INREBIC 100 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - INREBIC 100 MG
Az Inrebic olyan primer myelofibrosisban, polycythaemia vera utáni myelofibrosisban vagy essentialis thrombocythaemia utáni myelofibrosisban szenvedő felnőttek betegséggel összefüggő splenomegaliájának vagy tüneteiknek kezelésére javallott, akik korábban nem kaptak Janus-asszociált kináz (JAK)-gátlót, vagy akiket korábban ruxolitinibbel kezeltek.
Az Inrebic-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
Azoknak a betegeknek, akik az Inrebic-kezelés megkezdése előtt ruxolitinib-kezelést kapnak, a ruxolitinib adagolását a ruxolitinib alkalmazási előírása szerint kell csökkenteniük, majd abbahagyniuk.
A tiamin (B1-vitamin)-szintet, a teljes vérképet, a májfunkciót, az amiláz/lipáz-szintet, a vér karbamid-nitrogén-szintjét (BUN) és a kreatininszintet az Inrebic-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt rendszeresen és amikor klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Az Inrebic-kezelést nem szabad elkezdeni tiaminhiányos betegnél, amíg a tiaminszintek nem normalizálódnak (lásd 4.4 pont). Az Inrebic-kezelés megkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási thrombocytaszám 50 × 109/l alatt és az abszolút neutrophilszám (ANC) 1,0 × 109/l alatt van.
Javasolt a kezelés első 8 hetében profilaktikus antiemetikumokat alkalmazni a helyi gyakorlatnak megfelelően, majd ezt követően folytatni, amennyiben klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Az Inrebic magas zsírtartalmú étellel történő alkalmazása csökkentheti a hányinger és hányás előfordulását.
Az Inrebic javasolt dózisa 400 mg, naponta egyszer.
A kezelés addig folytatódhat, amíg a betegnek klinikai előnye származik belőle. A dózismódosításokat a hematológiai és nem hematológiai toxicitások miatt mérlegelni kell (1. táblázat). Az Inrebic-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a napi 200 mg-os dózist.
Ha egy dózis kimaradt, a betegnek csak a következő napon, az előírt dózist kell bevennie. Nem szabad újabb kapszulákat bevenni a kihagyott dózis pótlására.
A dózis módosítása
A hematológiai toxicitások, a nem hematológiai toxicitások és a Wernicke-encephalopathia (WE) kezelése miatti dózismódosítások az 1. táblázatban láthatók.
A tiaminszintek fenntartása
A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során a tiaminszinteket helyre kell állítani, ha alacsonyak. A kezelés ideje alatt profilaxisként minden betegnek napi 100 mg szájon át alkalmazott tiamint kell kapnia, és a tiaminszintet ellenőrizni kell.
Dózismódosítások erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazásakor
Ha az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az Inrebic dózisát 200 mg-ra kell csökkenteni. A betegeket (pl. legalább hetente) gondosan monitorozni kell a biztonságosság szempontjából (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Abban az esetben, amikor az erős CYP3A4 inhibitorral történő együttes alkalmazás megszakításra kerül, az Inrebic dózisát napi egyszeri 300 mg-ra kell emelni a CYP3A4 inhibitor abbahagyását követő első két hétben, majd napi egyszeri 400 mg-ra, a tolerálhatóságtól függően. Szükség szerint további dózismódosításokat kell végezni az Inrebic-kel kapcsolatos biztonságosság és hatásosság monitorozása alapján.
Dózis-újraemelés
Ha az Inrebic miatti, dóziscsökkentést eredményező nemkívánatos reakciót hatékony kezeléssel kontrollálják, és a toxicitás legalább 28 napja megszűnt, akkor a dózisszint havonta egy dózisszinttel emelhető az eredeti dózisszintig. A dózis újraemelése nem javasolt, ha a dóziscsökkentés a 4. fokozatú nem hematológiai toxicitás, ≥ 3. fokozatú az alanin-aminotranszferáz szintjének (ALAT, azaz GPT), az aszpartát-aminotranszferáz szintjének (ASAT, azaz GOT) vagy az összbilirubin szintjének emelkedése vagy a 4. fokozatú hematológiai toxicitás kiújulása miatt történt.
-
táblázat: A hematológiai és nem hematológiai, a kezelés során fellépő toxicitások miatti dóziscsökkentések és a Wernicke-encephalopathia kezelése
Hematológiai toxicitás Dóziscsökkentés 3-as fokozatú thrombocytopenia aktív vérzéssel (thrombocytaszám < 50 × 109/l) vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám < 25 × 109/l) Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg a thrombocytopenia ≤ 2-es fokozatúra (thrombocytaszám < 75 × 109/l) vagy a kiindulási értékre nem javul. Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal. 4. fokú neutropenia (abszolút neutrophilszám [ANC] < 0,5 × 109/l) Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg a neutropenia ≤ 2-es fokozatúra (ANC < 1,5 × 109/l) vagy a kiindulási értékre nem javul. Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal. Granulocyta növekedési faktorok az orvos belátása szerint alkalmazhatók (lásd 4.4 és 4.5 pont). 3-as és magasabb fokozatú anaemia, transzfúzió indokolt (hemoglobinszint< 8,0 g/dl) Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg az anaemia ≤ 2-es fokozatúra (hemoglobinszint< 10,0 g/dl) vagy a kiindulási értékre nem javul. Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal. 4-es fokozatú hematológiai toxicitás kiújulása Az Inrebic-kezelés abbahagyása, az orvos megítélése szerint. Nem hematológiai toxicitás Dóziscsökkentés ≥ 3-as fokozatú hányinger, hányás vagy hasmenés, amely nem reagál a szupportív intézkedésekre 48 órán belül Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg a tünetek≤ 1-es fokozatúra vagy a kiindulási állapotra nem javulnak. Kezdje újra az adagolást az utolsónapi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal. ≥ 3. fokozatú GPT/GOT (ALAT/ASAT)-szint (> 5,0–20,0× a normál tartomány felső határa [ULN]) vagy bilirubinszint (> 3,0–10,0 ULN) emelkedése Szakítsa meg az Inrebic adagolását a toxicitás≤ 1-es fokozatúra (GOT/GPT,ASAT/ALAT > ULN – 3,0 × ULN vagy bilirubin> ULN – 1,5 × ULN) javulásáig vagy a kiindulási értékre való csökkenésig. Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal.Az GPT, GOT (ALAT, ASAT) és bilirubin (összes és direkt) szintjeit monitorozni kell 2 hetente, a dóziscsökkentést követően legalább 3 hónapig.Ha 3-as vagy magasabb fokozatú emelkedés ismét előfordul, hagyja abba az Inrebic-kezelést. ≥ 3. fokozatú amilázszint- vagy lipázszint-emelkedés (> 2,0–5,0×ULN) Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg a toxicitás 1-es fokozatúra (> ULN - 1,5×ULN) nem javul vagy a kiindulási értékre nem csökken.Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál100 mg-mal kisebb dózissal.A dóziscsökkentést követően legalább 3 hónapon át, 2 hetente ellenőrizze az amiláz vagy a lipáz szintjét. Ha 3-as vagy magasabb fokozatú emelkedés ismét előfordul, hagyja abba az Inrebic-kezelést. ≥ 3-as fokozatú egyéb nem hematológiai toxicitások Szakítsa meg az Inrebic adagolását, amíg a toxicitás≤ 1-es fokozatúra javul vagy a kiindulási értékre nem csökken. Kezdje újra az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal. A tiaminszint és a Wernicke-encephalopathia (WE) kezelése Dóziscsökkentés A normális tartomány (74–222 nmol/l)* alatti, de ≥ 30 nmol/l-es tiaminszint esetén, a WE jelei vagy tünetei nélkül Szakítsa meg az Inrebic-kezelést. Napi 100 mg dózis per os tiamint alkalmazzon, amíg a tiaminszintek vissza nem térnek a normál tartományba*. Fontolja meg az Inrebic-kezelés újraindítását, ha a tiaminszint a normál tartományon* belül van. < 30 nmol/l-es tiaminszint esetén, a WE jelei vagy tünetei nélkül Szakítsa meg az Inrebic-kezelést. Kezdje meg a parenterálisan alkalmazott tiamin-kezelést terápiás dózisokban, amíg a tiaminszintek vissza nem térnek a normál tartományba*. Fontolja meg azInrebic-kezelés újraindítását, ha a tiaminszint a normál tartományon* belül van. A WE jelei vagy tünetei esetén, a tiaminszinttől függetlenül Hagyja abba az Inrebic-kezelést, és azonnal adjonparenterálisan tiamint, terápiás dózisban. *a tiaminszint normál tartománya az alkalmazott laboratóriumi metódus függvényében eltérő lehet.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CLcr] 15 ml/perc – 29 ml/perc Cockcroft-Gault [C-G] képlet alapján) a dózist 200 mg-ra kell csökkenteni. Enyhe vagy közepesen
súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 30 ml/perc – 89 ml/perc C-G képlet alapján) a kezdő dózis módosítása nem ajánlott. Az expozíció potenciális növekedése miatt a már fennálló, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosságot legalább hetente ellenőrizni kell, és ha szükséges, a mellékhatások alapján módosítani kell a dózist.
