INOVELON 400 MG FILMTABLETTA

Az Inovelon kiegészítő terápiaként javallott a Lennox-Gastaut-szindrómához (LGS) társuló görcsrohamok kezelésében az 1 éves és annál idősebb betegek esetén.

A rufinamid-kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie.

Az Inovelon belsőleges szuszpenzió és az Inovelon filmtabletta azonos dózisokban helyettesíthetők egymással. Az átállítás ideje alatt a beteget ellenőrzés alatt kell tartani.

Adagolás

Alkalmazása 1 éves és <4 éves kor közötti gyermekeknél

Betegek, akik nem kapnak valproátot:

A kezelést 10 mg/kg-os napi dózissal kell kezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni körülbelül 12 óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi 10 mg/kg adaggal, a kitűzött napi 45 mg/kg dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell alkalmazni körülbelül 12 óra eltéréssel. Ebben a betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi 45 mg/kg.

Betegek, akik valproátot is kapnak:

Mivel a valproát jelentősen csökkenti a rufinamid clearance-ét, olyan betegeknél, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést 10 mg/kg-os napi dózissal kell kezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni

körülbelül 12 óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi 10 mg/kg adaggal, a kitűzött napi 30 mg/kg dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell alkalmazni körülbelül 12 óra eltéréssel. Ebben a betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi 30 mg/kg.

Ha az Inovelon ajánlott számított adagja nem érhető el, akkor a 100 mg-os egész tablettához legközelebb eső dózist kell adni.

Alkalmazása 4 éves vagy annál idősebb és 30 kg alatti gyermekeknél

30 kg alatti betegek, akik nem kapnak valproátot:

A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponkénti gyakorisággal napi 200 mg-os lépésekben, az ajánlott maximális 1000 mg/nap dózis eléréséig.

A napi 3600 mg-ig terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.

30 kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak:

Mivel a valproát jelentősen csökkenti a rufinamid clearance-ét, olyan 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerancia függvényében legalább 2 nap elteltével meg lehet emelni a dózist napi 200 mg-mal a napi 600 mg-os ajánlott maximális dózis eléréséig.

Alkalmazása felnőttek, serdülők és 4 évesnél idősebb gyermekeknél, akik legalább 30 kg testtömegűek

30 kg feletti betegek, akik nem kapnak valproátot:

A kezelést 400 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető napi 400 mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig.

A napi 4000 mg-ot (a 30-–50 kg-os testtömeg tartományban) vagy a napi 4800 mg-ot (az 50 kg feletti testtömeg-tartományban) is elérő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.

30 kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak:

A kezelést 400 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető napi 400 mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig.

Idősek

A rufinamid idősebb személyek körében való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mivel a rufinamid farmakokinetikája idősebb személyek esetében változatlan

(lásd 5.2 pont), a 65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Vesekárosodás

Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint nincs szükség a dózis módosítására e betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. Az

enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosság és körültekintő dózistitrálás ajánlott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem javasolt.

A rufinamid abbahagyása

A rufinamid-kezelés leállításakor a gyógyszert fokozatosan kell elhagyni. Klinikai vizsgálatokban a rufinamid elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg 25%-kal csökkentették (lásd 4.4 pont).

Egy vagy több kihagyott dózis esetén személyre szabott klinikai vélemény szükséges.

A nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatok tartós, hosszú távú hatásosságra engednek következtetni, bár három hónapnál hosszabb idejű kontrollos vizsgálatokat nem végeztek.

Gyermekek

A rufinamid biztonságosságát és hatásosságát újszülöttek vagy csecsemők és 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A rufinamid orálisan alkalmazandó.

A tablettát naponta kétszer, reggel és este kell bevenni vízzel, két egyenlő részre elosztott adagban.

Az Inovelont étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a tablettákat össze lehet törni, és fél pohár vízben lehet bevenni. Másik lehetőségként a törővonal mentén törje el a tablettát két egyenlő részre.

