragasztók beültetésének helyén (lásd 4.2 pont).
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az alfa- dibotermin tekintetében.
Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A magzatra kifejtett ismeretlen kockázatok miatt, melyet az alfa-dibotermin ellen kialakuló neutralizáló antitestek lehetséges kifejlődése okoz, az InductOs alkalmazása nem ajánlott a terhesség ideje alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd
4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az alfa-dibotermin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A termék típusára való tekintettel nem valószínű a szoptatott csecsemő szisztémás expozíciója, ugyanakkor nem zárható ki a kockázat az újszülött/csecsemő esetében.
Az InductOs alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Nem klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak a termékenységre gyakorolt hatást. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, a potenciális humán kockázat nem ismert.
Az InductOs nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az InductOs esetében fellépő leggyakoribb mellékhatás lumbális csigolyaközti fúziós műtét esetében
a radiculopathiás esemény, akut tibia törés műtét esetén a helyi infekció volt. A legsúlyosabb
mellékhatás a lokalizált ödéma volt cervicalis gerincműtétben. Az InductOs alkalmazásával
összefüggő mellékhatások előfordulási gyakoriságát nem befolyásolta a nem, az életkor vagy a rassz. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során több mint 1700 beteg kapott InductOs-t. A hosszú csöves csontok törése kapcsán végzett vizsgálatokban több mint 500 beteg kapott InductOs-t. A lumbális csigolyaközti fúziós vizsgálatok során több mint 600 beteg kapott InductOs-t. A vizsgálatokban részt vevő többi beteg esetében olyan indikációkban alkalmaztak InductOs-t, amelyekben a készítmény jelenleg nincsen jóváhagyva az Európai Unióban. Az adatokat az InductOs általános populációban történő alkalmazásából származó információk egészítik ki.
Az alábbi táblázat az InductOs-szal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások előfordulási gyakoriságát ismerteti. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10) vagy gyakori (≥1/100 –
<1/10). Nem észleltek nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000).
Az InductOs posztmarketing alkalmazása során azonosított mellékhatások gyakorisága nem ismert,
mivel ezeket a hatásokat bizonytalan méretű populációból jelentették.
| Szervrendszer | Gyakoriság | ||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Eszköz dislocatio1* Folyadékgyülem2* | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Heterotop ossificatio1, 3* | Osteolysis*Fokozott csontreszorpció* | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Radiculopathiás események1, 4 | ||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Lokalizált fertőzés5* | ||
1 Lumbális csigolyaközti fúziónál alkalmazva figyelték meg
2 A folyadékgyülem magában foglalja a lokalizált ödémát, pseudocystát és effusiót a beültetés helyén.
3 A heterotop ossificatio magában foglalja az exostosist, extraskeletalis ossificatiót, postoperatív heterotop calcificatiót, fokozott csontképződést és calcificatiót a beültetés helyén.
4 A radiculopathiás események magukban foglalják a radiculitist, lumbális radiculopathiát, radicularis fájdalmat, lumbosacralis radiculitist, radiculopathiát és sciaticát.
5 Akut tibiatöréseknél alkalmazva figyelték meg
* További információ alább Kiemelt mellékhatások ismertetése
Új csont képződése és a csont átépülése
Az alfa-dibotermin farmakológiai hatásmechanizmusából következik a csont remodeling előfordulása (lásd 5.1 pont). Ebben a folyamatban csontreszorpció és -képződés is történik. Bizonyos esetekben ezeknek a folyamatoknak a túlzott mértéke komplikációkhoz, például (heterotop ossificatio miatt kialakuló) idegkompresszióhoz vagy az eszköz dislocatiójához vezethetnek (a csontreszorpcióval vagy az osteolysissel függ össze).
Posterior eljárással végzett lumbális csigolyaközti fúzió klinikai vizsgálatainak kétéves utánkövetése során az InductOs-szal kezelt betegek esetében gyakoribb volt a röntgenfelvételeken a heterotop ossificatio az autografthoz viszonyítva (lásd 4.4 pont). Ez a röntgenlelet lehet aszimptómás vagy szimptómás.