Májkárosodás
A Child-Pugh besorolás alapján enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózis módosítása nem szükséges.
Idősek
Nincs szükség további dózismódosításra idős betegeknél (> 65 éves kor).
Gyermekek és serdülők
Az Inrebic biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Inrebic szájon át történő alkalmazásra való.
A kapszulát nem szabad felnyitni, feltörni vagy szétrágni. Egészben, lehetőleg vízzel kell lenyelni, és étkezéstől függetlenül is bevehető. Magas zsírtartalmú étellel történő együttes alkalmazása csökkentheti a hányinger és hányás előfordulási gyakoriságát; ezért javasolt étkezés közben bevenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
Encephalopathia, beleértve a Wernicke-encephalopathiát
Tiaminpótlásban nem részesülő, Inrebicet szedő betegeknél súlyos és halálos encephalopathia eseteit jelentették, beleértve a Wernicke-encepalopathiát is. A Wernicke-encephalopathia a tiamin
(B1-vitamin) hiányából eredő neurológiai vészhelyzet. A Wernicke-encephalopathia jelei és tünetei közé tartozhat az ataxia, a mentális állapot megváltozása és a szemizombénulás (pl. nystagmus, diplopia). A mentális állapotban bekövetkező bármilyen változás, a confusio vagy memóriazavar felveti az encephalopathia lehetőségét, beleértve a Wernicke-encepalopathiát is, és teljes körű kivizsgálást igényel, beleértve a neurológiai vizsgálatot, a tiaminszintek meghatározását és a képalkotó eljárásokat (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az Inrebic-kezelés megkezdése előtt a betegek tiaminszintjét és tápláltsági állapotát meg kell vizsgálni. A tiaminhiányos betegeknél nem szabad Inrebic-kezelést kezdeni. A kezelés megkezdése előtt a tiaminszinteket helyre kell állítani, ha alacsonyak. A kezelés ideje alatt profilaxisként minden betegnek szájon át alkalmazott tiamint kell kapnia, és klinikailag indokolt esetben a tiaminszintet ellenőrizni kell. Ha encephalopathia gyanúja merül fel, az Inrebic-kezelést azonnal abba kell hagyni, és parenterálisan adott tiamin-kezelést kell kezdeni, miközben minden lehetséges okot mérlegelni kell. A tünetek megszűnéséig vagy javulásáig és a tiaminszint normalizálódásáig monitorozni kell a beteget (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Anaemia, thrombocytopenia és neutropenia
Az Inrebic-kezelés anaemiát, thrombocytopeniát és neutropeniát okozhat. A teljes vérképet ellenőrizni
kell a kezelés kezdetén, a kezelés során rendszeresen és ha klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az Inrebic-et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a kiindulási thrombocytaszám 50 × 109/l alatti és az abszolút neutrophilszám 1,0 × 109/l alatti.
Anaemia
Az anaemia általában a kezelés első 3 hónapjában jelentkezik. A kezelés kezdetén 10,0 g/dl alatti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki 3-as vagy magasabb fokozatú anaemia a kezelés során, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (pl. hetente egyszer az első hónapban a hemoglobinszint javulásáig). Az anaemiás betegeknél transzfúzióra lehet szükség. Megfontolandó a dóziscsökkentés azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, különösen azoknál, akik vörösvértest-transzfúzió dependenssé válnak (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Thrombocytopenia
A thrombocytopenia általában a kezelés első 3 hónapjában jelentkezik. A kezelés kezdetén alacsony thrombocytaszámmal (< 100 × 109/l) rendelkező betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki 3-as vagy magasabb fokozatú thrombocytopenia a kezelés alatt, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell (pl. hetente egyszer az első hónapban a thrombocytaszám javulásáig)
(lásd 4.2 és 4.8 pont). A thrombocytopenia általában reverzibilis, és általában szupportív kezeléssel, például az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel és/vagy thrombocyta-transzfúzióval kezelhető, ha szükséges. A betegeket tájékoztatni kell a thrombocytopeniával összefüggésben kialakuló vérzés fokozott kockázatáról.
Neutropenia
A neutropenia általában reverzibilis volt, és az Inrebic-kezelés átmeneti felfüggesztésével kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Emésztőrendszeri események
Az émelygés, a hányás és a hasmenés a leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak az
Inrebic-kezelésben részesülő betegeknél. A legtöbb mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú, és általában a kezelés első 2 hetében fordul elő. Profilaktikus antiemetikus terápiát (pl. 5-HT3 receptor antagonisták) kell alkalmazni az Inrebic-kezelés alatt. A hasmenést a tünetek első jelentkezésekor azonnal hasfogó gyógyszerekkel kell kezelni. 3-as vagy magasabb fokozatú hányinger, hányás és hasmenés esetén, amelyek nem reagálnak a szupportív intézkedésekre 48 órán belül, az Inrebic adagolását fel kell függeszteni, amíg a tünet 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúra/kiindulási szintre nem csökken. Az adagolást az utolsó napi dózisnál 100 mg-mal kisebb dózissal kell újrakezdeni. A tiaminszintet monitorozni kell és szükség szerint helyre kell állítani a tiaminszinteket (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Májtoxicitás
Inrebic-kezeléssel összefüggésben beszámoltak az GPT és GOT (ALAT és ASAT) szintjének emelkedéséről, illetve egy esetben májelégtelenségről. A betegeknél a kezelés kezdetén, az első 3 hónapban legalább havonta, a kezelés alatt rendszeresen és klinikailag indokolt esetben
ellenőrizni kell a májfunkciót. Megfigyelt toxicitás után a betegeket legalább 2 hetente ellenőrizni kell a rendeződésig. Az GPT és GOT (ALAT, ASAT) szintjeinek emelkedései dózismódosításokkal vagy a kezelés végleges abbahagyásával általában reverzibilisek voltak (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Emelkedett amiláz- vagy lipázszintek
Inrebic-kezeléssel összefüggésben beszámoltak az amiláz és/vagy a lipáz szintjeinek emelkedéséről, és egy esetben pancreatitist jelentettek. A betegeknél a kezelés kezdetén, az első 3 hónapban legalább havonta, a kezelés alatt rendszeresen és klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell az amiláz- és a lipázszintet. Megfigyelt toxicitás után a betegeket legalább 2 hetente ellenőrizni kell a rendeződésig.
