INEGY 10 MG/20 MG TABLETTA

Cardiovascularis események megelőzése

Az Inegy a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) kórtörténettel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1pont) kockázatának csökkentésére javallott.

Hypercholesterinaemia

Az Inegy diéta mellett adva, primaer (heterozygota familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemiában vagy kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt, amennyiben kombinációs készítmény alkalmazása helyénvaló:

• az önmagában adott sztatin nem kellően hatékony,

• fennálló sztatin és ezetimib kombinációs kezelés esetén.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)

Az Inegy diéta mellett adva HoFH-ban szenvedő betegek adjuváns kezelésére javallt. A betegek egyéb adjuváns kezeléseket is kaphatnak (pl.alacsony sűrűségű lipoprotein- [LDL] apheresis).

Adagolás

Hypercholesterinaemia

Az Inegy-kezelést megelőzően a beteget megfelelő, alacsony lipidtartalmú diétára kell állítani, és a diétát a kezelés alatt is folytatni kell.

A készítmény peros alkalmazandó. Az Inegy dózistartománya napi 10/10mg‑10/80mg^§, este bevéve. Nem feltétlenül mindegyik dózis áll rendelkezésre az összes tagállamban. A szokásos dózis napi 10/20mg, illetve napi 10/40mg, egy adagban, este bevéve. A 10/80mg‑os dózis^§ csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4és 5.1pont). A kezelés megkezdésekor, illetve a dózis módosítása esetén figyelembe kell venni az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin- (LDL-C) szintet, a szívkoszorúér-betegség kockázatának mértékét és a fennálló koleszterincsökkentő kezelésre adott választ.

Az Inegy adagját egyénileg kell elbírálni az Inegy különböző erősségű dózisainak ismert hatásossága (lásd5.1pont, 2.Táblázat) és a fennálló koleszterincsökkentő kezelésre adott válasz alapján. A dózis módosítása, amennyiben szükséges, legalább 4hetes időközönként történhet. Az Inegy bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. A tablettát nem szabad széttörni.

^§ MO.-on a jelenleg forgalomban lévő INEGY tablettákkal a 10/80 mg dózis nem biztosítható, ebben az esetben másik ezetimib és szimvasztatin tartalmú készítményeket kell alkalmazni.

Coronaria-betegségben szenvedőés akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkezőbetegek

A cardiovascularis események kockázatát csökkentő vizsgálatban (IMPROVE-IT) a kezdő adag 10/40mg volt naponta egyszer, esténként. A 10/80mg‑os adag^§ csak akkor javallott, ha a várt előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.

Homozygota familiaris hypercholesterinaemia

A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegek javasolt kezdő adagja napi 10mg/40mg Inegy, este bevéve. A 10/80mg-os dózis^§ csak abban az esetben ajánlott, amikor az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd fent, 4.3és 4.4pont). Ezekben a betegekben az Inegy alkalmazható adjuváns kezelésként egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl.LDL‑apheresis) mellett, vagy akkor, ha nincs lehetőség ilyen kezelésekre.

Olyan betegeknél, akik lomitapidot Inegy-vel együtt kapnak, az Inegy adagja nem haladhatja meg a napi 10mg/40mg-ot (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Együttadás egyéb gyógyszerekkel

Az Inegy az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2órával korábban, vagy azok adása után legalább 4órával később adható.

Az Inegy-vel egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, illetve elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10mg/20mg‑ot (lásd4.4 és4.5pont).

Az Inegy‑vel egyidejűleg a niacin lipidcsökkentő adagjait (≥1g/nap) szedő betegeknél az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10mg/20mg‑ot (lásd4.4 és4.5pont).

Idősek

Időskorúaknál nincs szükség az adagolás módosítására (lásd5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A kezelést kizárólag szakorvos felügyelete mellett lehet elkezdeni.

10éves vagy idősebb serdülők (pubertáskor: fiúk esetében a Tanner‑féle beosztás szerinti II.stádium, és e felett; lányok esetében legalább egy évvel a menarche után): A gyermek‑ és serdülőkorban (10 – betöltött 18.életév között) való alkalmazásra vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. A javasolt kezdő adag 10mg/10mg naponta egyszer, esténként. A javasolt dózistartomány a 10mg/10mg‑tól a maximum napi 10mg/40mg‑ig terjed (lásd 4.4és5.2pont).

Gyermekek 10éves kor alatt: nem áll rendelkezésre elegendő adat az Inegy biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan, ezért alkalmazása 10éves kor alatt nem ajánlott (lásd 5.2pont). Prepubertáskorban lévő gyermekeknél a tapasztalat korlátozott.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh pontszám:5–6) a dózist nem kell módosítani. Az Inegy‑kezelés nem javallt közepesen súlyos (Child‑Pugh pontszám:7–9), illetve súlyos (Child‑Pugh pontszám>9) májkárosodás esetén. (Lásd4.4 és 5.2pont.)

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulus filtrációs ráta ≥60ml/perc/1,73m²) nem szükséges az adagolás módosítása. Krónikus vesebetegségben szenvedő és 60ml/perc/1,73m²‑nél kisebb becsült glomerulus filtrációs rátájú betegeknél az Inegy javasolt adagja napi egyszeri 10mg/20mg este bevéve (lásd4.4, 5.1 és 5.2pont). Magasabb adagok bevezetésénél óvatosan kell eljárni.

Az alkalmazás módja

Az Inegy-t szájon át kell szedni. Az Inegy-t naponta egy alkalommal, este kell bevenni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd4.6pont).

Aktív májbetegség, illetve a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése.

A CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) (pl.itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz‑gátlók [pl.:nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek) egyidejű alkalmazása (lásd4.4 és 4.5pont).

A gemfibrozil, ciklosporin illetve a danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5pont).

Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő betegeknél lomitapiddal együtt alkalmazva az Inegy 10mg/40mg‑nál nagyobb adagja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5pont).