Folyadékgyülem
Az InductOs angiogén hatása miatt folyadékgyülemek (pseudocysta, lokalizált ödémák, a beültetés helyén kialakuló effusiók) fordulhatnak elő, néha letokolva, néha idegkompressziót és/vagy fájdalmat okozva.
Gyakran észleltek lokalizált ödémát akkor, amikor az InductOs-t cervicalis csigolyafúzióra alkalmazták. Az ödéma késői megjelenésű volt, és egyes esetekben elég súlyos ahhoz, hogy légúti szűkületet okozzon (lásd 4.4 pont).
Lokalizált fertőzés
A törött végtagra specifikus lokális fertőzés nagyon gyakori (≥1/10) volt a betegeknél egy klinikai vizsgálatban, amelyben a velőűrt a corticalisig felfúrták. Emelkedett fertőzési gyakoriságot észleltek az InductOs-szal kezelt csoportnál a szabványos kezelést kapó kontrollcsoporttal összehasonlítva (sorrendben 19%, illetve 9%; lásd 4.4 pont). Egy vizsgálatban felfúrás nélküli szegezés esetében a fertőzések becsült gyakorisága hasonló volt a kezelési csoportok között (sorrendben 21%, illetve 23%).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén (azaz olyan betegeknél, akik az ajánlottnál nagyobb koncentrációban vagy mennyiségben kaptak alfa-dibotermint) szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az InductOs-nak a lumbális csigolyaközti fúzió esetében ajánlottnál kisebb vagy hasonló mennyiségben való alkalmazása nyaki gerinc műtéten áteső betegeknél egyes jelentések szerint súlyos, légúti elzáródást okozó lokális ödéma kialakulásával járt (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - INDUCTOS 1,5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, csont morfogenetikus proteinek, ATC kód: M05BC01
Az alfa-dibotermin egy oszteoinduktív fehérje, ami az implantáció helyén új csontszövet képződését serkenti. Az alfa-dibotermin a mesenchymalis sejtek felszínén lévő receptorokhoz kötődik, és elősegíti ezen sejteknek a porc- és csontképző sejtekké történő differenciálódását. A differenciálódott sejtek a mátrix lebomlásával párhuzamosan szivacsos csontállományt alakítanak ki, amelyet ezzel egyidőben érinvázió is kísér. A csontképződés folyamata az implantátum külső felszíne felől indul meg, és a központi rész felé halad mindaddig, míg a teljes InductOs implantátum helyét szivacsos csontállomány nem foglalja el.
Az InductOs szivacsos csontállományba történő helyezése átmeneti csontresorptiót okoz az implantátum körüli területen, amit új, tömörebb csontállomány pótol a későbbiekben. A környező csontállomány újraalakulása (remodeling) a benne fellépő biomechanikai erőknek megfelelően történik meg. Az InductOs csont-újraképződést elősegítő képessége lehet felelős az InductOs hatására
újonnan képződött csont és a környező csontszövet biológiai és biomechanikai integrációjáért. Az indukált csontterület radiológiai, biomechanikai és szövettani vizsgálatai azt mutatják, hogy biológiailag és biomechanikailag úgy funkcionál, mint a természetes csontszövet. Ezen felül a nem klinikai vizsgálatok azt is igazolták, hogy az InductOs által indukált csont, ha eltörik, ugyanúgy képes összeforrni, mint a természetes eredetű csontszövet.
Nem klinikai vizsgálatok arra utaltak, hogy az InductOs által elindított csontképződés egy önmagát szabályozó folyamat, ami jól meghatározott mennyiségű csontszövet kialakulásához vezet. Az önszabályozás valószínűleg egyrészt annak köszönhető, hogy az alfa-dibotermin elfogy az implantátumból, másrészt pedig annak, hogy a környező szövetekben csont morfogenetikus protein- (Bone Morphogenetic Protein – BMP) inhibitorok vannak jelen. Ezenkívül több nem klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy molekuláris szinten is létezik egy negatív feedback mechanizmus, ami gátolja a BMP-ek által indukált csontképződést.