A készítmény hatóanyagával, triazol-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Status epilepticus

A klinikai vizsgálatok során status epilepticus eseteit figyelték meg a rufinamiddal végzett kezelés alatt, míg a placebo alkalmazása mellett ilyen eset nem volt megfigyelhető. Ezen események hatására az esetek 20%-ában leállították a rufinamid adását. Ha a betegeknél újabb típusú görcsroham lép fel, és/vagy a status epilepticus gyakoriságának fokozódása észlelhető a kezelés megkezdése előtti állapothoz képest, akkor újra kell értékelni a kezelés előny/kockázat arányát.

A kezelés abbahagyása

A rufinamidot fokozatosan kell elhagyni, csökkentve ezzel a görcsrohamok fellépésének lehetőségét az elhagyás időszakában. Klinikai vizsgálatokban a gyógyszer elhagyását úgy érték el, hogy a dózist megközelítőleg kétnaponta 25%-kal csökkentették. Nincs elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elhagyásáról, miután rufinamid hozzáadásával sikerült elérni a rohamkontrollt.

Központi idegrendszeri reakciók

A rufinamid-kezelés szédüléssel, aluszékonysággal, ataxiával és járászavarral jár, ami növelheti ebben a betegpopulációban a véletlen elesések bekövetkezését (lásd 4.8 pont). A betegeknek és gondozóiknak óvatosnak kell lenniük, amíg nincsenek tisztában a gyógyszer esetleges hatásaival.

Túlérzékenységi reakciók

Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni súlyos túlérzékenység tünetegyüttese, beleértve a DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és a Stevens-Johnson szindrómát, lépett fel rufinamid-kezelés során. E rendellenesség jelei és tünetei különbözőek voltak, de a betegeknél általában – bár nem kizárólag – láz és kiütés lépett fel, más szervrendszerek érintettsége mellett. Az egyéb társuló megnyilvánulási formák közé tartozott a lymphadenopathia, kóros májműködést jelző vizsgálati eredmények és a haematuria. Mivel a rendellenesség megnyilvánulási formáit tekintve változatos, egyéb szervrendszeri jelek és tünetek is felléphetnek az itt felsoroltakon kívül. Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységi tünetegyüttes a rufinamid-kezelés megkezdésével szoros időbeli összefüggésben és a gyermekpopulációban következett be. Ha ilyen reakció gyanúja áll fenn, abba kell hagyni a rufinamid alkalmazását, és másik kezelést kell kezdeni.

Minden olyan beteget, akinél a rufinamid szedése alatt kiütés lép fel, szoros ellenőrzés alatt kell tartani.

QT-rövidülés

Egy alapos QT-vizsgálatban a rufinamid a koncentrációval arányosan csökkentette a QTc időt. Bár a jelenség hátterében álló mechanizmus jelentősége a biztonságosság szempontjából nem ismert, a szakorvos klinikai ítélőképessége alapján kell eldöntse, hogy felírja-e a rufinamidot olyan betegeknek, akiknél fennállt a QTc intervallum további megrövidülésének kockázata (pl. veleszületett rövid

QT-szindróma vagy a családi kórtörténetben szereplő hasonló szindróma esetén). Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korú nőknek az Inovelonnal végzett kezelés alatt feltétlenül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az orális fogamzásgátló gyógyszer, illetve az orális fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd 4.5 és 4.6 pont).

Laktóz

Az Inovelon laktózt tartalmaz, így a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intolerancia, Lapp laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”. Öngyilkossági gondolatok

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben fokozott kockázatát mutatta. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Inovelon esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei bukkannak fel.

Az egyéb gyógyszerek rufinamidra gyakorolt lehetséges hatása

Egyéb antiepileptikus gyógyszerek

Ismerten enziminduktor hatású antiepileptikus gyógyszerrel való együttes alkalmazás esetén a rufinamid-koncentrációkban nem történik klinikailag jelentős változás.

Azoknál at Inovelonnal kezelt betegeknél, akik valproátot is elkezdtek szedni, jelentősen megnőhet a rufinamid plazmakoncentrációja. Ezért valproát-kezelést megkezdő betegek esetében, mérlegelni kell az Inovelon-adag csökkentését (lásd 4.2 pont).

E gyógyszerek rufinamid-terápia alatti adása vagy elhagyása, illetve adagolásának módosítása szükségessé teheti a rufinamid dózisának módosítását (lásd 4.2 pont).

