INTELENCE 200 MG TABLETTA

Az INTELENCE hatásfokozott (boosted) proteázgátlókkal és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek és antiretrovirális kezelésben már részesült 2 éves vagy idősebb gyermekek humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás

Az INTELENCE-et mindig más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni.

Felnőttek

Az etravirin ajánlott adagja felnőtteknek 200 mg (1 db 200 mg-os tabletta vagy 2 db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer, étkezés után szájon át bevéve (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők (2 - <18 éves)

Az etravirin ajánlott adagja gyermekeknek (2 - <18 éves és legalább 10 kg testtömegű) a testtömegen alapul (lásd az alábbi táblázat). Az INTELENCE tablettá(ka)t szájon át kell bevenni, étkezés után (lásd 5.2 pont).

1. táblázat: Az etravirin ajánlott adagja gyermekeknek és serdülőknek (2 - <18 éves)

   Testtömeg	Adag	Tabletták száma
   ≥ 10 - < 20 kg	100 mg naponta kétszer	4 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 100 mg-os tabletta naponta kétszer
   ≥ 20 - < 25 kg	125 mg napontakétszer	5 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy1 db 100 mg-os és 1 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer
   ≥ 25 - < 30 kg	150 mg naponta kétszer	6 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy1 db 100 mg-os és 2 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer
   ≥ 30 kg	200 mg naponta kétszer	8 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy2 db 100 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 200 mg-os tabletta naponta kétszer

   Kihagyott adag

   Ha a beteg elmulaszt bevenni egy INTELENCE adagot, de ez a szokásos bevételi időponthoz képest 6 órán belül eszébe jut, akkor amint lehetséges, vegye be étkezést követően és ezután a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Ha a beteg elmulasztja egy adag bevételét, és ez a szokásos bevételi időponthoz képest több mint 6 óra elteltével jut eszébe, a kihagyott adagot ne vegye be, egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet.

   Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, egy másik INTELENCE adagot kell bevennie étkezést követően, amint lehetséges. Ha egy beteg több mint 4 órával a gyógyszer bevételét követően hányna, nem szükséges egy másik adagot bevennie a következő szokásos időpontig.

   Idősek

   Kevés információ áll rendelkezésre 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont) az INTELENCE használatával kapcsolatban, ezért ennél a populációnál óvatosan kell eljárni.

   Májkárosodás

   Enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tanácsolt az adag módosítása, de közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek az

   INTELENCE-et óvatosan kell adni. Az etravirin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az INTELENCE súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Nincs szükség az adag módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek (2 évesnél fiatalabb)

   Az INTELENCE 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Az 1 és 2 éves életkor közötti gyermekekre vonatkozó jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, és ezek arra utalnak, hogy az előnyök nem haladják meg a kockázatokat ebben a korcsoportban. Az 1 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazás.

   A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tablettá(ka)t egészben, folyadékkal, például vízzel, nyeljék le. Azok a betegek, akik nem képesek az INTELENCE tablettát egészben lenyelni, egy pohár vízben diszpergálhatják (lásd 4.4 pont).

   A gyógyszer bevétele előtti diszpergálásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás elbasvir/grazoprevir kombinációval (lásd 4.5 pont).

Az INTELENCE-et optimálisan kell kombinálni más antiretrovirális szerekkel, melyek a beteget megfertőző vírussal szemben hatást mutatnak (lásd 5.1 pont).

Etravirinnel szembeni csökkent virális válaszkészséget figyeltek meg olyan betegekben, akik a következő mutációk közül legalább hármat hordozó vírussal fertőzöttek: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V és G190A/S (lásd 5.1 pont).

Az egyes mutációk vagy mutációs mintázatok relevanciájával kapcsolatos megállapítások további adatok függvényében változhatnak és javasolt, hogy a rezisztencia vizsgálatok eredményeinek elemzéséhez mindig a legfrissebb interpretációs rendszert kövessék.

Az etravirin raltegravirral vagy maravirokkal való kombinációján kívül más gyógyszerkölcsönhatási adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.5 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat jelentettek etravirinnel kapcsolatban. A klinikai vizsgálatokban Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét ritkán (<0,1%) jelentettek. Az INTELENCE-kezelést abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció jelentkezik.

Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-khez társult bőrreakció előfordult. Ezen betegek esetén óvatosan kell eljárni, főleg ha kórtörténetükben súlyos, bőrt érintő gyógyszerreakció szerepel.