A 3. vagy magasabb fokozatú amiláz- és/vagy lipázszint-emelkedés esetében dózismódosítás javasolt
Emelkedett kreatininszint
Az Inrebic-kezelés során a kreatininszint emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A 400 mg-os dózisú fedratinibbel kezelt, myelofibrosisban szenvedő betegeknél a kezelés megkezdését követő első ciklusban a szérum kreatininszintje (SCr) megközelítőleg 30%-kal emelkedett, és ez az emelkedés a kezelés teljes időtartama alatt stabil maradt. A betegeknél a kezelés kezdetén, az első 3 hónapban legalább havonta, a kezelés alatt rendszeresen és klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell a kreatininszintet. Súlyos vesekárosodás esetén (CLcr 15 ml/perc ‒ 29 ml/perc C-G képlet alapján) javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Az Inrebic alkalmazása során a szérum kreatininszintjének (SCr) emelkedése figyelhető meg a renális transzporterek gátlása következtében. Ezért a vesefunkció megítélésére szolgáló markerként a szérum kreatininszintjének (SCr) változását elővigyázatosan kell értelmezni. A vesefunkció értékelésére egyéb markerek alkalmazása is mérlegelhető.
Uveitis
A forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatokban uveitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A fedratinibbel összefüggő uveitis egy késői mellékhatás, amelynek első epizódja a kezelés megkezdése után átlagosan 14 hónappal (tartomány: 8–22 hónap) jelentkezik.
A betegeket az Inrebic-kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell az uveitis (visszatérő epizódok) kialakulásának kockázatáról. Az uveitis gyakori tünetei közé tartozik a szemfájdalom, a szemvörösség, a fényérzékenység, az üvegtesti homályok (floater) és a látáscsökkenés. Tünetek esetén azonnali, átfogó szemészeti kivizsgálás javasolt. Az esetek többsége elülső uveitis formájában jelentkezik. Az uveitis esetében nincs szükség dózismódosításra, amíg hatékony lokális kortikoszteroid-kezeléssel a szemgyulladás kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a lokális kezelésre, szisztémás kezelésre lehet szükség, és az Inrebic-kezelést a szemgyulladás megszűnéséig fel kell függeszteni.
Interakciók
Az Inrebic és az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növeli az Inrebic expozícióját. Az Inrebic megnövekedett expozíciója növelheti a mellékhatások kialakulásának kockázatát. Az erős
CYP3A4-gátlók helyett megfontolandó olyan más gyógyszerek alkalmazása, amelyek nem gátolják erősen a CYP3A4-aktivitást. Ha az erős CYP3A4-gátlók nem cserélhetők le, az Inrebic dózisát csökkenteni kell erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) történő alkalmazás esetén. A betegeket gondosan monitorozni kell (pl. legalább hetente) a biztonságosság szempontjából. Közepes erősségű CYP3A4-gátló hosszan tartó együttes alkalmazása esetén biztonságosság szempontjából szoros monitorozás szükséges, illetve a mellékhatásoktól függően dózismódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A CYP3A4-et és CYP2C19-et egyidejűleg gátló szerek (pl. flukonazol, fluvoxamin) vagy a CYP3A4-és CYP2C19-gátlók együttes alkalmazása növelheti az Inrebic expozícióját. Ezért a CYP3A4 és a CYP2C19 kettős inhibitorát és az Inrebic-et egyidejűleg szedő betegeknél intenzívebb biztonságossági monitorozásra és szükség esetén az Inrebic dózisának módosítására lehet szükség a mellékhatások alapján (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A CYP3A4-et erősen vagy közepesen indukáló szerek (pl. fenitoin, rifampicin, efavirenz)
csökkenthetik az Inrebic-expozíciót, és kerülendők az Inrebic-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.5 pont).
Ha az Inrebic-et CYP3A4-szubsztráttal (pl. midazolám, szimvasztatin), CYP2C19-szubsztráttal (pl. omeprazol, S-mefenitoin) vagy CYP2D6-szubsztráttal (pl. metoprolol, dextrometorfán) együtt kell alkalmazni, akkor szükség szerint el kell végezni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózismódosítását a biztonságosság és hatásosság szoros monitorozása mellett (lásd 4.5 pont).
Ha az Inrebic-et olyan gyógyszerekkel együtt szükséges alkalmazni, amelyek a vesében a szerves kationtranszporter rendszeren (OTC2) és multidrog és toxin kiválasztó transzporteren (MATE1 és MATE2-K) (pl. metformin) keresztül választódnak ki, óvatosan kell eljárni és ha szükséges, módosítani kell a dózist (lásd 4.5 pont).
Az Inrebic hemopoetikus növekedési faktorokkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták. Az együttes alkalmazás biztonságossága és hatásossága nem ismert (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Jelentős kardiológiai mellékhatások (MACE)
Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett nagyobb arányban figyeltek meg jelentős cardiovascularis eseményeket (MACE), mint például cardiovascularis halálozást, nem halálos kimenetelű myocardialis infarktust (MI) és nem halálos kimenetelű stroke-ot.
Az Inrebic-kezelésben részesülő betegeknél jelentős kardiológiai mellékhatások előfordulását jelentették. Az Inrebic-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt az egyes betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait, különösen a 65 éves és annál idősebb betegeknél, azoknál a betegeknél, akik dohányoznak vagy régebben hosszú ideig dohányoztak, valamint azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezők szerepelnek.
Thrombosis
Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett dózisfüggően nagyobb arányban figyeltek meg vénás thromboemboliás eseményeket (VTE) – mint például mélyvénás thrombosist (MVT) és pulmonalis emboliát (PE).
Az Inrebic-kezelésben részesülő betegeknél mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) előfordulását jelentették. Az Inrebic-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt az egyes betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait, különösen azoknál, akiknél cardiovascularis kockázati tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont, „Jelentős kardiológiai mellékhatások (MACE)”).
Azoknál a betegeknél, akiknél a cardiovascularis vagy onkológiai kockázati tényezőkől függetlenül előforduló, ismert VTE kockázati tényezők állnak fenn, az Inrebic-et óvatosan kell alkalmazni. A cardiovascularis vagy onkológiai kockázati tényezőktől függetlenül előforduló VTE kockázati tényezők közé tartozik a korábban már előforduló VTE, a nagy műtéten átesett betegek, az immobilizáció, a kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy a hormonpótló terápia alkalmazása, valamint az öröklött véralvadási zavar.
Az Inrebic-kezelés alatt a betegek állapotát rendszeresen újra kell értékelni, hogy felmérjék a VTE-kockázat változásait.
Azonnal ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akiknél VTE jelei és tünetei jelentkeznek, és azoknál a betegeknél, akiknél VTE gyanúja merül fel, az Inrebic-kezelést – a dózistól függetlenül – abba kell hagyni.
Szekunder malignitások
Egy tofacitinibbel (egy másik JAK-inhibitor) végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban olyan 50 éves és idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy további cardiovascularis rizikótényező állt fenn, TNF-gátlókkal összehasonlítva a tofacitinib-kezelés mellett a malignitások, különösen a tüdőrák, a lymphoma és a nem melanoma típusú bőrrák (NMSC) magasabb arányát figyelték meg.
A JAK-inhibitor kezelésben részesülő betegeknél, így az Inrebic-kezelésben részesülő betegeknél is lymphoma és egyéb malignitások előfordulását jelentették. Az Inrebic-kezelés megkezdése vagy
folytatása előtt az egyes betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait, különösen a 65 éves és annál idősebb betegeknél, és azoknál a betegeknél, akik dohányoznak vagy régebben hosszú ideig dohányoztak.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban 400 mg-os dózisú Inrebic-kezelésben részesült, myelofibrosisban szenvedő betegek közül 58,4% 65 évesnél idősebb, míg 14,8% 75 évesnél idősebb volt. Valamennyi biztonságossági esemény incidenciája magasabb volt a 65 év feletti betegeknél, mint a 65 éves vagy annál fiatalabb betegeknél.