Lamotriginnel, topiramáttal vagy benzodiazepinekkel történő együttes alkalmazást követően nem figyelhető meg jelentős változás a rufinamid koncentrációjában.

A rufinamid egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása

Egyéb antiepileptikus gyógyszerek

A rufinamid és egyéb antiepileptikumok közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat epilepsziás betegek esetében, populációs farmakokinetikai modellezés alkalmazásával értékelték. Úgy tűnik, hogy a rufinamid nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a karbamazepin, a lamotrigin, a fenobarbitál, a topiramát, a fenitoin vagy a valproát dinamikus egyensúlyi koncentrációjára.

Orális fogamzásgátlók

Naponta kétszer 800 mg rufinamid és egy kombinált orális fogamzásgátló (35 μg etinilösztradiol és 1 mg noretindron) 14 napon át tartó együttes alkalmazása az etinilösztradiol AUC0-24-értékének átlagosan 22%-os, a noretindron AUC0-24-értékének 14%-os csökkenéséhez vezetett. Egyéb orális vagy implantált fogamzásgátlókkal nem végeztek vizsgálatokat. A fogamzóképes korú, hormonális

fogamzásgátlókat alkalmazó nők esetében javasolt egy további biztonságos és hatékony fogamzásgátló módszer használata (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Citokróm P450 enzimek

A rufinamid hidrolízis útján metabolizálódik, és a citokróm P450 enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Továbbá a rufinamid nem gátolja a citokróm P450 enzimek aktivitását (lásd 5.2 pont).

Ezért nem valószínű, hogy a citokróm P450 rendszer rufinamid általi gátlása útján közvetített, klinikailag jelentős interakciók lépnének fel. Bebizonyosodott, hogy a rufinamid serkenti a CYP3A4 citokróm P450 enzimet, ezáltal csökkentheti az ezen enzim által metabolizált szerek plazmakoncentrációját. Ez a hatás enyhe-közepes mértékű volt. A triazolam-clearance alapján mért

átlagos CYP3A4 aktivitás 55%-kal emelkedett 11 napos, naponta kétszer 400 mg rufinamiddal végzett kezelés után. A triazolam-expozíció 36%-kal csökkent. Magasabb rufinamid dózisok kifejezettebb indukciót eredményezhetnek. Nem zárható ki, hogy a rufinamid szintén csökkentheti a más enzimek által metabolizált vagy a transzport fehérjék, pl. a P-glikoprotein által szállított szerek expozícióját.

A CYP3A4 enzimrendszer által metabolizált szerekkel kezelt betegeket két héten át javasolt körültekintően ellenőrizni a rufinamid-kezelést megkezdésekor, a kezelés befejezésekor, illetve bármilyen jelentős dózismódosítás után. Szükséges lehet fontolóra kell venni az együttesen alkalmazott gyógyszer adagjának módosítását is. Ezeket az ajánlásokat akkor is figyelembe kell venni, ha a rufinamidot szűk terápiás indexű szerekkel, pl. warfarinnal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák.

Egy egészséges személyeknél végzett specifikus interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a rufinamid napi kétszer 400 mg-os adagban nem gyakorolt hatást a CYP1A2-szubsztrát olanzapin farmakokinetikájára.

A rufinamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

Terhesség

Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok:

Kimutatták, hogy epilepsziás nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban fordul elő fejlődési rendellenesség, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül 3%. A fejlődési rendellenességek számának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy ezért milyen mértékben felelős a kezelés és/vagy a betegség.

Sőt, a hatékony antiepileptikus terápiát nem szabad hirtelen megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A terhesség alatti antiepileptikus kezelést körültekintően meg kell beszélni a kezelőorvossal.