Súlyos, néha fatális túlérzékenységi szindrómák eseteit - beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért, gyógyszer okozta bőrkiütést (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

– DRESS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is – jelentették etravirin alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A DRESS-szindrómát bőrkiütés, láz, eosinophilia és szisztémás érintettség (beleértve, de nem kizárólag a súlyos bőrkiütést vagy a láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalom, hólyagos kiütések, szájnyálkahártya-elváltozások, kötőhártya-gyulladás, hepatitis és eosinophilia) jellemzi. A tünetek rendszerint a kezelés 3-6. hete körül jelentkeznek és az esetek többségében kimenetelük a kezelés abbahagyását és kortikoszteroid terápia megkezdését követően kedvező.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha súlyos bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során túlérzékenységi reakciót diagnosztizáltak, az INTELENCE alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Az INTELENCE-kezelésnek a súlyos bőrkiütés megjelenését követő késedelmes abbahagyása életveszélyes reakciót eredményezhet.

Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók miatt hagyták abba a kezelést, az INTELENCE terápiát nem szabad újrakezdeni.

Bőrkiütés

Etravirinnel összefüggésben kiütéseket jelentettek. A kiütés leggyakrabban enyhe vagy közepes súlyossági fokú volt, a kezelés második hetében jelentkezett, és nem volt gyakori a kezelés negyedik hetét követően. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1–2 hét alatt elmúlt a kezelés folytatása mellett. Amikor INTELENCE-et nőknek írnak fel, a felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kiütés gyakorisága magasabb volt nőknél (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Azoknak a gyermekeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletta/tabletták folyadékban diszpergálhatók. Ezt csak akkor szabad mérlegelni, ha a gyermek valószínűleg a tabletta/tabletták teljes dózisát folyadékban oldva veszi be (lásd 4.2 és 6.6 pont). A túl alacsony expozíció és a virológiai válasz hiányának elkerülése érdekében a teljes dózis bevételének fontosságát ki kell hangsúlyozni a gyermek és a gondozója számára. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy a gyermek a folyadékban diszpergált tabletta/tabletták teljes adagját be fogja venni, akkor mérlegelni kell egy másik antiretrovirális készítménnyel való kezelést.

Idősek

Az idős betegekkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak: a III. fázisú klinikai vizsgálatokban

6, legalább 65 éves és 53, 56-64 év közötti beteg kapott etravirint. Az 55 évnél idősebb betegeknél a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyeltekhez (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Terhesség

Tekintettel a terhesség alatti emelkedett etravirin-expozícióra, elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg más gyógyszerek adására is szükség van, vagy olyan kísérőbetegségeik vannak, amelyek tovább növelhetik az etravirin-expozíciót.

Egyidejű betegségekben szenvedő betegek

Májkárosodás

Az etravirin elsősorban a máj által metabolizálódik és eliminálódik, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A kötésben nem lévő frakció expozíciójára gyakorolt hatások várhatóak (nem vizsgálták), és ezért óvatosság javasolt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Az etravirint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

HB-V (hepatitis B-vírus) vagy HCV- (hepatitis C-vírus) társfertőzés

Gondos mérlegelés szükséges hepatitis B- vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegeknél, mert a jelenleg rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A májenzimszintek emelkedésének esetleges fokozott kockázata nem zárható ki.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben és súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén el kell kezdeni a kezelést.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

Osteonecrosis

Bár az etiológiát multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek, különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegek és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia esetén. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, az ízületek merevségét vagy mozgásnehezítettséget észlelnek.

Gyógyszerkölcsönhatások

Az etravirin és a tipranavir/ritonavir kombináció együttadása nem ajánlott az erőteljes farmakokinetikai interakció (az etravirin AUC 76%-kal csökken) miatt, ami jelentősen rontja az etravirinre adott virológiai választ.

Az etravirin és daklatasvir, atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos további információk a 4.5 pontban találhatók. Laktóz-intolerancia és laktázhiány

INTELENCE 25 mg tabletta

Minden tabletta 40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

INTELENCE 100 mg tabletta

Minden tabletta 160 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az etravirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

Az etravirin a CYP3A4, CYP2C9 és a CYP2C19 révén metabolizálódik, amit a metabolitok uridin-difoszfát glükuronoziltranszferáz (uridine diphosphate glucuronosyl transferase - UDPGT)

általi glükuronidációja követ. A CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et serkentő gyógyszerek fokozhatják az etravirin clearance-ét, ezáltal csökkent etravirin plazmakoncentrációt eredményezve. Az etravirin együttadása CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et gátló gyógyszerekkel csökkentheti az etravirin clearance-ét és az etravirin emelkedett plazmaszintjét eredményezheti.