Myopathia/Rhabdomyolysis

Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritka esetekben azonban jelentettek rhabdomyolysist ezetimib‑monoterápia és az ezetimib olyan egyéb készítményekkel történő együttadása során, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának ismerten fokozott a kockázata.

Az Inegy szimvasztatint tartalmaz. A szimvasztatin, a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóhoz hasonlóan, esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és amit a kreatin‑kináz-szintnek (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kísér. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta, következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, és nagyon ritkán halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitása (azaz, emelkedett szimvasztatin- és szimvasztatinsav-plazmaszintek), amely részben a szimvasztatin metabolizmusát és/vagy a transzport utakat befolyásoló gyógyszerekkel való kölcsönhatás következménye (lásd 4.5pont).

A myopathia/rhabdomyolysis kockázata, mint a többi HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlónál, a szimvasztatin esetében is dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis szerint, mely 41413, szimvasztatinnal kezelt beteg adatait tartalmazza, akik közül 24747-nél (kb.60%) a vizsgálatra történő jelentkezés után a követés középértéke legalább 4évig tartott), a myopathia incidenciája napi 20mg esetén kb.0,03%, napi 40mg esetén kb.0,08% és napi 80mg esetén 0,61% volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegeket alapos megfigyelés alatt tartották, és néhány kölcsönhatásba lépő gyógyszer kizárásra került.

Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (követés középértéke 6,7év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%‑kal. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A kezelés egymást követő éveiben a myopathiás esetek előfordulási gyakorisága hozzávetőleg 0,1% volt. (Lásd4.8 és 5.1pont).

A myopathia kockázata nagyobb az ezetimib/szimvasztatin 10/80mg-ot szedő betegeknél, mint más hasonló LDL‑C‑csökkentő hatékonysággal bíró sztatinalapú terápia esetében. Ezért az ezetimib/szimvasztatin 10/80mg‑os dózisa^§ csak azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat, és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. Az ezetimib/szimvasztatin 10/80mg‑ot^§ szedő azon betegeknél, akiknél a gyógyszerrel interakcióba lépő másik gyógyszerre van szükség, az ezetimib/szimvasztatin alacsonyabb dózisára vagy egy potenciálisan kevesebb gyógyszer-gyógyszer interakcióval rendelkező alternatív sztatinalapú kezelés használatára van szükség (lásd alább az Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében, és a 4.2, 4.3, és 4.5pontot.).

Az IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) vizsgálatban 18144coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40mg‑ Inegy-t (n=9067) vagy 40mg szimvasztatint (n=9077). A 6éves középértékű követési idő alatt az Inegy mellett előforduló myopathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetében 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az Inegy mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolisis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10000 NE/l vagy ennél magasabb a vesekárosodás egyértelmű jele nélkül. (Lásd 4.8pont.)

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben több mint 9000 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10mg/20mg‑ot (n=4650), illetve placebót (n=4620) (a követés középértéke 4,9év); a myopathia incidenciája Inegy esetében 0,2%, placebo esetében 0,1% volt. (Lásd 4.8pont).

Egy klinikai vizsgálatban, melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú betegeket kezeltek napi 40mg szimvasztatinnal (követési idő középértéke 3,9év), a myopathia incidenciája a nem kínai származású betegeknél hozzávetőlegesen 0,05% (n=7367), a kínai származású betegeknél 0,24% (n=5468) volt. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, óvatossággal kell eljárni az Inegy ázsiai betegeknek való rendelésekor és a legkisebb szükséges adagot kell alkalmazni.

Transzportfehérjék csökkent működése

A májban található OATP (organikus anion-transzporter polipeptid) transzportfehérjék csökkent működése növelheti a szimvasztatinsav szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat kölcsönhatásba lépő szerek (pl.ciklosporin) általi gátlás eredményeként vagy olyan betegeknél, akik az SLCO1B1 c.521T>C genotípust hordozzák.

Azon betegeknél, akik a kevésbé aktív OATP1B1 fehérjét kódoló, SLCO1B1 gén c.521T>C alléljét hordozzák, a szimvasztatinsav növekedett szisztémás expozíciója és a myopathia megnövekedett kockázata áll fenn. Általánosságban genetikai tesztelés nélkül, a nagydózisú (80mg) szimvasztatinnal összefüggő myopathia kockázata hozzávetőlegesen 1%. A SEARCH vizsgálat eredményei alapján a 80mg szimvasztatinnal kezelt, homozygota C allélt (CC) hordozók esetében az egy éven belül előforduló myopathia kockázata 15%, míg a heterozygota C allélt (CT) hordozóknál 1,5%. A leggyakoribb genotípusú (TT) betegek esetében a vonatkozó kockázat 0,3% (lásd 5.2pont). Ahol elérhető, az egyes betegeknél a C allél előfordulásának meghatározására irányuló genotipizálást az előny/kockázat értékelés részének kell tekinteni 80mg szimvasztatin felírását megelőzően, és kerülni kell a nagy dózisokat azoknál, akik a CC genotípust hordozzák. Mindazonáltal, ennek a génnek a genotípus meghatározásakor kimutatott hiánya nem zárja ki azt, hogy mégis előfordulhat myopathia.

Kreatin‑kináz-szint mérése

A kreatin‑kináz-szint (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai terhelést követően végezni, vagy akkor, ha egyéb valószínűsíthető oka lehet a CK‑szint emelkedésének, mert az megnehezíti a kapott adatok kiértékelését. Ha a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (több mint ötszöröse a normál tartomány felső határának, továbbiakban NTFH), akkor 5‑7nappal később meg kell ismételni a mérést az eredmények megerősítése érdekében.

A kezelést megelőzően

Az Inegy‑kezelés megkezdésekor, illetve az Inegy dózisának növelésekor minden beteget fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, valamint arról, hogy bármely tisztázatlan eredetű izomfájdalomról, izomérzékenységről, illetve izomgyengeségről azonnal számoljanak be.