Segédanyagok
Az Inrebic kapszula kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a fedratinibre
A fedratinibet in vitro több CYP enzim metabolizálja, amiben a CYP3A4 játszik predomináns szerepet
és a CYP2C19 valamint a flavintartalmú monooxigenázok (FMO-k) kisebb szerepet.
Erős és közepes erősségű CYP3A4-gátlók
A ketokonazol (erős CYP3A4-gátló: naponta kétszer 200 mg) és az egyszeri dózisban alkalmazott fedratinib (300 mg) együttes alkalmazása a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet a nulla időponttól a végtelenig (AUCinf) körülbelül háromszorosára növelte (lásd 4.2 pont).
A fiziológiai alapú farmakokinetikus (PBPK) szimulációkra alapozva a közepes erősségű CYP3A4-inhibitorok, eritromicin (napi három alkalommal 500 mg) adagolása napi egy alkalommal történő
400 mg fedratinib adagolásával együtt előreláthatólag a fedratinib AUC-értékét dinamikus egyensúlyi állapotban 1,1-szeresére, míg diltiazem (napi két alkalommal 120 mg) adagolása szintén 1,1-szeresére növeli. A közepes erősségű CYP3A4-gátló hosszú ideig tartó együttes alkalmazása esetén nem zárható ki mellékhatások jelentkezése.
A CYP3A4 és CYP2C19 egyidejű gátlása
A flukonazol (kettős CYP3A4- és CYP2C19-gátló, naponta egyszer 200 mg) és egyszeri dózis
fedratinib (100 mg) egyidejű alkalmazása 1,7-szeresére növelte a fedratinib AUCinf értékét.
A PBPK-szimulációk alapján a flukonazol (naponta egyszer 200 mg) és a naponta egyszer 400 mg fedratinib egyidejű alkalmazása az előrejelzések szerint 1,5-szeresére növeli a fedratinib egyensúlyi AUC-értékét.
A fedratinib-expozíció lehetséges növekedése miatt a CYP3A4 és a CYP2C19 kettős inhibitorát és fedratinibet egyidejűleg szedő betegeknél intenzívebb biztonságossági monitorozásra és szükség esetén az Inrebic dózisának módosítására lehet szükség a mellékhatások alapján (lásd 4.2 pont).
Erős és közepes erősségű CYP3A4-induktorok
Rifampicinnel (erős CYP3A4-induktor: naponta egyszer 600 mg) történő együttes alkalmazás egyszeri dózsban (500 mg) alkalmazott fedratinib esetén a fedratinib AUCinf-értékét körülbelül 80%-kal, míg efavirenzzel (közepes erősségű CYP3A4-induktor: naponta egyszer 600 mg) történő együttes alkalmazás körülbelül 50%-kal csökkentette.
Protonpumpa-gátlók
A pantoprazol (protonpumpa-gátló: naponta 40 mg) és a fedratinib egyszeri dózisának (500 mg) együttes alkalmazása klinikailag nem szignifikáns mértékben (1,15-szeresen) növelte a fedratinib AUCinf-értékét. Ezért a gyomor pH-értékének emelkedése a fedratinib-expozícióra várhatóan nincs
klinikailag jelentős hatással, és nincs szükség dózismódosításra a fedratinib és a gyomor pH-értékét növelő szerek egyidejű alkalmazása esetén.
A fedratinib hatása más gyógyszerekre
Az enzimekre gyakorolt hatások: CYP3A4-, CYP2C19- vagy CYP2D6-szubsztrátok A fedratinib egyidejű alkalmazása a CYP3A4-szubsztrát midazolámmal (2 mg), a CYP2C19-szubsztrát omeprazollal (20 mg) és a CYP2D6-szubsztrát metoprolollal
(100 mg) 3,8-szorosára növeli a midazolám, 2,8-szeresére az omeprazol és 1,8-szorosára a metoprolol AUCinf-értékét, valamint 1,8-szorosára növeli a midazolám csúcskoncentrációját (Cmax), 1,1-szeresére az omeprazolét, és 1,6-szorosára a metoprololét. Ezért szükség szerint módosítani kell a CYP3A4-, CYP2C19- vagy CYP2D6-szubsztrát gyógyszerek dózisát a biztonságosság és hatásosság szoros monitorozásával.
Transzporterekre gyakorolt hatások
In vitro vizsgálatokban a fedratinib gátolja a P-glikoproteint (P-gp), a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP), MATE1, MATE2-K, organikus anion transzportáló polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3 és az organikus kation transzportáló polipeptid (OCT)2 transzportereket. Egyszeri dózisban adott fedratinib (600 mg) együttesen alkalmazva egyszeri dózisban adott digoxinnal (P-gp szubsztrát: 0,25 mg), rozuvasztatinnal (OATP1B1/1B3 és BCRP szubsztrát: 10 mg) és metforminnal (OCT2 és MATE1, MATE2-K szubsztrát: 1000 mg), nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a digoxin, rozuvasztatin és metformin AUCinf-értékekre. A metformin renalis clearance-e fedratinib jelenlétében 36%-kal csökkent. A metformin vércukorszintet csökkentő farmakodinámiás hatása fedratinib jelenlétében csökkenést mutat, glükóz AUC0-3h–értéke 17%-kal magasabb. Körültekintően kell eljárni és ha szükséges, módosítani kell a dózist olyan gyógyszerek esetén, melyek a vesében OCT2 és MATE1-, MATE2-K transzporteren keresztül választódnak ki.
Hemopoetikus növekedési faktorok
A hemopoetikus növekedési faktorok és a fedratinib egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a fedratinib által kifejtett JAK-gátlás csökkenti-e a hemopoetikus növekedési faktorok hatásosságát, vagy a hemopoetikus növekedési faktorok befolyásolják-e a fedratinib hatásosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek javasolt az Inrebic-kezelés alatt a teherbeesés elkerülése, és hatékony
fogamzásgátlás alkalmazása az Inrebic-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hónapig.
Terhesség
Az Inrebic terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont); ezekben a vizsgálatokban az expozíció alacsonyabb volt, mint az emberi expozíció az ajánlott dózisnál. Hatásmechanizmusa alapján az Inrebic magzati károsodást okozhat. Az Inrebic a JAK-gátlók gyógyszercsoportjába tartozik, amelyekről vemhes patkányoknál és nyulaknál kimutatták, hogy embrio-fötális mortalitást és teratogenitást okoznak klinikailag releváns expozíciók esetén. Az Inrebic alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózist követően még legalább egy hónapon keresztül. Ha az Inrebic-et terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a gyógyszer szedése során, a beteget figyelmeztetni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyekre.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a fedratinib vagy a fedratinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az
anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A nők nem szoptathatnak az Inrebic-kezelés alatt és az Inrebic utolsó dózisa után még
legalább 1 hónapig.
Termékenység
A fedratinib humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Klinikailag releváns expozíciós szinteken nem állnak rendelkezésre adatok az állatok termékenységére gyakorolt hatásokról (lásd 5.3 pont).
Az Inrebic kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik az Inrebic bevétele után szédülést tapasztalnak, tartózkodniuk kell a vezetéstől vagy a gépek kezelésétől.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok összesítve 486 (napi 400 mg-os dózis), korábban ruxolitinibbel kezelt beteg adatait tartalmazzák. Az elemzés hat vizsgálat adatain alapul: három, a forgalomba hozatali engedély kiadását megelőző vizsgálat (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) és három, a forgalomba hozatali engedély kiadását követően végzett vizsgálat (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).