Anterior vagy posterior eljárással végzett lumbális csigolyaközti fúziós állatkísérletek szövettani eredményei azt igazolták, hogy az alfa-dibotermin biokompatibilis volt titániummal, PEEK-val vagy allograft csigolyaközti eszközökkel, és a sebészeti eljárás vagy az eszköz anyagától függetlenül folyamatosan magas arányú fúziót eredményezett, az autografthoz viszonyítva kevesebb fibrosus szövet keletkezése mellett.
Klinikai farmakológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy önmagában a mátrix nem bír osteoinduktív hatással, és 16 héttel az implantációt követően vett biopsziás mintákban már nem mutatható ki a jelenléte.
Farmakodinámiás információk, különös tekintettel a lumbális csigolyaközti fúziós vizsgálatokra
Az InductOs hatásosságát egy randomizált, kontrollált, multicentrikus, „nem rosszabb, mint” típusú (non-inferiority) vizsgálat igazolta, amit 279 nyitottan végzett anterior lumbális csigolyatestek közötti fúziós műtétet igénylő 19-78 éves betegen végeztek. A betegeknél az InductOs-szal végzett anterior lumbális csigolyafúzió előtt legalább 6 hónapig konzervatív kezelés történt. A betegek random módon kaptak InductOs-szal töltött titánium csigolyaközti fúziós eszközt vagy a csípőlapátból vett autológ csonttranszplantátumot.
A műtét után 24 hónappal az InductOs statisztikailag nem bizonyult rosszabbnak, mint az autológ csonttranszplantátum az InductOs esetében radiológiailag meghatározott 94,4%-os sikeres fúziós aránnyal szemben az autológ csonttranszplantátum esetén meghatározott 88,9%-kal (a különbség 95%-os kétoldalas konfidencia intervalluma [CI]: -1,53, 12,46). A fájdalom és a mozgásképtelenség (Oswestry-féle pontszám) esetén a sikerráta az InductOs csoportban 72,9% volt az autológ csonttranszplantáció csoport 72,5%-ával szemben (a különbség 95%-os kétoldalas CI-a: -11,2, 12,0).
Hat, CE-jelölésű csigolyaközti fúziós eszköz vagy allograft csont távtartó alkalmazásával és különböző sebészeti eljárások segítségével kezelt betegeken végzett, kontrollált klinikai vizsgálatból származó adatok post hoc metaanalízise azt igazolta, hogy a műtét után 24 hónappal az InductOs esetében magasabb volt a sikeres fúzió aránya (95%, 255 betegből 241) mint az autológ csonttranszplantátum esetében (85%, 209 betegből 177), 3,26-os kockázati aránnyal (95% CI: 1,172, 9.075; P = 0,024). A becsült abszolút differencia a sikeres fúzió arányát tekintve az InductOs és az autológ csonttranszplantátum között 11,7% volt (95% CI: 0,8%, 22,5%; P = 0,035).
Nyolc klinikai vizsgálat műtét után 24 hónappal végzett összesített biztonságossági adatainak analízise során a pseudoarthrosisos betegek aránya körülbelül kétszer alacsonyabb volt InductOs kezelést követően (4,8%, 456 betegből 22), mint autológ csonttranszplantátum esetében (12,7%, 244 betegből
31).
Farmakodinámiás információk, különös tekintettel az akut tibiatörésre
Az InductOs hatásosságát multinacionális randomizált, kontrollált, egyszeresen vak vizsgálat igazolta,
amit 450, műtéti beavatkozást igénylő, nyílt tibiatörést szenvedett betegen (életkoruk 18-87 év,
81%-uk férfi) végeztek. A betegek azonos arányban (1:1:1) kaptak standard kezelést (kontrollcsoport, ami velőűrszegezést és a lágyrészek megfelelő ellátását jelentette), vagy a standard kezelés mellett 0,75 mg/ml koncentrációjú, illetve a standard kezelés mellett 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs implantációt. A betegeket a lágyrészek záródását követően még 12 hónapig ellenőrizték.