Körültekintően kell eljárni azon betegeknél, akiknél rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők állnak fenn. Egy kiindulási referenciaérték megállapítása érdekében a kezelés megkezdése előtt CK‑szint‑mérés szükséges a következő esetekben:

• Idős életkor (≥65év)

• Női nem

• Vesekárosodás

• Nem kontrollált hypothyreosis

• Az egyéni vagy a családi anamnézisben szereplő örökletes izombetegségek

• Korábban izomtoxicitás fellépte sztatin, illetve fibrát alkalmazásakor

• Túlzott alkoholfogyasztás.

A fenti esetekben mérlegelni kell a kezelés kockázatát a lehetséges előnnyel szemben, és ajánlatos a klinikai monitorozás. Ha a betegnél korábban izomrendellenesség lépett fel fibrát vagy sztatin alkalmazása esetén, bármely sztatintartalmú készítménnyel (pl.Inegy) történő kezelés csak alapos megfontolás után kezdhető el. Amennyiben a kiindulási CK‑szint jelentősen emelkedett (>5×NTFH), a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés alatt

Ha az Inegy‑kezelés alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkeznek, a CK‑szintet meg kell mérni. Ha az eredmények jelentősen emelkedett (>5×NTFH) CK‑szintet mutatnak, és a beteg a mérést megelőzően nem végzett kimerítő tornát, a kezelést meg kell szakítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak és állandó kényelmetlenséget okoznak, fontolóra vehető a kezelés felfüggesztése, még akkor is, ha a CK‑szint emelkedése nem éri el a normál tartomány felső határértékének ötszörösét. Ha bármely más okból kifolyólag felmerül a myopathia gyanúja, a kezelést meg kell szakítani.

Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Klinikailag az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak (lásd 4.8pont).

A tünetek megszűnése és a CK‑szint normál értékre való visszatérése esetén fontolóra vehető az Inegy‑kezelés újbóli elkezdése, vagy egy másik sztatintartalmú készítmény alkalmazása, a legkisebb dózisban és alapos megfigyelés mellett.

A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80mg‑os dózisára állítottak át (lásd 5.1pont). A CK‑szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát.

Az Inegy‑kezelést jelentősebb elektív műtétek előtt néhány nappal, illetve bármilyen jelentősebb belgyógyászati vagy sebészeti jellegű kórállapot felléptekor átmenetileg meg kell szakítani.

Intézkedések a gyógyszerkölcsönhatások által kiváltott myopathia kockázatának csökkentése érdekében (lásd még4.5pont)

A myopathia és rhabdomyolysis kockázata jelentősen fokozódik az Inegy és a CYP3A4 erős gátlószereinek (úgymint az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV‑proteáz‑gátlók [pl.:nelfinavir], boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek), valamint a ciklosporinnak, danazolnak és gemfibrozilnak az egyidejű alkalmazása esetén. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd4.3pont).

Miután az Inegy szimvasztatint tartalmaz, a myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik egyéb fibrátoknak, a niacin lipidcsökkentő adagjainak (≥1g/nap) egyidejű alkalmazása, illetve az Inegy bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd4.2 és 4.5pont). A myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is – kockázata fuzidinsav és Inegy együttes alkalmazásakor fokozódhat. HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és Inegy együttadásakor fokozódhat (lásd 4.5pont).

Következésképpen, a CYP3A4‑gátlókat illetően, az Inegy és az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók (pl.:nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 és 4.5pont). Ha a CYP3A4 erős gátlószereinek (az AUC‑érték kb. 5-szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt az Inegy adását fel kell függeszteni (és meg kell fontolni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni továbbá az Inegy és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil, diltiazem) kombinálásakor (lásd4.2 és 4.5pont). Az Inegy szedése idején a grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyásától számított 7napon belül alkalmazni. Azon betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav adása elengedhetetlen, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.

A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7nappal lehet újrakezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav‑kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, az Inegy és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Az Inegy napi 10mg/20mg‑nál magasabb dózisainak a niacin lipidcsökkentő adagjával (≥1g/nap) való együttadása kerülendő, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia megnövekedett kockázatát (lásd4.2 és 4.5pont).

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi ≥1g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat.

Egy klinikai vizsgálatban (követési idő középértéke 3,9év), melyben cardiovascularis betegségek tekintetében nagy kockázatú, jól beállított LDL-C-szintű betegeket kezeltek napi 40mg szimvasztatinnal és 10mg ezetimibbel vagy a nélkül, a cardiovascularis kimenetelt tekintve nem volt járulékos előnye a lipidmódosító adagban (≥1g/nap) hozzáadott niacinnak (nikotinsav). Ezért a szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ≥1g) együttes alkalmazását tervező orvosoknak körültekintően kell felmérniük a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően meg kell figyelniük a betegekben fellépő izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor.

Továbbá, ebben a vizsgálatban a myopathia incidenciája hozzávetőlegesen 0,24% volt a 40mg szimvasztatint vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint kapó kínai betegeknél, és 1,24% azoknál a kínai betegeknél, akik 40mg szimvasztatint vagy 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatint 2000mg/40mg módosított hatóanyag‑leadású nikotinsav/laropiprant kombinációjával együtt kaptak. Habár az ebben a vizsgálatban értékelt egyetlen ázsiai populáció a kínai volt, mert a myopathia incidenciája nagyobb a kínai, mint a nem-kínai származású betegeknél; az Inegy együttadása a niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjaival (≥1g/nap) nem ajánlott ázsiai származású betegek esetében.

Az acipimox szerkezete rokon a niacinéval. Habár az acipimoxot nem vizsgálták, az izommal összefüggő toxikus hatások kockázata hasonló lehet a niacinéhoz.

Az Inegy napi 10/20mg‑nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. HoFH-ban szenvedő betegeknél napi 10mg/40mg‑nál nagyobb adagban adott Inegy és lomitapid együttes alkalmazását kerülni kell. (Lásd4.2, 4.3 és 4.5pont.)

Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik az Inegy‑vel egyidejűleg – különösen az Inegy magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4‑et közepes mértékben gátolják. Az Inegy és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC‑érték kb.2‑5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek esetében pl.diltiazem, az ajánlott legnagyobb adag 10mg/20mg Inegy (lásd 4.2pont).

A szimvasztatin az emlőrák-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) efflux transzporter szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek BCRP gátlószerei (pl.: elbasvir és grazoprevir), a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Emiatt fontolóra kell venni a szimvasztatin adagjának módosítását az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir együttes alkalmazását szimvasztatinnal nem vizsgálták. Azonban azInegy napi adagja nem haladhatja meg a 10mg/20mg‑ot egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevirtartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5pont).

Az Inegy biztonságosságát és hatásosságát fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem tanulmányozták. A szimvasztatin fibrátokkal (különösen gemfibrozillal) való együttes alkalmazásakor fokozódik a myopathia kockázata. Ezért az Inegy gemfibrozillal történő együttes szedése kontraindikált (lásd 4.3pont), és más fibrátokkal való együttes szedése nem javasolt (lásd4.5pont).

Myasthenia gravis és ocularis myasthenia

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). Az Inegy alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Daptomicin

HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl.szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteket jelentettek. Óvatosan kell eljárni HMG‑CoA-reduktáz-gátlók daptomicinnel történő együttes felírásakor, mivel ezen hatóanyagok bármelyike önmagában adva is myopathiát és/vagy rhabdomyolysist okozhat. A daptomicin‑kezelésben részesülő betegeknél fontolóra kell venni az Inegy szedésének ideiglenes felfüggesztését, kivéve, ha az egyidejű alkalmazás előnye meghaladja a kockázatot. Olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását, hogy további információhoz jusson a HMG‑CoA-reduktáz-gátlókkal (pl.szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) való lehetséges kölcsönhatásokról és további iránymutatást kapjon a monitorozással kapcsolatban. (lásd4.5pont)

Az ezetimib és a szimvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos vizsgálatokban ismételt transzaminázszint‑emelkedést (≥3×NTFH) figyeltek meg (lásd4.8pont).

Az IMPROVE-IT-ban 18144coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező beteg randomizált módon kapott naponta vagy 10/40mg Inegy-t (n=9067) vagy 40mg szimvasztatint (n=9077). A 6éves középértékű követési idő alatt Inegy mellett az egymást követő transzaminázszint-emelkedések (felső határérték legalább háromszorosa, vagy magasabb) aránya 2,5% volt, míg a szimvasztatin mellett 2,3% volt. (Lásd 4.8pont.)

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban több mint 9000, krónikus vesebetegségben szenvedő beteg randomizálva kapott napi egyszeri Inegy 10mg/20mg‑ot (n=4650), illetve placebót (n=4620) (átlag 4,9év utánkövetéssel); a transzaminázszintek ismételt emelkedésének (>3×NTFH) incidenciája 0,7% volt az Inegy esetében és 0,6% a placebónál (lásd 4.8pont).

Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni az Inegy‑kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben, amennyiben klinikailag indokolt. A 10/80mg‑ra^§ titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3hónappal a 10/80mg elérése után, és azt követően időszakosan (pl.félévenként) újabb vizsgálatot kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután gyakrabban kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a normál tartomány felső határértékének háromszorosát és tartósan megmaradnak azon a szinten, a gyógyszer adását fel kell függeszteni. Megjegyzendő, hogy az ALAT (GPT) izomból is eredhet, ezért a CK-szinttel együtt növekvő ALAT‑szint myopathiát jelezhet (lásd fent Myopathia/Rhabdomyolysis).

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek halálos és nem-halálos kimenetelű májelégtelenséget sztatint (beleértve a szimvasztatint) szedő betegek esetében. Ha az Inegy‑kezelés alatt klinikai tünetekkel járó súlyos májkárosodás és/vagy hyperbilirubinaemia vagy sárgaság fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani. Alternatív etiológia hiányában az Inegy szedését nem szabad újrakezdeni.

Az Inegy‑t körültekintően kell alkalmazni a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében.

Májkárosodás

Mivel a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib‑expozíció hatásai, esetükben az Inegy nem ajánlott (lásd5.2pont).

Diabetes mellitus

A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

Az ezetimib szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát 10 – betöltött 18.életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben, egy serdülőkorú fiúk (a Tanner‑féle beosztás szerinti II.stádium, vagy e felett), illetve legalább egy évvel a menarche után lévő lányok részvételével végzett, kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték.

Ebben a limitált kontrollos vizsgálatban, általában véve nem volt észlelhető a növekedésre, illetve a szexuális érésre vonatkozó hatás a serdülőkorú lányok vagy fiúk esetében, valamint a menstruációs ciklus hosszát érintő hatás sem volt a lányoknál. Azonban az ezetimib növekedésre, illetve szexuális érésre gyakorolt hatását 33hétnél hosszabb kezelési periódusra vonatkozóan nem vizsgálták (lásd 4.2és 4.8pont).

Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát 40mg‑nál magasabb dózisú szimvasztatinnal történő együttes alkalmazáskor nem vizsgálták 10 – betöltött 18.életév közötti gyermek‑ és serdülőkorú betegeknél.

Az ezetimibet nem vizsgálták 10évesnél fiatalabb, illetve a menarche‑t megelőző időszakban lévő lányoknál (lásd 4.2 és 4.8pont).

A betöltött 18.életévnél fiatalabb betegeknek adott ezetimib-terápia hosszú távú hatásait a felnőttkori morbiditásra és mortalitásra még nem vizsgálták.

Fibrátok

Az ezetimib biztonságossága és hatásossága fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem megállapított (lásd fent 4.3 és4.5pont).

Antikoagulánsok

Ha az Inegy‑t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd4.5pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették néhány sztatinnal – ideértve a szimvasztatint ‑ kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8pont). Kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, az Inegy‑vel történő kezelést abba kell hagyni.