Gyógyszerek, melyeket az etravirin használata befolyásol

Az etravirin a CYP3A4 gyenge induktora. Az etravirin együttadása elsősorban a CYP3A4 révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek csökkent plazmaszintjét eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.

Az etravirin a CYP2C9 és a CYP2C19 gyenge inhibitora. Az etravirin a P-glikoproteinnek is gyenge inhibitora. Együttadása elsősorban CYP2C9 vagy CYP2C19 révén metabolizálódó vagy

P-glikoprotein által transzportálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek emelkedett plazmaszintjét eredményezheti, mely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja terápiás hatásukat vagy megváltoztathatja nemkívánatos hatásaik megjelenési módját.

Válogatott antiretrovirális szerekkel és nem antriretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1. táblázatban vannak felsorolva. A táblázat nem teljes.

Interakciós táblázat

Az etravirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a 2. táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem végezték el „ND”, konfidenciaintervallum

„CI”).

1. táblázat: Interakciók más gyógyszerekkel és adagolási ajánlások

   Gyógyszerek terápiás csoport szerint	Hatás a gyógyszerszintre Legkisebb négyzetek átlagarány(90%-os CI; 1,00 = Nincs hatás)	Ajánlások az együttadásra vonatkozóan
   FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK
   Antiretrovirális szerek
   NRTI-k
   didanozin	didanozin	Nem észleltek jelentős hatást
   400 mg naponta	AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25)	a didanozin és az etravirin
   egyszer	Cmin ND	farmakokinetikai
   	Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42)	paramétereiben. Az
   	etravirin	INTELENCE és a didanozin
   	AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25)	dózismódosítás nélkül is
   	Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18)	alkalmazható együtt.
   	Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32)
   Tenofovir-dizoproxil	tenofovir	Nem észleltek jelentős hatást
   245 mg naponta	AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21)	a tenofovir és az etravirin
   egyszerb	Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26)	farmakokinetikai
   	Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27)	paramétereiben. Az
   	etravirin	INTELENCE és a tenofovir
   	AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88)	dózismódosítás nélkül is
   	Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91)	alkalmazható együtt.
   	Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88)

   egyéb NRTI-k	Nem vizsgálták, de az egyéb NRTI-k (pl, abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin és zidovudin) elsődleges, renális kiürülése miatt interakció nem várható.	Az INTELENCEalkalmazható ezekkel a NRTI-kkel együtt adagmódosítás nélkül.
   NNRTI-k
   efavirenz nevirapin rilpivirin	Két NNRTI kombinációja nem bizonyult előnyösnek. Az etravirin egyidejű adása efavirenzzel vagy nevirapinnal az etravirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését és az etravirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti.Az etravirin egyidejű adása rilpivirinnel a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenésétés a rilpivirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti.	Az INTELENCE együttadása egyéb NNRTI-kel nem ajánlott.
   HIV proteázgátlók (PI-k) –nem hatásfokozott (azaz alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)
   indinavir	Az etravirin egyidejű adása indinavirral az indinavir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését és az indinavir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti.	Az INTELENCE együttadása indinavirral nem ajánlott.
   HIV PI-k - hatásfokozó alacsony dózisú ritonavirral együtt
   atazanavir/ritonavir	atazanavir	Az INTELENCE
   300/100 mg naponta	AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93)	atazanavir/ritonavir
   egyszer	Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71)	kombinációval együtt
   	Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05)	adagmódosítás nélkül
   	etravirin	alkalmazható.
   	AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)
   	Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)
   	Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)
   darunavir/ritonavir	darunavir	Az INTELENCE és a
   600/100 mg naponta	AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26)	darunavir/ritonavir
   kétszer	Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17)	kombináció dózismódosítás
   	Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22)	nélkül is alkalmazható együtt
   	etravirin	(lásd még 5.1 pont).
   	AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)
   	Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)
   	Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)
   fozamprenavir/	amprenavir	Az amprenavir/ritonavir és a
   ritonavir	AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86)	fozamprenavir/ritonavir
   700/100 mg naponta	Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25)	kombináció adagjának
   kétszer	Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79)	csökkentésére lehet szükség
   	etravirin	az INTELENCE-szel való
   	AUC ↔a	együttadáskor.
   	Cmin ↔a	Dózismódosítás esetén a
   	Cmax ↔a	belsőleges oldat alkalmazása
   		megfontolható.
   lopinavir/ritonavir	lopinavir	Az INTELENCE és a
   (tabletta)	AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92)	lopinavir/ritonavir
   400/100 mg naponta	Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88)	kombináció dózismódosítás
   kétszer	Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96)	nélkül is alkalmazható
   	etravirin	együtt.
   	AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)
   	Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)
   	Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)
   szakvinavir/ritonavir	szakvinavir	Az INTELENCE és a
   1000/100 mg naponta	AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42)	szakvinavir/ritonavir
   kétszer	Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38)	kombináció dózismódosítás
   	Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42)	nélkül is alkalmazható
   	etravirin	együtt.
   	AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)
   	Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)
   	Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

   tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer	tipranavirAUC ↑ 1,18 (1,03-1,36)Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59)Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27)etravirinAUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)	Az INTELENCE együttadása tipranavir/ritonavir kombinációval nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
   HIV PI-k - hatásfokozó kobicisztáttal együtt
   Atazanavir/kobicisztát Darunavir/ kobicisztát	Nem vizsgálták. Etravirin és atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát együttadása csökkentheti a PI és/vagy kobicisztát plazmakoncentrációkat,ami a terápiás hatás csökkenését és rezisztencia kialakulását eredményezheti.	INTELENCE ésatazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát együttadása nem javasolt.
   CCR5 antagonisták
   maravirok300 mg naponta kétszermaravirok/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg naponta kétszer	maravirokAUC ↓ 0,47 (0,38-0,58)Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71)Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57)etravirinAUC ↔ 1,06 (0,99-1,14)Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19)Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17)maravirok*AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74)Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15)Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)* összehasonlítva 150 mg naponta kétszer maravirokkal	A maravirok ajánlott adagja INTELENCE-szel és egy PI-ral történő kombináció esetén 150 mg naponta kétszer, kivéve afozamprenavir/ritonavirt, ami maravirokkal nem javasolt. Az INTELENCE adagjának módosítása nem szükséges. Lásd még 4.4 pont.
   Fúziógátlók
   enfuvirtid90 mg naponta kétszer	etravirin* AUC ↔aC0h ↔aEnfuvirtid koncentrációkat nem vizsgáltak éshatás nem várható.* populációs farmakokinetikai elemzések alapján	Interakció sem az INTELENCE-nél sem az enfuvirtidnél nem várható együttadásuk esetén.

   Integráz lánctranszfer gátlók
   dolutegravir50 mg naponta egyszerdolutegravir + darunavir/ritonavir50 mg naponta egyszer+ 600/100 mg naponta kétszerdolutegravir + lopinavir/ritonavir50 mg naponta egyszer+ 400/100 mg naponta kétszer	dolutegravirAUC ↓ 0,29 (0,26-0,34)Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16)Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54)etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔adolutegravirAUC↓ 0,75 (0,69-0,81)Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77)Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00)etravirin AUC ↔a Cmin ↔a Cmax ↔adolutegravirAUC↔ 1,11(1,02-1,20)Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45)Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13)etravirin AUC ↔aCmin ↔aCmax ↔a	Az etravirin szignifikánsan csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját. Az etravirin dolutegravir plazmakoncentrációra kifejtett hatását mérsékelte a darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir egyidejű adása, és ez a mérséklés várható atazanavir/ritonavir esetén is.Az INTELENCEdolutegravirral kizárólag atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása esetén adható. Ez a kombinált kezelés adagmódosítás nélkül alkamazható.
   raltegravir400 mg naponta kétszer	raltegravirAUC ↓ 0,90 (0,68-1,18)Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26)Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)etravirinAUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)	Az INTELENCE és araltegravir dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt.
   ANTIARITMIÁS SZEREK
   digoxin0,5 mg egyszeri adag	digoxinAUC ↑ 1,18 (0,90-1,56)Cmin NDCmax ↑ 1,19 (0,96-1,49)	Az INTELENCE és adigoxin dózismódosítás nélkül is alkalmazható. A digoxinszint monitorozása javasolt, ha a digoxint INTELENCE-szelkombinálják.
   amiodaron bepridil dizopiramid flekainidlidokain (szisztémás) mexiletin propafenonkinidin	Nem vizsgálták. Az INTELENCE várhatóan csökkenti ezen antiarrhythmiás szerek plazmakoncentrációját.	Óvatosság szükséges és lehetőség szerint az antiarrhythmiás szerek terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott INTELENCE-szel való együttadás során.
   ANTIBIOTIKUMOK
   azitromicin	Nem vizsgálták. Az azitromicin biliáris eliminációs útja alapján az azitromicin és az INTELENCE között gyógyszerinterakciók nemvárhatók.	Az INTELENCE és az azitromicin dózismódosítás nélkül is alkalmazható.