Elsődleges vagy másodlagos myelofibrosis (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)
Primer myelofibrosisban (MF), polycythaemia vera utáni myelofibrosisban (post-PV MF) vagy essentialis thrombocythemia utáni myelofibrosisban (post-ET MF) szenvedő, 400 mg Inrebic-kel kezelt betegekkel (N = 486), beleértve a korábban ruxolitinibet kapó betegeket is (N = 97; JAKARTA2, N = 38; FEDR-MF-001, N = 182; FEDR-MF-002), végeztek klinikai vizsgálatokat. A kezelés medián hossza 43,9 hét volt (0,1 héttől 264,0 hétig terjedően). Az elkezdett ciklusok
(1 ciklus = 28 nap) medián száma 11 ciklus (1 ciklustól 66 ciklusig terjedően) volt.
A klinikai vizsgálatokban 400 mg-os Inrebic dózissal kezelt, MF-ben szenvedő 486 beteg közül a leggyakoribb nem hematológiai mellékhatások a hasmenés (55,3%), a hányinger (49,6%) és a hányás (32,5%) voltak. A laboratóriumi értékek alapján a leggyakoribb hematológiai mellékhatások az anaemia (51,4%) és a thrombocytopenia (28,8%) voltak (2. táblázat). A 400 mg-mal kezelt MF-ban szenvedő betegeknél a leggyakoribb súlyos mellékhatások az anaemia (2,3%) és neutropenia (0,4%) voltak, a jelentett nemkívánatos események és nem a laboratóriumi értékek alapján.A nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása, ok-okozati összefüggéstől függetlenül, a 400 mg Inrebic-et kapó betegek 20,2%-ánál fordult elő.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során a kezelés teljes időtartama alatt jelentkező mellékhatásokat (2. táblázat) MedDRA szervrendszeri osztályonként soroljuk fel. Minden szervrendszeri osztályon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak rangsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Az összes mellékhatás a szervrendszerek és előnyben részesített kifejezések
feltüntetésével
Szervrendszer Nemkívánatos reakció Minden súlyossági fokozatú mellékhatást figyelembe véve meghatározott gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemiaa Nagyon gyakori Thrombocytopeniaa Nagyon gyakori Vérzésb Nagyon gyakori Neutropenia Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Alacsony tiaminszintd Nagyon gyakori Emelkedett lipázszinta Gyakori Emelkedett amilázszinta Gyakori Hyperkalaemia Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Szédülés Nagyon gyakori Perifériás neuropathiac Gyakori Wernicke-encephalopathia Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Uveitis Gyakori Érbetegségek és tünetek Hypertonia Gyakori Emésztőrendszeribetegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Székrekedés Nagyon gyakori Dyspepsia Gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szinta (GPT azaz ALAT) Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szinta (GOT azaz ASAT) Nagyon gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Nagyon gyakori Csontfájdalom Gyakori Végtagfájdalom Gyakori Vese- és húgyútibetegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint a vérbena Nagyon gyakori Dysuria Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség/Asthenia Nagyon gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Gyakori MedDRA = Orvosi szakkifejezéstár szabályozási tevékenységekhez (Medical dictionary of regulatory activities)
SMQ = Standardizált MedDRA-lekérdezés (több MedDRA preferált kifejezés csoportosítása egy orvosi koncepció kialakításához).
a A gyakoriság a laboratóriumi értéken alapul.
b Minden vérzés,beleértve a gastrointestinalis vérzést, a subduralis haematomát, a haematomát, a contusiót és az epistaxist.
c Perifériás neuropathia (szűkebb meghatározás).
d A FEDR-MF-002 vizsgálat laboratóriumi adatain alapuló, 70 nmol/l alatti tiaminszintek; további magyarázatot lásd alább.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Wernicke-encephalophatia; alacsony tiaminszint
A korábbi adatok arra utalnak, hogy a tiaminpótlásban nem részesülő betegeknél nagyobb a Wernicke-encephalopathia (WE) kockázata, különösen azoknál a betegeknél, akik a forgalomba hozatali engedély kiadását megelőző klinikai fejlesztési program során napi 400 mg-nál nagyobb fedratinib-dózisban részesültek (lásd 4.9 pont: Túladagolás). Ugyanakkor a forgalomba hozatali engedély kiadását követő vizsgálatból származó további hosszú távú adatok azt mutatják, hogy a jóváhagyott, napi 400 mg-os dózis alkalmazása esetén, tiaminpótlás, valamint a klinikai megítélés alapján szükséges klinikai monitorozás és az alacsony tiaminszint észlelése érdekében végzett laboratóriumi vizsgálatok esetén a WE kockázata alacsonyabb volt (1/486 [0,2%]).
A fedratinib és a legjobb elérhető terápia (BAT) randomizált, kontrollos, forgalomba hozatalt követő vizsgálatában (FEDR-MF-002) a normálérték alsó határa alatti (< 70 nmol/l) tiaminszintek incidenciája 20,9% volt a fedratinib és 4,5% a BAT esetében. A vizsgálatban 30 nmol/l alatti tiaminszinteket nem figyeltek meg. A fedratinib-kezelés megkezdése után az első alacsony tiaminszint megjelenéséig eltelt medián időtartam 29,5 nap volt. Az alacsony tiaminszintek gyakorisága a fedratinibet kapó résztvevőknél 4,8% volt azoknál, akik napi 100 mg szájon át alkalmazott tiaminpótlást is kaptak, míg ez az arány a tiaminpótlást nem kapóknál 23,9% volt (lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Gastrointestinalis toxicitás
Az émelygés, a hányás és a hasmenés a leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak az Inrebic-kel kezelt betegeknél. 400 mg Inrebic-kel kezelt MF-ben szenvedő betegeknél a betegek 55,3%-ánál hasmenés, a betegek 49,6%-ánál hányinger és a betegek 32,5%-ánál hányás fordult elő. 3/4. fokú hasmenés, hányinger és hányás a betegek 3,3%-ánál, 1%-ánál, illetve 1%-ánál fordult elő. Bármilyen fokozatú hányinger, hányás és hasmenés megjelenéséig eltelt medián idő 8,0, 8,5, illetve 8,0 nap volt, az esetek 27,6%-a, 17,9%-a, illetve 32,1%-a a kezelés megkezdésétől számított 2 héten belül jelentkezett. A betegek 3,5%-ánál jelentették az Inrebic adagolásának megszakítását, illetve 3,5%-ánál dóziscsökkentést hányinger miatt. Hányás miatt a kezelés megszakítását a betegek 3,7%-ánál és dóziscsökkentést 1,4%-ánál jelentettek. Hasmenés miatt a kezelés megszakítását a betegek 4,9%-ánál és dóziscsökkentést 2,3%-ánál jelentettek. A 400 mg-os dózisban alkalmazott Inrebic-kezelés végleges abbahagyása ritkán következett be, a betegek 1,0%-ánál hányinger, 1,2%-ánál hasmenés és 0,4%-ánál hányás miatt (lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Anaemia
A 400 mg-os dózisú Inrebic-kel kezelt primer vagy szekunder myelofibrosisban szenvedő betegeknél a betegek 40,3%-ánál 3/4. fokú anaemia alakult ki. A 3. fokozatú anaemiás esemény első jelentkezéséig eltelt idő medián értéke körülbelül 43 nap volt, és az esetek 27,4%-a a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül jelentkezett. A 400 mg-os dózisban alkalmazott Inrebic-kezelés végleges abbahagyása a betegek 1,2%‑ánál anaemia miatt következett be. A FEDR-MF-002 vizsgálatban a hosszabb expozíciós idő alatt az Inrebic-kezelésben részesülő betegek 73%-a (beleértve azokat a betegeket is, akik az Inrebic-kezelés megkezdése előtt vörösvérsejt-transzfúzióban részesültek) kapott vörösvérsejt-transzfúziót; a transzfúziók medián száma 28 naponként 1,3 egység volt (Q1, Q3: 0,451; 3,11). A 400 mg-os dózisban alkalmazott Inrebic-kezelés végleges abbahagyása a betegek 0,7%‑ánál anaemia miatt következett be (lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Thrombocytopenia/Vérzés
A 400 mg-os dózisú Inrebic-kel kezelt primer vagy szekunder myelofibrosisban szenvedő betegeknél a
betegek 13,8%-ánál 3-as (10,1%) és 4-es (3,7%) fokozatú thrombocytopenia alakult ki.