Segédanyagok

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Inegy kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Többféle mechanizmus járulhat hozzá a HMG‑Co‑A‑reduktáz‑gátlókkal való lehetséges interakciókhoz. A bizonyos enzimeket (pl.:CYP3A4) és/vagy transzportutakat (pl.:OATP1B)gátló gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények növelhetik a szimvasztatin és szimvasztatinsav plazmakoncentrációit, ami a myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet.

További információkért kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásában az e gyógyszerek és a szimvasztatin lehetséges gyógyszerkölcsönhatásairól, és/vagy az enzimek vagy transzporterek működését megváltoztató hatásairól, valamint az adagolásban és az adagolási sémában esetleg szükséges változtatásokról szóló részt!

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Kölcsönhatások olyan lipidszint-csökkentő gyógyszerkészítményekkel, amelyek önmagukban alkalmazva myopathiát okozhatnak

A szimvasztatin fibrátokkal való egyidejű alkalmazása esetén a myopathia (beleértve a rhabdomyolysist) kockázata fokozódik. Továbbá, a szimvasztatin farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a gemfibrozillal, ami a szimvasztatin plazmaszintjének emelkedését eredményezi (lásd alábbFarmakokinetikai kölcsönhatások, valamint 4.3 és 4.4pont). Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi≥1g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4pont).

A fibrátok fokozhatják a koleszterin epébe történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Egy kutyákon végzett preklinikai vizsgálatban az ezetimib növelte az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát (lásd5.3pont). Bár ezen preklinikai megfigyelés humán relevanciája nem ismert, az Inegy és a fibrátok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A kölcsönhatásba lépő szerek rendelési ajánlásának összefoglalását az alábbi táblázat tartalmazza (a további részletek a szövegben találhatók, lásd még4.2, 4.3 és4.4pont).

Egyéb gyógyszerkészítmények hatásai az Inegy‑re

Inegy

Niacin: Egy 15egészséges felnőtt bevonásával végzett vizsgálatban az Inegy (naponta 10/20mg, 7napon át) és a NIASPAN nyújtott hatóanyag‑leadású tabletta (1000mg 2napon keresztül, és 2000mg 5napon keresztül, alacsony zsírtartalmú reggeli étkezést követően) együttadása enyhe emelkedést okozott a niacin AUC átlagértékeiben (22%), illetve a nikotinhúgysav AUC átlagértékeiben (19%). Ugyanebben a vizsgálatban, a NIASPAN‑nal való együttes alkalmazás enyhe emelkedést okozott az ezetimib AUC átlagértékeiben (9%), a teljes ezetimib (26%), szimvasztatin (20%), és szimvasztatinsav (35%) értékekben. (Lásd 4.2 és 4.4pont.)

Szimvasztatin nagyobb dózisaival végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Ezetimib

Antacidok: Antacidok egyidejű alkalmazása esetén lelassult az ezetimib felszívódásának üteme, az ezetimib biohasznosíthatósága azonban nem változott. A felszívódási sebesség csökkenése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Kolesztiramin: A kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%‑kal csökkentette az összezetimibre (ezetimib+ezetimib‑glükuronid) vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlagértékét. Az Inegy és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű LDL‑C‑szint-csökkenés ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd4.2pont).

Ciklosporin: Nyolc veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt beteggel (kreatitin‑clearance>50ml/perc) végzett vizsgálatban az ezetimib 10mg‑os dózisának egyszeri alkalmazását követően az összezetimib AUC átlagértéke a 3,4‑szerese (2,3‑7,9‑szeres tartományban) volt egy másik vizsgálatban résztvevő, ezetimibet önmagában kapó egészséges kontrollcsoportban (n=17) mért értéknek. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, ciklosporinnal és több egyéb gyógyszerrel kezelt beteg összezetimib expozíciója 12‑szer nagyobb volt, mint az ezetimibet önmagában szedő párhuzamos kontrollé. Egy kétszakaszos keresztezett vizsgálatban 12egészséges egyén 8napon át napi 20mg ezetimibet kapott, a 7.napon pedig egyetlen, 100mg dózisú ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC értéke (10%‑os csökkenés és 51%‑os növekedés tartományban) átlagosan 15%‑kal nőtt a kizárólag egyetlen 100mg dózisú ciklosporinnal kezelt betegekhez viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott ezetimibnek a ciklosporin-expozícióra kifejtett hatását értékelő kontrollos vizsgálatot veseátültetés után lévő betegekben még nem végeztek. Az Inegy ciklosporinnal történő együttes szedése kontraindikált (lásd 4.3pont).

Fibrátok: Fenofibráttal vagy gemfibrozillal együtt adva az összezetimib-koncentrációk 1,5‑, illetve 1,7‑szeres növekedést mutattak. Bár ezen növekedéseknek feltehetően nincs klinikai jelentőségük, az Inegy gemfibrozillal történő együttes szedése kontraindikált, és az egyéb fibrátokkal való együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd4.3 és 4.4pont).

Szimvasztatin

A szimvasztatin a citokróm P450 3A4szubsztrátja. A citokróm P450 3A4 erős gátlószerei a plazma magas HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló aktivitásának növelése miatt fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát a szimvasztatin‑kezelés alatt. Ilyen gátlószer többek között az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, a HIV‑proteáz‑gátlók (pl.:nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek. Az itrakonazol egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav (az aktív béta‑hidroxisav metabolit) expozíciójának több mint 10‑szeres emelkedését eredményezte. A telitromicin a szimvasztatinsav-expozíció 11‑szeres emelkedését okozta.

Az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, HIV‑proteáz‑gátlók (pl.:nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és kobicisztáttartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt, éppúgy, mint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol egyidejű alkalmazása (lásd 4.3pont). Ha az erős CYP3A4-gátlószerek (az AUC‑érték kb.5‑szörös, vagy nagyobb emelkedését okozó szerek) alkalmazása feltétlenül szükséges, ezen kezelések ideje alatt az Inegy adását fel kell függeszteni (és fontolóra kell venni egyéb sztatin alkalmazását). Óvatossággal kell eljárni az Inegy és a CYP3A4 bizonyos gyengébb gátlószereinek (flukonazol, verapamil vagy diltiazem) kombinálásakor (lásd4.2 és 4.4pont).