   klaritromicin 500 mg naponta kétszer	klaritromicinAUC ↓ 0,61 (0,53-0,69)Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57)Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77)14-OH-klaritromicin AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39)Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22)Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56)etravirinAUC ↑ 1,42 (1,34-1,50)Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58)Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56)	Az etravirin csökkentette a klaritromicin-expozíciót, az aktív metabolit14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban emelkedett. Mivel a14-OH-klaritromicin aktivitása Mycobacterium avium complex-szel (MAC) szemben kisebb, ezen kórokozóval szemben az összhatás megváltozhat, ezért a MAC kezelésére a klaritromicin-kezelés alternatíváját meg kellfontolni.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   warfarin	Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan emeli a warfarin plazmakoncentrációját.	Warfarin és INTELENCE együttadása során a nemzetközi normalizált ráta (INR - internationalnormalised ratio) monitorozása ajánlott.
   ANTIKONVULZÍV SZEREK
   karbamazepin fenobarbitál fenitoin	Nem vizsgálták. A karbamazepin, a fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét.	Az együttadás nem ajánlott.
   ANTIFUNGÁLIS SZEREK
   flukonazol200 mg egyszer reggel	flukonazolAUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98)Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)etravirinAUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)	Az INTELENCE és aflukonazol adagmódosítás nélkül adhatók együtt.
   itrakonazol ketokonazol pozakonazol	Nem vizsgálták. A pozakonazol a CYP3A4 erős gátlója és növelheti az etravirin plazmaszintjét. Az itrakonazol és a ketokonazol a CYP3A4 erős gátlói és szubsztrátjai. Itrakonazol vagy ketokonazol és etravirin egyidejű szisztémás adása emelheti az etravirin plazmaszintjét.Egyidejűleg az etravirin csökkentheti az itrakonazol vagy a ketokonazol plazmaszintjét.	Az INTELENCE és ezek az antifungális szerek adagmódosítás nélkül adhatók együtt.
   vorikonazol 200 mg naponta kétszer	vorikonazolAUC ↑ 1,14 (0,88-1,47)Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75)Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)etravirinAUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)	Az INTELENCE és avorikonazol adagmódosítás nélkül adhatók együtt.

   MALÁRIAELLENES SZEREK
   artemeter/ lumefantrin80/480 mg, 6 adag: 0.,8., 24., 36., 48. és60. órában	artemeterAUC ↓ 0,62 (0,48-0,80)Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01)Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94)dihidroartemizinin AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97)Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97)Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99)lumefantrinAUC ↓ 0,87 (0,77-0,98)Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15)Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23)etravirinAUC ↔ 1,10 (1,06-1,15)Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14)Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17	A maláriaellenes válasz szoros monitorozása szükséges az INTELENCE és artemeter/lumefantrin együttadása esetén, mivel az artemeter és aktív metabolitja, a dihidro- artemizinin expozíció jelentős csökkenését figyelték meg, és ez csökkent maláriaellenes hatást eredményezhet. Az INTELENCE adagját módosítani nem szükséges.
   ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK
   rifampicin rifapentin	Nem vizsgálták. A rifampicin és a rifapentin várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. Az INTELENCE-et hatásfokozott proteázgátlókkal kombinációban kellalkalmazni. A rifampicin és a hatásfokozott proteázgátlók kombinációja ellenjavallt.	Az együttadás nem ajánlott.
   rifabutin300 mg naponta egyszer	Hozzáadott hatásfokozott proteázgátlóval: Interakciós vizsgálatot nem végeztek. Korábbi adatok alapján az etravirin-expozíció csökkenése, míg a rifabutin- és főleg a 25-O- dezacetil-rifabutin-expozíció növekedése várható.Hozzáadott hatásfokozott proteázgátló nélkül (az etravirin ajánlott javallataitól eltérően): rifabutinAUC ↓ 0,83 (0,75-0,94)Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87)Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03)25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92)Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87)Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00)etravirinAUC ↓ 0,63 (0,54-0,74)Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)	A proteázgátlóval hatásfokozott INTELENCE és rifabutin kombinációja a csökkent etravirin-expozíció, valamint a fokozott rifabutin- és 25-O-dezacetil-rifabutin- expozíciók kockázata miatt óvatosan alkalmazandó.A virológiai válasz és a rifabutinnal összefüggő mellékhatások gondos megfigyelése ajánlott. Kérjük, a rifabutin adagjának módosításával kapcsolatban olvassa el a hozzáadott hatásfokozott proteázgátló alkalmazási előírását.
   BENZODIAZEPINEK
   diazepám	Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan növeli a diazepám plazmaszintjét.	A diazepám alternatívái megfontolandóak.
   KORTIKOSZTEROIDOK
   dexametazon (szisztémás)	Nem vizsgálták. A dexametazon várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét.	A szisztémás dexametazont óvatosan kell alkalmazni vagy alternatíváit meg kell fontolni, főként krónikus alkalmazás esetén.

   ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK
   etinilösztradiol 0,035 mg naponta egyszer noretindron1 mg naponta egyszer	etinilösztradiolAUC ↑ 1,22 (1,13-1,31)Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18)Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46)noretindronAUC ↔ 0,95 (0,90-0,99)Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)etravirin AUC ↔aCmin ↔aCmax ↔a	INTELENCE és ösztrogén és/vagy progeszteron alapú fogamzásgátlók adagmódosítás nélkül adhatók együtt.
   HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK
   ribavirin	Nem vizsgálták, de a ribavirin renális eliminációs útja alapján interakció nem várható.	Az INTELENCE és aribavirin kombinációja adagmódosítás nélkül adható.
   daklatasvir	Nem vizsgálták. Az etravirin daklatasvirrel történő együttadása csökkentheti a daktalasvir koncentrációit.	Az INTELENCEdaklatasvirrel történő együttadása nem javasolt.
   elbasvir/grazoprevir	Nem vizsgálták. Az etravirin és elbasvir/grazoprevir együttadása csökkentheti az elbasvir és grazoprevir koncentrációit, ami az elbasvir/grazoprevir csökkent terápiáshatásához vezet.	Az együttadás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
   orbáncfű (Hypericum perforatum)	Nem vizsgálták. Az orbáncfű várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét.	Az együttadás nem ajánlott.
   HMG-CoA-REDUKTÁZ GÁTLÓK
   atorvasztatin40 mg naponta egyszer	atorvasztatinAUC ↓ 0,63 (0,58-0,68)Cmin NDCmax ↑ 1,04 (0,84-1,30)2-OH- atorvasztatin AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36)Cmin NDCmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)EtravirinAUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)	INTELENCE ésatorvasztatin kombinációja adagmódosítás nélkül adható, azonban az atorvasztatin adagjának módosítására a klinikai válasz alapján szükség lehet.
   fluvasztatin lovasztatin pravasztatin roszuvasztatin szimvasztatin	Nem vizsgálták. Pravasztatin és etravirin között interakció nem várható. A lovasztatin, a roszuvasztatin és a szimvasztatin CYP3A4 szubsztrátok és együttadásuk etravirinnel a HMG-CoA-reduktáz gátlók alacsonyabb plazmaszintjét eredményezheti. A fluvasztatin és a roszuvasztatin a CYP2C9 révén metabolizálódik és együttadása etravirinnel aHMG-CoA-reduktáz gátlók magasabb plazmaszintjét eredményezheti.	Ezen HMG-CoA-reduktáz gátlók adagjának módosítása szükséges lehet.
   H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
   ranitidin150 mg naponta kétszer	etravirinAUC ↓ 0,86 (0,76-0,97)Cmin NDCmax ↓ 0,94 (0,75-1,17)	Az INTELENCEadagmódosítás nélkül adhatóegyütt H2-receptor antagonistákkal.

   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   ciklosporin szirolimusz takrolimusz	Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan csökkenti a ciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmaszintjét.	Az INTELENCE óvatosan adandó szisztémás immunszupresszánsokkal egyidejűleg, mert együttadása befolyásolhatja aciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmaszintjét.
   OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
   metadonaz egyes adagok 60 mg és 130 mg között változnak naponta egyszer	R(-) metadonAUC ↔ 1,06 (0,99-1,13)Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09)S(+) metadonAUC ↔ 0,89 (0,82-0,96)Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98)Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)etravirin AUC ↔aCmin ↔a Cmax ↔a	Az INTELENCE együttadása során vagy azt követően a klinikai státusz alapján nem volt szükség a metadon adagolásának módosítására.
   5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)
   szildenafil 50 mg egyszeri adagja tadalafil vardenafil	szildenafilAUC ↓ 0,43 (0,36-0,51)Cmin NDCmax ↓ 0,55 (0,40-0,75)N-dezmetil-szildenafil AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68)Cmin NDCmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)	A PDE-5 gátlók és az INTELENCE egyidejű adása a PDE-5 gátló dózisának módosítását igényelheti a kívánt klinikai hatás eléréséhez.
   VÉRLEMEZKE AGGREGÁCIÓ GÁTLÓK
   klopidogrél	In vitro adatok azt mutatják, hogy az etravirinnek CYP2C19-et gátló tulajdonságai vannak. Emiatt lehetséges, hogy in vivo az etravirin a CYP2C19 ilyen típusú gátlásával gátolhatja a klopidogrél aktív metabolittátörténő metabolizmusát. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem bizonyított.	Elővigyázatosságból nem ajánlott az etravirin és a klopidogrél egyidejű alkalmazása.
   PROTONPUMPA GÁTLÓK
   omeprazol40 mg naponta egyszer	etravirinAUC ↑ 1,41 (1,22-1,62)Cmin NDCmax ↑ 1,17 (0,96-1,43)	Az INTELENCEadagmódosítás nélkül adható együtt protonpumpa gátlókkal.
   SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE-GÁTLÓK (selective serotonine reuptake inhibitor -SSRI)
   paroxetin20 mg naponta egyszer	paroxetinAUC ↔ 1,03 (0,90-1,18)Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02)Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20)etravirinAUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)	Az INTELENCEadagmódosítás nélkül adható együtt paroxetinnel.