A 3./4. fokozatú thrombocythompeniás esemény első jelentkezéséig eltelt idő medián értéke körülbelül 30 nap volt, és az esetek 10,1%-a a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül jelentkezett. A kezelés thrombocytopenia miatti végleges abbahagyása a betegek 2,7%‑ánál fordult elő. A kezelés teljes időtartama alatt bármilyen típusú vérzés a betegek 29,2%-ánál fordult elő, míg bármely típusú 3./4. fokozatú vérzéses eseményeket a betegek 6,2%-ánál figyeltek meg. A forgalomba
hozatali engedély kiadását követően végzett klinikai vizsgálatokban a 248 beteg közül bármilyen típusú vérzés 28,2%-nál, 3./4. fokozatú vérzéses esemény pedig 7,7%-nál fordult elő
(lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Neutropenia
-
/4. fokozatú neutropenia a betegek 4,5%-ánál fordult elő, és neutropenia miatt a kezelés megszakítását a betegek 1,0%-ánál jelentettek (lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Májtoxicitás
A 400 mg-os dózisú Inrebic-kezelést kapó betegeknél a bármilyen fokozatú GPT (ALAT) szintjének emelkedése 8,0%-nál és a GOT (ASAT) szintjének emelkedése 5,6%-nál fordult elő, ezek közül a 3-as fokozatú 3,1%, illetve 4-es fokozatú 1,2% volt. A bármilyen fokozatú transzaminázszint-emelkedés kialakulásáig eltelt medián idő az GPT (ALAT) és az GOT (ASAT) esetében körülbelül 57 nap volt (lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Emelkedett amiláz/lipáz szintek
Az amiláz szintjének (összes fokozatú) emelkedése az Inrebic-kel kezelt, MF-ben szenvedő
betegek 2,5%-ánál, a lipáz esetén pedig 5,1%-ánál fordult elő, ezek közül a 3./4. fokozatú 0,8%, illetve 2,7% volt. A bármilyen fokozatú amiláz- vagy lipázszint emelkedésig eltelt idő medián értéke 43 nap, illetve 85 nap volt. A 400 mg-os dózisban Inrebic-et kapó betegek 0,2%-ánál, illetve
0,6%-ánál emelkedett amiláz- és/vagy lipázszint miatt véglegesen abbahagyták a kezelést
(lásd 4.2 és 4.4 pont a monitorozásra és kezelésre vonatkozó útmutatásért).
Emelkedett kreatininszint
A kreatininszint emelkedése (összes fokozat) a 400 mg-os dózisban Inrebic-et szedő, MF-ben szenvedő betegek 8,0%-ánál fordult elő. A betegek 0,4%-ánál figyeltek meg 3./4. fokozatú emelkedést. A bármilyen fokozatú kreatininszint-emelkedésig eltelt idő medián értéke 15 nap volt. Emelkedett kreatininszint miatti kezelés megszakítást betegek 1,4%-ánál és dóziscsökkentést 1,0%-ánál jelentettek. A 400 mg-os dózisú Inrebic-kel kezelt betegek 0,6%-ánál emelkedett kreatininszint miatt a kezelés végleges abbahagyása következett be (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Uveitis
Uveitis az Inrebic-et kapó betegek 4,4%-ánál fordult elő a három forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálat összesített adatai alapján [FREEDOM (egykaros): 38 betegből 0 (0%); FREEDOM2 (kontrollos): 182 betegből 5 (3%) az Inrebic-karon, 67 betegből 0 (0%) a kontrollkaron; FEDR-MF-
003 (egykaros): 31 betegből 6 (19%)]. Megjegyzendő, hogy a FEDR-MF-003 vizsgálatot kizárólag japán betegek részvételével végezték. Összességében a 11 érintett beteg közül 3 (27%) abbahagyta a kezelést az uveitis miatt.
Az uveitisben szenvedő betegek többsége (55%) egynél több epizódot tapasztalt, az epizódok 60%-a 1/2-es, 40%-a pedig 3/4-es fokozatú volt. A lokális szteroidok 75%-ban elegendőek voltak a kezeléshez, és az epizódok 25%-ánál volt szükség szisztémás szteroidokra.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az Inrebic-túladagolással kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Az Inrebic myelofibrosisban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatai során a dózisokat
napi 600 mg-ra növelték, köztük 1 véletlen túladagolás történt 800 mg-mal. A 400 mg-nál nagyobb
dózisok esetén a gastrointestinalis toxicitás, a kimerültség és a szédülés, valamint az anaemia és a
thrombocytopenia gyakrabban fordult elő. Az összesített klinikai vizsgálati adatokban az encephalopathia, beleértve a Wernicke-encephalopathiát is, az 500 mg-os dózisokkal állt összefüggésben. Túladagolás esetén nem adható további Inrebic; az egyént klinikailag monitorozni kell, és szupportív intézkedéseket kell végrehajtani, ahogy klinikailag indokolt.
Farmakológiai tulajdonságok - INREBIC 100 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC-kód: L01EJ02
Hatásmechanizmus
A fedratinib egy kinázgátló, amely a vad típusú és a mutációval aktivált Janus-asszociált kináz 2 (JAK2) és az FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) ellen fejti ki hatását. A fedratinib egy
JAK2-szelektív inhibitor, amely nagyobb gátló hatással bír a JAK2 tekintetében, mint a JAK1, JAK3 és TYK2 csoporttagokkal szemben. A fedratinib csökkentette a transzkripciós (STAT3/5)
fehérjék jeladójának és aktivátorának JAK2-mediált foszforilációját, gátolta a rosszindulatú daganatos sejtek proliferációját in vitro és in vivo.
Farmakodinámiás hatások
A fedratinib gátolja a citokin által indukált szignál transzducer és transzkripció aktivátor
(STAT)3 foszforilációt a myelofibrosisban szenvedő betegek teljes vérében. A 300, 400 vagy 500 mg egyszeri dózisú fedratinib alkalmazása a STAT3 foszforiláció maximális gátlását eredményezte körülbelül 2 órával az adagolás után, és az értékek 24 óra elteltével visszatértek a kiindulási szint közelébe. Az 1. ciklus 15. napján a dinamikus egyensúlyi PK-ban hasonló gátlási szintet értek el
napi 300, 400 vagy 500 mg fedratinib beadása után. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Három fő klinikai vizsgálatot (JAKARTA és JAKARTA2 és FEDR-MF-002) végeztek myelofibrosisban szenvedő betegeknél. A JAKARTA egy randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt olyan betegeknél, akik nem kaptak korábban JAK-gátlót. A JAKARTA2 egykarú vizsgálat volt korábban ruxolitinibbel kezelt betegek körében.