Az akut tibiatörésben végzett döntő jelentőségű vizsgálatban az InductOs növelte a törésgyógyulás valószínűségét. Az 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs-szal kezelt betegeknél 44%-kal csökkent a sikertelen kezelések kockázata (a törésgyógyulást elősegítő reoperációk) a standard kezelést kapó betegek csoportjához viszonyítva (RR = 0,56; 95%-os CI = 0,40-0,78). Ezeket az eredményeket a radiológiai vizsgálatok is alátámasztották, méghozzá úgy, hogy a radiológus nem tudott arról, hogy az adott beteg melyik terápiás csoportba tartozott. Az InductOs-t kapó betegeknél szignifikánsan kevesebb volt a reoperációk és későbbi beavatkozások száma, és ez különösen igaz volt az olyan invazívabb beavatkozásokra, mint a csont-graft beültetés vagy a velőűrszeg-csere (p = 0,0326).
A 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs-szal kezelt betegek gyógyulási aránya a 10. posztoperatív héttől kezdve a 12. posztoperatív hónapig az összes kontrollvizsgálat idején magasabb volt, ami gyorsabb törésgyógyulásra utal.
A 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs lényegesen hatásosabbnak mutatkozott (mint a standard kezelés), akár dohányzott a beteg, akár nem.
A törések súlyossága: A 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs-szal végzett kezelés lényegesen hatásosabbnak mutatkozott az összes törés-osztályban, még a súlyos Gustilo IIIB-típusú fracturák esetén is (a standard kezelést kapó betegekhez képest 52%-kal csökkent az ismételt beavatkozások kockázata).
A kezelés után 6 héttel gyógyult lágyrészsebek aránya szignifikánsan magasabb volt a 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs-szal kezelt betegeknél, mint a standard kezelést kapó betegek csoportjában (83% a 65%-kal szemben; p=0,0010). A szegeléssel kapcsolatos hibák aránya (a reteszelő szeg elhajlása vagy törése) szignifikánsan alacsonyabb volt a 1,5 mg/ml koncentrációjú InductOs-szal kezelt betegeknél, mint a standard kezelést kapó betegek csoportjában (11% a 22%-kal szemben; p= 0,0174).
Az InductOs hatását az implantáció helyén fejti ki. Két előzetes vizsgálat során szérummintákat vettek a műtétet megelőzően és azt követően is hosszú csövescsont-törést szenvedett néhány betegtől. Az alfa-dibotermint nem lehetett a szérumból kimutatni.
Állatkísérletek (patkány) során radioaktív izotóppal jelölt alfa-dibotermint tartalmazó InductOs-t használva kimutatták, hogy az implantáció helyén való tartózkodás átlagos időtartama 4-8 nap volt. A keringő alfa-dibotermin csúcskoncentrációja (az implantációra került dózis 0,1% a) az implantációt követően 6 órával volt megfigyelhető. Amikor intravénásan került beadásra, az alfa-dibotermin terminális felezési ideje patkányokban 16 perc, míg cynomolgus majmokban 6,7 perc volt. Ebből azt a következtetést vonták le, hogy az alfa-dibotermin lassan szabadul fel a mátrixból, és ha bekerül a szisztémás keringésbe, onnan gyorsan kiürül.
Gyógyszerészeti jellemzők - INDUCTOS 1,5 MG/ML
Por:
Szacharóz Glicin Glutaminsav Nátrium-klorid Poliszorbát 80
Nátrium-hidroxid
Oldószer:
Injekcióhoz való víz.
Mátrix:
Bovin I-es típusú kollagén
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Az InductOs 4 mg-os csomag tartalma:
-
Por injekciós üvegben (10 ml; I-es típusú üveg), gumidugóval (brómbutil).
-
Oldószer injekciós üvegben (10 ml; I-es típusú üveg), gumidugóval (brómbutil).
-
Két darab mátrix (1,5 cm × 5 cm) buborékcsomagolásban (polivinilklorid (PVC)).
-
Két darab fecskendő (5 ml; polipropilén).
-
Két darab tű (rozsdamentes acél).
Az InductOs 12 mg-os csomag tartalma:
-
Por injekciós üvegben (20 ml; I-es típusú üveg), gumidugóval (brómbutil).
-
Oldószer injekciós üvegben (10 ml; I-es típusú üveg), gumidugóval (brómbutil).
-
Egy darab mátrix (7,5 cm × 10 cm) buborékcsomagolásban (polivinilklorid (PVC)).