   1. Az összehasonlítás korábbi vizsgálatok eredményein alapul.

   2. A vizsgálatot napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végezték.

      Megjegyzés: A gyógyszerinterakciós vizsgálatok során különböző etravirin gyógyszerformulákat és/vagy adagokat alkalmaztak, melyek hasonló expozíciókat eredményeztek, ezért az egyik gyógyszerformula interakciói vonatkoznak a többire is.

      Gyermekek és serdülők

      Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére és ezzel együtt a HIV újszülöttre történő vertikális transzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, akkor a magzattal összefüggő biztonságosság jellemzése érdekében figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is.

Vemhes patkányon placenta-transzfert észleltek, de nem ismert, hogy terhes nőknél az etravirin átjut-e a placentán. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd

5.3 pont). Az állatkísérletek alapján a humán kongenitális malformáció kockázata nem valószínű. A klinikai adatok nem vetnek fel biztonságossági aggályt, mindamellett igen korlátozottan állnak rendelkezésre.

Szoptatás

Az etravirin kiválasztódik a humán anyatejbe.

Anyatejjel táplált csecsemők esetében a nemkívánatos események lehetséges előfordulása miatt figyelmeztetni kell a nőket, hogy ne szoptassanak, ha INTELENCE-t kapnak. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Nincsenek humán adatok az etravirin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Az etravirin- kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a termékenységre (lásd 5.3 pont).

Az INTELENCE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek vizsgálatokat az INTELENCE gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásaira vonatkozólag. Mellékhatásokat, mint például aluszékonyság és vertigo jelentettek etravirinnel kezelt betegek esetén, amit figyelembe kell venni amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit értékelik (lásd

A biztonságossági profil összefoglalása

Az etravirinnel kapcsolatban leggyakrabban (gyakoriság ≥ 10%) jelentett, bármilyen erősségű mellékhatás a kiütés, a hasmenés, a hányinger és a fejfájás volt. A III. fázisú vizsgálatokban a bármilyen mellékhatás miatti kezelésmegszakítás aránya 7,2% volt az etravirint kapó betegek körében. A leggyakoribb kezelésmegszakítást eredményező mellékhatás a kiütés volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az etravirinnel kezelt betegek körében jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat összegzi. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően etravirinnel megfigyelt mellékhatások

   Szervrendszer	Gyakorisági kategória	Mellékhatás
   Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	thrombocytopenia, anaemia, csökkent neutrofilek
   	nem gyakori	csökkent fehérvérsejtszám
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	gyógyszer-túlérzékenység
   	nem gyakori	immunreaktivációs szindróma
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	gyakori	diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint (low density lipoprotein – LDL), hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia,dyslipidaemia, anorexia
   Pszichiátriai kórképek	gyakori	szorongás, álmatlanság, alvászavarok
   	nem gyakori	zavart elmeállapot, dezorientáció, rémálmok, idegesség, szokatlan álmok
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	fejfájás
   	gyakori	perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, amnesia, aluszékonyság
   	nem gyakori	convulsio, ájulás, tremor, hypersomnia, figyelemzavar
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	homályos látás
   A fül és az egyensúly- érzékelő szervbetegségei és tünetei	nem gyakori	vertigo
   Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek	gyakori	myocardialis infarctus
   	nem gyakori	pitvarfibrilláció, angina pectoris
   Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypertonia
   	ritka	haemorrhagiás strokea
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek	gyakori	terhelésre jelentkező dyspnoe
   	nem gyakori	bronchospasmus
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	hasmenés, hányinger
   	gyakori	gastrooesophagealis reflux betegség, hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, gastritis,székrekedés, szájszárazság, stomatitis, emelkedett lipázszint, a vér amilázszintének emelkedése
   	nem gyakori	pancreatitis, haematemesis, öklendezés
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	gyakori	emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [alanin-aminotranszferázszint – ALT], emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)[aszpartát-aminotranszferázszint – AST]
   	nem gyakori	hepatitis, steatosis hepatitis, cytolyticus hepatitis, hepatomegalia
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	nagyon gyakori	kiütés
   	gyakori	éjszakai izzadás, száraz bőr, prurigo
   	nem gyakori	angioneuroticus oedemaa, arcduzzanat, hyperhidrosis,
   	ritka	Stevens–Johnson-szindrómaa, erythema multiformea
   	nagyon ritka	toxicus epidermalis necrolysisa, DRESSb
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyakori	veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint a vérben