JAKARTA: Myelofibrosisban szenvedő betegek, akik nem kaptak korábban JAK-gátlót
A JAKARTA egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt közepes-2 vagy magas kockázatú myelofibrosisban, polycythaemia vera utáni myelofibrosisban vagy essentialis thrombocythemia utáni myelofibrosisban szenvedő, splenomegaliás és ≥ 50 × 109/l thrombocytaszámmal rendelkező betegek körében. Összesen 289 beteget randomizáltak 500 mg-os dózisú Inrebic- (N = 97), 400 mg-os dózisú Inrebic- (n = 96) vagy placebo- (n = 96) kezelésre naponta egyszer, legalább 24 héten át (6 × 28 napos ciklusok). A placebót kapó betegek 24 hét után áttérhetnek az aktív kezelésre. A 400 mg-os dózis jobban tolerálhatónak bizonyult, mint az 500 mg-os dózis, és kevesebb olyan beteg volt a 400 mg-os karon, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú, kezelésből eredő nemkívánatos eseményeket (treatment emerged adverse events, TEAE-ket), dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezető TEAE-ket, valamint a kezelés végleges abbahagyásához vezető TEAE-ket jelentettek. A betegek 59%-a férfi volt, a medián életkor 65 év volt (tartomány: 27–86 év), 40%-uk 65 és 74 év közötti és 11%-uk 75 éves vagy annál idősebb volt. A betegek 64%-ánál fordult elő primer MF, 26%-uknál polycythaemia vera utáni MF, 10%-uknál pedig essentialis thrombocythemia utáni MF. A betegek 52%-ának volt közepes-2 kockázatú, és 48%-ának volt magas kockázatú betegsége. A medián hemoglobinszám kiinduláskor 10,2 g/dl volt (tartomány: 4,5–
17,4 g/dl). A medián thrombocytaszám 213,5 × 109/l volt (tartomány: 23,0 – 1155,0 × 109/l); a
betegek 16,3%-ánál a thrombocytaszám < 100 × 109/l és a betegek 83,7%-ánál a thrombocytaszám
≥ 100 × 109/l volt. A betegek tapintható léphosszának medián értéke a kiinduláskor 15 cm volt
(tartomány: 4–40 cm), és a kiinduláskor MR-rel vagy CT-vel mért léptérfogat medián
értéke 2568,0 ml (tartomány: 316–8244 ml) volt. (A medián normál léptérfogat körülbelül 215 ml).
Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a léptérfogat ≥ 35%-os csökkenést ért el a kiinduláshoz képest a 24. héten (6. ciklus végén), amelyet 4 héttel később MR vagy CT vizsgálattal igazoltak.
A fő másodlagos végpont azon betegek aránya volt, akiknél a teljes tüneti pontszám (TSS) ≥ 50%-os csökkenése mutatkozott a kiindulástól a 6. ciklus végéig, a módosított Myelofibrosis tünetértékelő űrlap (MFSAF) 2.0-ás verziója alapján mérve.
A léptérfogat csökkenésének elemzései a 3. táblázatban láthatók.
3. táblázat: Azon betegek százalékos aránya, akiknek csökken a léptérfogata a kiindulástól a 6. ciklus végéig a JAKARTA III. fázisú vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)
| Léptérfogat és lépméret a 6. ciklus végén | Inrebic 400 mg-os dózisbanN = 96n (%) | Placebo N = 96 n (%) |
| Léptérfogat | ||
| Azon betegek száma (%), akiknél a 6. ciklus végén a léptérfogat 35%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken | 45 (46,9) | 1 (1,0) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 36,9; 56,9 | 0,0; 3,1 |
| p-érték | p < 0,0001 | |
| Azon betegek száma (%), akiknél a 6. ciklus végén a léptérfogat 35%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökken (4 héttel később végzett, utánkövető képalkotó vizsgálat alapján) | 35 (36,5) | 1 (1,0) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 26,8; 46,1 | 0,0; 3,1 |
| p-érték | p < 0,0001 | |
A 400 mg-os dózisú Inrebic-csoportban a betegek nagyobb aránya ért el ≥ 35%-os csökkenést a
léptérfogatban a kiinduláshoz képest, függetlenül attól, hogy a JAKV617F mutáció jelen volt-e vagy sem.
A Kaplan-Meier becslések alapján a lépválasz medián időtartama 18,2 hónap volt a 400 mg-os dózisú
Inrebic-csoportban.
A módosított MFSAF 6 fontos MF-fel kapcsolatos tünetet tartalmazott: éjszakai izzadás, viszketés, hasi kellemetlen érzés, korai jóllakottságérzés, fájdalom a bordák alatt a bal oldalon, valamint
csont- vagy izomfájdalom. A tüneteket egy 0-tól (nincs) 10-ig (az elképzelhető legrosszabb) terjedő
skálán mérték.
A 6. ciklus végén TSS ≥ 50%-os csökkenését mutató betegek százalékos aránya 40,4% volt (89 közül 36, 95%-os CI: 30,3%, 50,6%) a 400 mg-os dózisú Inrebic-karon és 8,6% (81 közül 7, 95%-os CI:
2,5%, 14,8%) a placebokaron.
JAKARTA2: Myelofibrosisban szenvedő betegek, akiket korábban ruxolitinibbel kezeltek
A JAKARTA2 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt olyan, korábban ruxolitinibbel kezelt betegek körében, akiket tüneteket mutató közepes-1, közepes-2 vagy magas kockázatú primer myelofibrosissal, polycythaemia vera utáni myelofibrosissal vagy essentialis thrombocythemia utáni myelofibrosissal diagnosztizáltak, és betegségükhöz splenomegalia és
≥ 50 × 109/l thrombocytaszám társult. Összesen 97 olyan beteget vontak be, akik korábban már több
kezelést is kaptak (a betegek 79%-a ≥ 2 korábbi terápiát kapott, és 13%-uk ≥ 4 korábbi terápiát
kapott), és elkezdték a kezelést napi egyszeri 400 mg Inrebic adagolásával, amely esetén megengedett volt a 600 mg-ra történő dózisnövelés. A betegek 55%-a férfi, a medián életkor 67 év (tartomány: 38‒83 év), 46%-uk 65 és 74 év közötti és 17%-uk 75 éves vagy annál idősebb volt. A betegek 55%-ánál fordult elő primer MF, 26%-uknál polycythaemia vera utáni MF, 19%-uknál pedig essentialis thrombocytemia utáni MF. A betegek 16%-ának volt tüneteket mutató közepes-1, 49%-ának volt közepes-2 és 35%-ának volt magas kockázatú betegsége. A medián hemoglobinszám a
kiinduláskor 9,8 g/dl volt (tartomány: 6,8–15,3 g/dl). A medián thrombocytaszám 147,0 × 109/l volt (tartomány: 48,0–929,0 × 109/l) a kiinduláskor; a betegek 34,0%-ánál a thrombocytaszám
< 100 × 109/l, a betegek 66,0%-ánál pedig a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. A betegek tapintható léphosszának medián értéke a kiinduláskor 18 cm volt (tartomány: 5–36 cm), és a kiinduláskor MR-rel vagy CT-vel mért léptérfogat medián értéke 2893,5 ml (tartomány: 737–7815 ml) volt.
A korábbi ruxolitinib-expozíció medián időtartama 10,7 hónap volt (tartomány: 0,1–62,4 hónap). A betegek 71%-a kapott napi 30 mg vagy 40 mg ruxolitinibet a vizsgálatba való belépés előtt.
Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a léptérfogat ≥ 35%-os csökkenése jelentkezett a kiindulástól a 6. ciklus végéig, amelyet MR- vagy CT-vizsgálattal igazoltak.
Az elsődleges végpont esetében azon betegek százalékos aránya, akik elérték a léptérfogat ≥ 35%-os csökkenését a 6. ciklus végén MR- vagy CT-vizsgálattal igazolva, 400 mg-os dózis alkalmazásakor, a
ciklus végén 22,7% volt (22/97, 95%-os CI: 14,8%, 32,3%).