-
Két darab fecskendő (10 ml; polipropilén).
-
Két darab tű (rozsdamentes acél).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az InductOs-t közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. Az alfa-dibotermint csak az InductOs csomagban található oldószerrel és mátrixszal való elkészítést követően szabad használni.
A kész InducOs 1,5 mg/ml alfa-dibotermint tartalmaz.
Az InductOs nem alkalmazható 1,5 mg/ml-nél magasabb koncentrációban (lásd 4.9 pont). A készítmény előkészítése
A mátrix túltelítődését megelőzendő, fontos, hogy az alfa-dibotermin feloldása és a teljes szivacs megnedvesítése az alábbiak szerint történjék.
4 mg-os csomag:
Nem steril területen
-
A sterilitás szabályait betartva helyezzünk egy fecskendőt, egy tűt és a mátrixot tartalmazó belső
csomagolást steril területre.
-
Fertőtlenítsük az alfa-dibotermint és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek zárókupakjait.
3,2 ml oldószer
-
A csomagból fennmaradó fecskendő és tű segítségével és a 3,2 ml oldószerrel készítsük el az alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üvegben az oldatot. Lassan fecskendezzük be az oldószert a liofilizált alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üvegbe. Az oldódás elősegítése érdekében óvatosan, körkörösen mozgassuk az injekciós üveget. Rázni nem szabad! Használat után dobjuk el a tűt és a fecskendőt.
-
Fertőtlenítsük a feloldott alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üveg kupakját.
Steril területen
-
Nyissuk fel a mátrixot tartalmazó belső csomagolást, de hagyjuk a mátrixot a saját tálcájában.
-
Az első pontban említett fecskendő és tű segítségével, az aszeptikus átviteli technika szabályainak betartásával szívjunk ki a nem steril területen lévő injekciós üvegből 2,8 ml elkészített alfa-dibotermin oldatot, az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, hogy megkönnyítsük a kiszívást.
-
Miközben a mátrix még mindig a saját tálcájában marad, EGYENLETESEN oszlassunk szét mindkét 2,5 cm × 5 cm-es mátrixon 1,4 ml alfa-dibotermin oldatot, amint azt az alábbi ábra mutatja.
1,4 ml alfa-dibotermin
1,4 ml alfa-dibotermin
-
Az elkészített InductOs felhasználása előtt LEGALÁBB 15 percet várni kell. Az elkészítés után az InductOs-t 2 órán belül fel kell használni.
12 mg-os csomag:
Nem steril területen
-
A sterilitás szabályait betartva helyezzünk egy fecskendőt, egy tűt és a mátrixot tartalmazó belső
csomagolást steril területre.
-
Fertőtlenítsük az alfa-dibotermint és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek zárókupakjait.
-
A csomagból fennmaradó fecskendő és tű segítségével és a 8,4 ml oldószerrel készítsük el az alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üvegben az oldatot. Lassan fecskendezzük be az oldószert a liofilizált alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üvegbe. Az oldódás elősegítése érdekében óvatosan, körkörösen mozgassuk az injekciós üveget. Rázni nem szabad! Használat után dobjuk el a tűt és a fecskendőt.
8,4 ml oldószer
-
Fertőtlenítsük a feloldott alfa-dibotermint tartalmazó injekciós üveg kupakját.
Steril területen
-
Nyissuk fel a mátrixot tartalmazó belső csomagolást, de hagyjuk a mátrixot a saját tálcájában.
-
Az első pontban említett fecskendő és tű segítségével, az aszeptikus átviteli technika szabályainak betartásával szívjunk ki a nem steril területen lévő injekciós üvegből 8,0 ml elkészített alfa-dibotermin oldatot, az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, hogy megkönnyítsük a kiszívást.
-
Miközben a mátrix még mindig a saját tálcájában marad, EGYENLETESEN oszlassunk szét rajta az alfa-dibotermin oldatot, amint azt az alábbi ábra mutatja.
8,0 ml alfa-dibotermin
-
Az elkészített InductOs felhasználása előtt LEGALÁBB 15 percet várni kell. Az elkészítés után
az InductOs-t 2 órán belül fel kell használni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.