   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	nem gyakori	gynaecomastia
   Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók	gyakori	fáradtság
   	nem gyakori	lassú felfogás

   1. Ezeket a mellékhatásokat a DUET-1 és DUET-2 klinikai vizsgálatokon túl egyéb klinikai vizsgálatokban figyelték meg.

   2. Ezeket a mellékhatásokat az etravirin forgalomba hozatalát követően azonosították.

      Kiválasztott mellékhatások leírása

      Kiütés

      A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes fokú volt, általában macularis-maculopapularis vagy erythematosus, főként a terápia második hetében jelentkezett, és a 4. hét után nem volt gyakori. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1–2 hét alatt elmúlt a terápia folytatása mellett (lásd 4.4 pont). A kiütés gyakorisága a DUET-vizsgálatokban az etravirin-karon nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál (≥2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 9/60 [15,0%] esetben nőknél vs. 51/539 [9,5%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 3/60 [5,0%] esetben nőknél vs. 10/539 [1,9%] esetben férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4 pont). A súlyosság vagy a kiütés miatti kezelésmegszakítás tekintetében nem volt a nemek közt különbség. A klinikai adatok korlátozottak, és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-hez társult bőrreakció előfordult (lásd 4.4 pont).

      Anyagcsere-paraméterek

      Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

      Immunreaktivációs szindróma

      Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

      Osteonecrosis

      Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia esetén.

      Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (1 - <18 éves)

      Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági értékelés két egykaros vizsgálaton alapul. A PIANO (TMC125-C213) egy II. fázisú vizsgálat, melyben 101, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 6 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva. A TMC125-C234/IMPAACT P1090 egy I/II. fázisú vizsgálat, melyben 26, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 1 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont).

      A PIANO- és a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálatban a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél hasonló volt a felnőttekéhez. A PIANO-vizsgálatban a kiütést gyakrabban jelentették nőknél, mint férfiaknál (≥2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 13/64 [20,3%] esetben nőknél vs. 2/37 [5,4%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 4/64 [6,3%] esetben nőknél vs. 0/37 [0%] férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4 pont). A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes súlyossági fokú, macularis/papularis típusú volt valamint a kezelés második hetében jelentkezett. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1 héten belül elmúlt a terápia folytatása mellett.

      Egy, a forgalomba hozatalt követő, retrospektív kohorsz vizsgálatban, ami HIV-1-fertőzött, más HIV-1-retrovírus elleni szerek mellett etravirint kapó gyermekeknél és serdülőknél (n= 182) az

      etravirin hosszú távú biztonságossági profiljának bizonyítását célozta, a Stevens–Johnson-szindrómát magasabb előfordulási gyakorisággal (1%) jelentették, mint amiről a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be (< 0,1%).

      Egyéb különleges betegcsoportok

      Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek

      A DUET-1 és DUET-2 vizsgálatok összesített értékelésében a hepaticus események előfordulása gyakoribbnak tűnt az etravirinnel kezelt, társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a placebocsoport társfertőzésben szenvedő betegeinél. Az INTELENCE-et ezeknek a betegeknek óvatosan kell adni (lásd még 4.4 és 5.2 pont).

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok az etravirin tüneteket okozó túladagolására vonatkozóan, de az etravirin leggyakoribb mellékhatásai, mint kiütés, diarrhoea, hányinger és fejfájás lehetnek a leggyakrabban jelzett tünetek. Az etravirin túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az INTELENCE túladagolás kezelése átalános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását és a beteg klinikai státuszának megfigyelését. Mivel az etravirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményez lényeges hatóanyag-eltávolítást.