A rufinamiddal kapcsolatos kockázatok:

Az állatkísérletek során nem mutattak ki teratogén hatást, azonban az anyát ért toxikus hatás esetén a magzatnál is toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A rufinamiddal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Figyelembe véve ezeket az adatokat, a rufinamid alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve fogamzásgátló módszereket nem alkalmazó, fogamzóképes korban lévő nőknél, a nagyon indokolt eseteket kivéve.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a rufinamid-kezelés alatt. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az oralis fogamzásgátló gyógyszer, illetve az oralis fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy rufinamiddal kezelt nő terhességet tervez, körültekintően mérlegelni kell a készítmény alkalmazásának folytatását. Terhesség alatt a hatékony antiepileptikus kezelés megszakítása káros lehet mind az anyára, mind a magzatra nézve, amennyiben az a betegség súlyosbodását eredményezi.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a rufinamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A csecsemőre nézve fennálló lehetséges káros hatások miatt a szoptatást kerülni kell az anya rufinamiddal történő kezelése alatt.

Termékenység

A rufinamiddal végzett kezelés termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok.

Az Inovelon szédülést, aluszékonyságot és homályos látást okozhat. Az egyéni érzékenységtől függően a rufinamid kis- vagy akár nagy mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak a nagy fokú éberséget igénylő tevékenységek, pl. gépjárművezetés és gépek kezelése során.

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai fejlesztési programban több mint 1900, rufinamiddal kezelt, különböző típusú epilepsziában szenvedő beteg vett részt. A leggyakrabban észlelt mellékhatás összességében a fejfájás, szédülés, fáradékonyság és aluszékonyság volt. Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében azok a leggyakoribb mellékhatások, amelyeket nagyobb gyakorisággal figyeltek meg, mint placebo alkalmazása mellett, az aluszékonyság és a hányás volt. A mellékhatások súlyossága általában az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt. A Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében a rufinamidot szedők csoportjában 8,2%-a hagyta abba a rufinamid-kezelést mellékhatások miatt, míg ez az arány a placebóval kezelteknél 0% volt. A rufinamiddal kezelt csoportban a gyógyszer elhagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatás a kiütés és a hányás volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a MedDRA rendszer által javasolt szakkifejezés alkalmazásával, a szervrendszer és a gyakoriság szerint felsorolva látható azon mellékhatások felsorolása, amelyek a

Lennox-Gastaut-szindrómás betegek bevonásával végzett, kettős-vak vizsgálatok során vagy a rufinamiddal kezelt általános populációban gyakrabban fordultak elő, mint placebo mellett.

A gyakoriságok osztályozása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

*Lásd 4.4 pont.

Speciális populációkra vonatkozó, további információk Gyermekek (1 és 4 éves kor között)

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban a folyamatban lévő, 1-3 antiepileptikumból álló

kezelési rend mellé adott rufinamidot hasonlították össze a vizsgáló által választott bármely egyéb antiepileptikum hozzáadásával 1 és 4 éves kor közötti, nem megfelelően kontrollált,

Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél. 25 beteg – akik közül 10 vizsgálati alany életkora 1 és 2 év között volt – kapott rufinamidot kiegészítő kezelésként 24 héten át, legfeljebb napi 45 mg/kg-os, 2 részletre elosztott adagban. A nemkívánatos események profilja hasonló volt a 4 éves és idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél tapasztalthoz. A rufinamid kezelési

csoportban a leggyakrabban jelentett (a vizsgálati alanyok ≥ 10%-ánál előforduló), kezelésből eredő nemkívánatos események a következők voltak: felső légúti fertőzés és hányás (mindegyik 28,0%), pneumonia és aluszékonyság (mindkettő 20,0%), sinusitis, otitis media, hasmenés, köhögés és láz (mindegyik 16,0%), valamint bronchitis, székrekedés, orrdugulás, bőrkiütés, irritabilitás és csökkent étvágy (mindegyik 12,0%). A 4 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

A 4 évesnél fiatalabbak életkori jellemzése a vizsgálatban részt vett betegek kis száma miatt nem volt megadva a korlátozott biztonságossági adatbázisban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Akut túladagolás után a gyomor gyomormosással vagy hánytatással kiüríthető. A rufinamidnak nincs specifikus antidotuma. Szupportív kezelést kell alkalmazni, amelynek a haemodialysis is részét képezheti (lásd 5.2 pont).

Napi 7200 mg-os adag többszöri alkalmazása nem járt súlyosabb jelekkel vagy tünetekkel.