Tikagrelor: A tikagrelor szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása 81%-kal növelte a szimvasztatin Cmax‑értékét és 56%-kal az AUC‑értékét, továbbá 64%-kal növelte a szimvasztatinsav Cmax‑értékét, illetve 52%‑kal az AUC‑értékét, néhány egyedi esetben, 2‑3‑szoros emelkedéssel. A tikagrelor napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózissal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin mellékhatásainak megjelenését okozhatja, és ezt mérlegelni kell a lehetséges előnyökkel szemben. A szimvasztatin nem befolyásolta a tikagrelor plazmaszintjét. A tikagrelor 40mg‑nál nagyobb szimvasztatin dózissal történő együttes alkalmazása nem ajánlott.

Flukonazol: ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4pont).

Ciklosporin: Ciklosporinnal való együttes alkalmazás során, az Inegy esetén, fokozódik a myopathia/rhabdomyolysis kockázata ezért az Inegy ciklosporinnal való együttes alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 és 4.4pont). Bár a folyamat mechanizmusa nem teljesen ismert, kimutatták, hogy a ciklosporin növeli a HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlók AUC értékét. A szimvasztatinsav AUC értéke feltételezhetően részben a CYP3A4 és/vagy az OATP1B1 gátlása következtében növekszik.

Danazol: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik az Inegy és a danazol együttes alkalmazása esetén, ezért az Inegy együttes alkalmazása danazollal kontraindikált (lásd4.3 és 4.4pont).

Gemfibrozil: A gemfibrozil 1,9‑szeresére emeli a szimvasztatinsav AUC értékét, feltételezhetően a glükuronidációs út és/vagy az OATP1B1 gátlása révén (lásd 4.3 és 4.4pont). A gemfibrozil együttes alkalmazása Inegy‑vel kontraindikált.

Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát (beleértve a rhabdomyolysist). A kölcsönhatás mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikus, esetleg mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációt kapó betegeknél. Az ilyen kombináció alkalmazása mindkét szer plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Ha a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés ideje alatt az Inegy-kezelést fel kell függeszteni. Szintén lásd 4.4pont.

Amiodaron: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a szimvasztatin és az amiodaron együttes alkalmazása esetén (lásd4.4pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80mg) amiodaronnal szedő betegek 6%‑ánál jelentettek myopathiát. Ennél fogva, az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20mg‑ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek.

Kalciumcsatorna‑blokkolók:

• Verapamil: Verapamil 40mg, illetve 80mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért, az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek.

• Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,7‑szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10/20mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek.

• Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint 80mg szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Azon betegek esetében, akik az amlodipint 40mg szimvasztatinnal szedték, a myopathia kockázata nem növekedett. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatinsav‑expozíció 1,6‑szeres növekedését okozta. Ezért az Inegy dózisa nem haladhatja meg a napi 10mg/20mg‑ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek.

Lomitapid: Lomitapid és szimvasztatin együttadásakor a myopathia és rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.3 és 4.4pont). Ezért a HoFH-ban szenvedő betegek esetében az Inegy napi adagja nem haladhatja meg a 10mg/40mg‑ot egyidejűleg lomitapidot kapó betegeknél.

A CYP3A4 közepes mértékű gátlószerei: Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegeknél, akik az Inegy‑vel egyidejűleg – különösen az Inegy magasabb dózisai mellett – olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják (lásd 4.4pont).

Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei: A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttes adása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.3 és 4.4pont).

Emlőrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei: Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4pont).

Grépfrútlé: A grépfrútlé gátolja a citokróm P450 3A4‑et. A szimvasztatin nagy mennyiségű (a napi 1l‑t meghaladó) grépfrútlével történő egyidejű bevétele a szimvasztatinsav-expozíció 7‑szeres emelkedését okozta. Már az is 1,9‑szeres emelkedést eredményezett, ha a grépfrútlé (240ml) elfogyasztása reggel, a szimvasztatin alkalmazása pedig este történt. Emiatt Inegy‑kezelés alatt grépfrútlé fogyasztása kerülendő.

Kolchicin: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Rifampicin: Mivel a rifampicin a P4503A4 erős induktora, a hosszú távú (pl.:tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 93%‑kal csökkent rifampicinnel történő együttes alkalmazás során.

Niacin: Myopathia/rhabdomyolysis eseteit figyelték meg szimvasztatin és a niacin lipidmódosító adagjainak (≥1g/nap) együttadásakor (lásd 4.4pont).

Daptomicin: HMG‑CoA-reduktáz-inhibitorok (pl.szimvasztatin és ezetimib/szimvasztatin) és daptomicin együttes alkalmazásakor a myopathia és/vagy rhabdomyolysis kockázata emelkedhet (lásd 4.4pont).

Az Inegy hatásai egyéb gyógyszerkészítmények farmakokinetikájára

Ezetimib

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és az ismerten a citokróm P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint 3A4 izoenzimeken, illetve az N‑acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem észleltek.

Antikoagulánsok: Az ezetimib (napi egyszeri 10mg) egyidejű alkalmazása nem volt jelentős hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfi bevonásával végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedéséről olyan betegekben, akik ezetimibet kaptak a warfarin vagy fluindion mellett. Ha az Inegy‑t warfarinnal, más kumarin antikoagulánssal vagy fluindionnal alkalmazzák együtt, az INR‑t megfelelően monitorozni kell (lásd4.4pont).

Szimvasztatin: A szimvasztatin nincs gátló hatással a citokróm P450 3A4 enzimre. Ezért a szimvasztatin várhatóan nem befolyásolja a citokróm P450 3A4enzimen keresztül metabolizálódó anyagok plazmakoncentrációját.

Orális antikoagulánsok: Két klinikai vizsgálatban–az egyikbe normál önkénteseket, a másikba hypercholesterinaemiás betegeket vontak be‑a napi 20‑40mg dózisban adott szimvasztatin mérsékelten erősítette a kumarin antikoagulánsok hatását: a nemzetközi normalizált arányban (INR) kifejezett protrombinidő az önkéntesek esetében 1,7‑ről 1,8‑re, a betegek esetében pedig 2,6‑ről 3,4‑re emelkedett a kiindulási értékekhez viszonyítva. Nagyon kevés esetben tettek jelentést emelkedett INR‑ről. Kumarin antikoagulánsokat szedő betegekben a protrombinidőt meg kell határozni az Inegy‑kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal azért, hogy elkerülhető legyen a protrombinidő szignifikáns változása. Ha a protrombinidő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő a kumarin antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott időközönként monitorozni a protrombinidőt. Az Inegy‑kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns‑kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin‑kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombinidő változásával.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Az atherosclerosis krónikus folyamat, és a lipidszint‑csökkentő szerek terhesség alatti szokásos felfüggesztése valószínűleg kevés befolyással van a primaer hypercholesterinaemia hosszú távú kockázatára.

Inegy

Az Inegy terhesség alatt ellenjavallt. Az Inegy terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A kombinációs terápiával végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. (Lásd5.3pont.)

Szimvasztatin

A szimvasztatin terhes nőkben való alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. A szimvasztatinnal terhes nőkön nem végeztek kontrollos klinikai vizsgálatokat. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, akik az anyaméhen belül HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-kezelésben részesültek. Mindazonáltal, a mintegy 200, az első trimeszter alatt szimvasztatinnal, illetve más, hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlóval kezelt terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt a normál populációban tapasztalt arányhoz. A vizsgált terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességeknek a normál populációhoz viszonyított 2,5‑szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni.

Bár nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága azokban a csecsemőkben, akiknél az anya szimvasztatin‑ vagy hasonló szerkezetű HMG‑CoA‑reduktáz‑gátló-kezelésben részesült, eltérne a normális populációban megfigyelttől, a terhesség alatt alkalmazott szimvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin‑bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban. Emiatt, az Inegy‑t tilos alkalmazni olyan nőkben, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Inegy‑kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni. (Lásd4.3pont.)

Ezetimib

Az ezetimib terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Szoptatás

Az Inegy alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ezetimib kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy az Inegy hatóanyagai kiválasztódnak‑e az emberi anyatejbe. (Lásd4.3pont.)

Termékenység

Ezetimib

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ezetimib humán termékenységre vonatkozó hatásairól. Hím és nőstény patkányokban az ezetimib nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3pont).

Szimvasztatin

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a szimvasztatin humán termékenységre vonatkozó hatásairól. A szimvasztatin nem volt hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére (lásd 5.3pont).

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.

Az Inegy (illetve az Inegy‑nek megfelelő kombinációban együttesen alkalmazott ezetimib és szimvasztatin) biztonságosságát hozzávetőleg 12000beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban értékelték.

A következő mellékhatásokat az Inegy-vel végzett klinikai vizsgálatokban Inegy-vel kezelt betegeknél (n=2404) figyelték meg, nagyobb gyakorisággal, mint a placebót szedő betegeknél (n=1340), illetve az ezetimib vagy szimvasztatin klinikai vizsgálataiban Inegy‑vel kezelt betegeknél (n=9595) figyelték meg, nagyobb gyakorisággal, mint az önmagában sztatint szedő betegeknél (n=8883), és/vagy a mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően, az Inegy vagy ezetimib vagy szimvasztatin alkalmazásával kapcsolatos jelentések számoltak be. Ezeket a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolás és gyakoriság szerint az 1.táblázat tartalmazza.

A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következők alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100, <1/10), nem gyakori (≥1/1000, <1/100), ritka (≥1/10000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), beleértve az egyedi eseteket is, és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1.táblázat

Mellékhatások

* Egy klinikai vizsgálatban a napi 80mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%) (lásd 4.4 és 4.5pont).

** Nagyon ritkán egy autoimmun myopathiát, az immunmediált nekrotizáló myopathiát (IMNM) jelentettek bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM klinikai jellemzői közé tartoznak: tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; jelentős gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutató izombiopszia; javulás immunszuppresszánsok alkalmazása mellett (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Egy vizsgálat során, amelyet heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő (10–17éves) gyermek‑ és serdülőkorú betegek (n=248) bevonásával végeztek, az ALAT- (GPT) és/vagy az ASAT- (GOT) értékek (NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó) emelkedését figyelték meg az ezetimib/szimvasztatint kapó betegek 3%‑ánál (4beteg), összevetve a szimvasztatin‑monoterápiában részesülő betegek között mért 2%‑kal (2beteg); míg a CK‑szint (NTFH tízszeresét elérő, illetve meghaladó) emelkedését illetően az 2% volt (2beteg) az ezetimib/szimvasztatin-csoportban, és 0% volt a szimvasztatin‑monoterápiában részesülőknél. Nem jelentettek myopathiás esetet.

Ez a vizsgálat nem volt alkalmas a ritka mellékhatások összehasonlítására.

Coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegek

Az IMPROVE-IT vizsgálatban (lásd 5.1pont) 18144 vagy 10/40mg Inegy-vel (n=9067; akik 6%‑ánál emelték az adagot 10/80mg Inegy-re) vagy 40mg szimvasztatinnal (n=9077; akik 27%‑ánál emelték az adagot 80mg szimvasztatinra) kezelt betegek bevonásával a biztonságossági profil hasonló volt a 6éves középértékű követési idő alatt. Azon betegek aránya, akiknél a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni a kezelést az Inegy-vel kezelteknél 10,6% volt, a szimvasztatinnal kezelteknél 10,1% volt. Inegy mellett előforduló myophathia aránya 0,2% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,1% volt, ahol a myopathia a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték, illetve a szérum kreatin-kináz értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték. Az Inegy mellett előforduló rhabdomyolysis aránya 0,1% volt, míg a szimvasztatin esetén 0,2% volt, ahol a rhabdomyolisis a meghatározás alapján olyan tisztázatlan eredetű izomgyengeség vagy izomfájdalom, amely mellett a szérum kreatin-kináz értéke a felső határérték legalább tízszerese vagy annál magasabb érték vesekárosodással, illetve értéke két egymást követő mérés során a felső határérték legalább ötszöröse vagy annál magasabb, de a tízszeresénél alacsonyabb érték vesekárosodással, vagy a kreatin-kináz 10000NE/l vagy ennél magasabb egyértelmű vesekárosodás nélkül. Inegy mellett előforduló transzaminázszintek egymás utáni emelkedésének (a felső határérték legalább háromszorosa vagy kisebb) aránya 2,5% volt, míg szimvasztatin esetén 2,3% volt. (Lásd 4.4pont.) Az epehólyaggal összefüggő mellékhatásokat az Inegy-t kapó betegek 3,1%‑nál jelentettek szemben a szimvasztatint kapók 3,5%‑ával. A hospitalizációt igénylő cholecystectomiák aránya 1,5% volt mindkét kezelési csoportban. Rákot (bármely rosszindulatú daganatként meghatározott) a vizsgálat alatt 9,4%‑nál diagnosztizáltak szemben a 9,5%‑kal.

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegek

A SHARP vizsgálatban (Study of Heart and Renal Protection) (lásd 5.1pont) több mint 9000beteget vontak be, akiket napi 10mg/20mg Inegy‑vel (n=4650) vagy placebóval (n=4620) kezeltek, a biztonságossági profil hasonló volt a 4,9éves közepes követési idő alatt. Ebben a vizsgálatban csak a súlyos nemkívánatos eseményeket és a kezelés valamely nemkívánatos esemény miatti felfüggesztését rögzítették. A kezelés mellékhatás miatt történő felfüggesztésének aránya hasonló volt (10,4% az Inegy‑vel és 9,8% a placebóval kezelt betegek esetében). A rhabdomyolysis/myopathia incidenciája 0,2% volt az Inegy‑vel és 0,1% a placebóval kezelt betegek esetében. A transzaminázok szintjének ismételt emelkedése (>3×NTFH) az Inegy‑vel kezelt betegek 0,7%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,6%‑ánál fordult elő. (Lásd 4.4pont.) Ebben a vizsgálatban az előre meghatározott mellékhatások incidenciája nem növekedett statisztikailag szignifikánsan, beleértve a daganatos megbetegedéseket (9,4% az Inegy, 9,5% a placebo esetében), a hepatitist, a cholecystectomiát, vagy az epekővel kapcsolatos komplikációkat, illetve a pancreatitist.

Laboratóriumi eredmények:

Az együttes alkalmazás értékelésére irányuló vizsgálatokban a klinikailag jelentős szérum transzaminázszintek (ALAT (GPT) és/vagy ASAT (GOT), a normál tartomány felső határértékének háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó mértékű) emelkedésének incidenciája 1,7% volt az Inegy‑vel kezelt betegek körében. Ezek az emelkedések általában tünetek nélkül jelentkeztek, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a kezelés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékekre álltak vissza. (Lásd4.4pont.)

A CK‑szint klinikai jelentőségű emelkedését (≥10×NTFH) az Inegy‑vel kezelt betegek 0,2%‑ánál tapasztalták.

A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok

Ritkán egy olyan, kétségtelenül túlérzékenységi tünetegyüttesről tettek jelentést, amely esetenként eltérő módon az alábbiakkal volt jellemezhető: angiooedema, lupus‑szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, emelkedett vörös vérsejtsüllyedési érték, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenységi reakció, pyrexia, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet.

HbA1c‑szint és éhomi szérum glükózszint‑emelkedést jelentettek sztatinokkal (beleértve a szimvasztatint) kapcsolatban.

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek kognitív károsodást (pl.emlékezetkiesést, feledékenységet, amnéziát, emlékezetromlást, zavartságot) sztatin (beleértve a szimvasztatint) alkalmazásával összefüggésben. A jelentések általánosságban nem súlyos, és a sztatin szedésének felfüggesztésekor reverzibilis eseményeket tartalmaznak; a tünetek fennállásának időtartama (1naptól 1évig) és a tünetek megszűnésének időtartama (átlagosan 3hét) változó.

A következő egyéb nemkívánatos eseményeket jelentették egyes sztatinokkal kapcsolatosan:

• Alvászavarok, ide értve a rémálmokat

• Szexuális diszfunkció

• Diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥5,6mmol/l, BMI>30kg/m², megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Inegy

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Egereken és patkányokon végzett akut, orális, toxicitási kísérletek során az együttesen alkalmazott ezetimib (1000mg/ttkg) és szimvasztatin (1000mg/ttkg) jól tolerálható volt. Nem figyeltek meg toxicitásra utaló jeleket ezekben az állatokban. A peros alkalmazott ezetimib/szimvasztatin becsült LD50 értéke minkét faj esetében ≥1000mg/ttkg/1000mg/ttkg volt.

Ezetimib

Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál 14napon át, napi 50mg dózisban, illetve 18primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56napon át, napi 40mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Kevés esetben számoltak be túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott nemkívánatos eseményeket. A jelentett nemkívánatos események nem voltak súlyosak. Állatkísérletek során egerekben és patkányokban az egyszeri, peros alkalmazott, 5000mg/ttkg dózisú, és kutyákban az egyszeri peros alkalmazott 3000mg/ttkg dózisú ezetimib nem okozott toxicitást.

Szimvasztatin

Néhány esetben jelentettek túladagolást; a maximális bevett dózis 3,6g volt. Az összes beteg felépült szövődmények nélkül.