FEDR-MF-002
Az MF-002 egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyben a fedratinibet a legjobb elérhető terápiával hasonlították össze olyan, a Dinamikus Nemzetközi Prognosztikai Pontozórendszer (Dynamic International Prognostic Scring System, DIPSS) szerint közepes vagy magas kockázatú MF-ban, PV vagy ET utáni MF-ban szenvedő betegeknél, akik korábban ruxolitinib-kezelésben részesültek. A vizsgálat elsődleges célkitűzése azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél az EOC6 időpontjában, MRI- vagy CT-vizsgálat alapján, legalább 35%-os léptérfogat-csökkenés (SVR35) volt elérhető. A fő másodlagos végpontok a tüneti válaszarány (a TSS ≥ 50%-os csökkenése az EOC6 időpontjára), valamint a léptérfogat-válaszarány (≥ 25%-os SVR az EOC6 időpontjára) voltak.
Összesen 201 beteget randomizáltak: 134 beteget a fedratinib-karba, 67 beteget pedig a legjobb elérhető terápiával kezelt karba. A legjobb elérhető terápiával kezelt karba randomizált betegek közül 48-an a 6. ciklus végét követően áttértek fedratinib-kezelésre.
Azon betegek aránya, akiknél az EOC6 időpontjára legalább 35%-os SVR volt elérhető, a fedratinib-karon 35,8%, a legjobb elérhető terápiával kezelt karon pedig 6,0% volt. Mindkét fő másodlagos végpont esetében (a TSS ≥ 50%-os csökkenése az EOC6 időpontjára, illetve ≥ 25%-os SVR az EOC6 időpontjára) a fedratinib statisztikailag szignifikáns szuperioritást mutatott a legjobb elérhető terápiával szemben (34,1% a 11,69%-kal szemben, illetve 47% a 13,4%-kal szemben).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Inrebic vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a MF kezelésekor (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A napi egyszeri 300 mg-500 mg közötti dózisban alkalmazott fedratinib (az ajánlott 400 mg-os dózis 0,75-1,25-szöröse) a fedratinib Cmax mértani átlagának és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének dózisarányos növekedését eredményezi az adagolási intervallum (AUCtau) alatt. Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot melletti plazmaszintek napi adagolás esetén 15 napon belül érhetők el.
Az átlagos akkumulációs arányok hasonlóak a primer MF-ben, a PV utáni MF-ben és az ET utáni MF-ben szenvedő felnőtt betegeknél, amely 3-4-szeres arányokat jelent.
Napi egyszeri 400 mg-os dózisban a fedratinib Cmax, ss mértani átlag értéke 1804 ng/ml (variációs együttható: 49%) és az AUCtau,ss értéke 26870 ng × h/ml (variációs együttható: 43%) myelofibrosisban szenvedő betegeknél.
Napi egyszeri 400 mg-os dózis szájon át történő adagolást követően a fedratinib gyorsan felszívódik, és 3 óra alatt eléri a Cmax értéket dinamikus egyensúlyi állapotban (tartomány: 2–4 óra). Embereknél végzett tömegegyensúly-vizsgálat alapján a fedratinib orális felszívódása körülbelül 63-77%-ra becsülhető.
Alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú (összesen 162 kalória: 6% zsírból, 78% szénhidrátból és 16% fehérjéből), vagy magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú (összesen 815 kalória: 52% zsírból, 33% szénhidrátból és 15% fehérjéből) ételek esetén az AUCinf az 500 mg fedratinib egyszeri dózisának 24%-ára, a Cmax pedig 14%-ára emelkedett. Ezért a fedratinib étkezéstől függetlenül bevehető, mivel nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára, amikor étellel együtt alkalmazták. A magas zsírtartalmú étellel történő alkalmazás csökkentheti a hányinger és hányás incidenciáját; ezért a fedratinibet javasolt étkezés közben bevenni.
Eloszlás
A myelofibrosisban szenvedő betegeknél napi egyszeri 400 mg dózisban alkalmazott fedratinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 1770 l, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A fedratinib humán plazmafehérje-kötődése körülbelül 95%, és főként az α1-savas glikoproteinhez történik.
Biotranszformáció
A fedratinibet in vitro több CYP metabolizálja, predominánsan a CYP3A4, kisebb mértékben pedig a
CYP2C19 és az FMO-k.
Szájon át alkalmazott, radioaktívan jelölt fedratinib alkalmazása után a fedratinib volt a predomináns entitás (a plazma radioaktivitásának körülbelül 80%-a) a szisztémás keringésben. Egyik metabolit sem érte el a teljes beadott szer expozíciójának több mint 10%-át a plazmában.
Elimináció
Egyszeri dózisú, szájon át adott, radioaktívan jelölt fedratinibet követően az elimináció elsősorban metabolizmus útján történt, a radioaktivitás körülbelül 77%-a a székletben választódott ki, és
csak 5%-a volt a vizeletben. Az excretum fő összetevője a változatlan formájú beadott szer volt, ami a székletben lévő dózis körülbelül átlagosan 23%-át, illetve a vizeletben lévő dózis 3%-át tette ki.
A fedratinib farmakokinetikáját a kétfázisos diszpozíció jellemzi, melynek során a hatásos felezési idő 41 óra, a terminális felezési idő körülbelül 114 óra, a látszólagos clearance (CL/F) (%CV) pedig 13 l/óra (51%) myelofibrosisban szenvedő betegeknél.
Különleges betegcsoportok
Kor, testsúly, nem és rasszbeli hovatartozás
452 beteg kumulatív adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg a fedratinib farmakokinetikájára gyakorolt klinikailag jelentős hatást a kor (az
elemzésben 170 beteg 65–74 éves, 54 beteg 75–84 éves és 4 beteg 85 év feletti), testsúly (40–135 kg), nem (az elemzésben 249 férfi és 203 nő) és rasszbeli hovatartozás (az elemzésben
399 fehér, 7 fekete, 44 ázsiai és 2 egyéb) tekintetében.
Vesekárosodás
Egyetlen 300 mg-os fedratinib dózist követően a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 30 ml/perc–59 ml/perc C-G képlet alapján) az AUCinf 1,5-szeresére nőtt, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 15 ml/perc–29 ml/perc C-G képlet
alapján) 1,9-szeresre nőtt a normál vesefunkciójú betegeknél (CLcr ≥ 90 ml/perc C-G képlet alapján) tapasztaltakhoz képest.
452 beteg összesített adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára enyhe vesekárosodás esetén
(azaz 60 ≤ CLcr <90 ml/perc).
Májkárosodás
A szájon át alkalmazott egyszeri dózisú fedratinib biztonságosságát és farmakokinetikáját normál májfunkciójú, valamint enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A, B osztályú) betegeknél értékelték 300 mg dózissal, valamint normál májfunkciójú és súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C osztályú) betegeknél értékelték 200 mg dózissal. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára a normál májműködésű alanyokhoz képest (lásd 4.2 pont).
452 beteg összesített adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a fedratinib farmakokinetikájára enyhe (azaz összbilirubin ≤ ULN és GOT (ASAT)-szint > ULN vagy összbilirubin 1–1,5-szerese az ULN-nek és bármely GOT (ASAT)-szint növekedés; n = 115) vagy közepesen súlyos (azaz összbilirubin > 1,5–3-szorosa az ULN-nek és bármely GOT (ASAT)-szint; n = 17) májkárosodás esetén.
Gyógyszerészeti jellemzők - INREBIC 100 MG
Kapszulamag:
szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulózt (E460) és vízmentes, kolloid szilícium-dioxidot (E551) tartalmaz);
nátrium-sztearil-fumarát.
Kapszulahéj:
zselatin (E441);
titán-dioxid (E171); vörös vas-oxid (E172).
Nyomtatótinta:
sellak (E904);
titán-dioxid (E171);
propilén-glikol (E1520).
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztos kupakkal és hőindukciós tömítéssel.
Tartályonként 120 kemény kapszulát tartalmaz, a tartályok kartonpapír dobozba vannak csomagolva.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható