INVOKANA 100 MG FILMTABLETTA

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitorok VÉRCUKORSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK, KIVÉVE INSULINOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

INVOKANA 100 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Janssen-Cilag International NV

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 12. 18.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - INVOKANA 100 MG

Javallatok

Az Invokana a nem megfelelően kontrollálható 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek, illetve 10 éves és annál idősebb gyermekek kezelésére javallott, a diéta és a testmozgás mellett:

monoterápiaként, amikor a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem tartják megfelelőnek;
kiegészítő kezelésként más, diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerekkel.

A kezelések kombinációira, a glykaemiás kontrollra, a cardiovascularis és renalis eseményekre, valamint a vizsgált populációkra vonatkozó vizsgálati eredményeket lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.

Adagolás

A kanagliflozin ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 100 mg. A 100 mg kanagliflozint toleráló betegeknél, akiknek a számított glomerulusfiltrációs rátája (estimated glomerular filtration rate; eGFR)

≥ 60 ml/perc/1,73 m² vagy kreatinin-clearance (CrCl) értéke ≥ 60 ml/perc, a dózis naponta egyszer

300 mg-ra emelhető, amennyiben szorosabb szénhidrát-anyagcsere kontrollra van szükség (lásd 4.4 pont). Az eGFR szerinti dózismódosításokért olvassa el az 1. táblázatot.

Elővigyázatossággal kell eljárni a dózis emelésekor ≥ 75 éves betegeknél, ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin által kiváltott kezdeti diurézis kockázatot jelent (lásd 4.4 pont). A kanagliflozin-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció áll fenn, az állapot korrigálása javasolt (lásd 4.4 pont).

Amikor a kanagliflozint kiegészítő kezeléskét alkalmazzák inzulinnal vagy egy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal (pl. szulfonilurea), akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó az inzulin vagy az inzulinszekréciót fokozó gyógyszer kisebb dózisban történő adása (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A vesefunkciót és a volumendepléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A diabeteses vesebetegség kezelésére, a standard kezelés (pl. ACE-gátlók vagy angiotenzin-

receptor-blokkolók [ARB]) kiegészítéseként naponta egyszer egy 100 mg-os kanagliflozin dózist kell alkalmazni (lásd 1. táblázat). Mivel a kanagliflozin glykaemia-csökkentő hatásossága a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent, és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg hiányzik, ezért ha a szénhidrát-anyagcsere további kontrollja szükséges, akkor más antihyperglykaemiás szerek kiegészítő adása mérlegelendő. Az eGFR szerinti dózismódosításokért olvassa el az 1. táblázatot.

táblázat: Felnőttekre, illetve 10 éves és annál idősebb gyermekekre vonatkozó dózismódosítási ajánlások^a

eGFR (ml/perc/1,73 m2) vagy CrCl (ml/perc)	A kanagliflozin napi összdózisa
≥ 60	Kezdés 100 mg-mal.A 100 mg-ot toleráló betegeknél, akiknél a szénhidrát-anyagcsere további kontrollja szükséges, a dózis 300 mg-ra emelhető.
30 – < 60^b	Alkalmazzon 100 mg-ot.
< 30b, c	A már Invokana-t szedő betegeknél 100 mg-mal kell folytatni^d.Az Invokana-t nem szabad elkezdeni.

a Lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont.

Ha a szénhidrát-anyagcsere további kontrollja szükséges, akkor más antihyperglykaemiás szerek kiegészítő adása mérlegelendő.
> 300 mg/nap vizelet albumin/kreatinin arány mellett
Az adagolást a dialízisig vagy a vesetranszplantációig folytatni kell.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

A kanagliflozint súlyos fokú májkárosodában szenvedő betegek körében nem vizsgálták, és ilyen betegnél alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

2-es típusú diabetes mellitus kezeléséhez 10 éves és idősebb gyermekeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az 50 kilogrammnál kisebb testtömegű gyermekek esetében a

dózis 300 mg-ra történő feltitrálásakor óvatosan kell eljárni, mivel a biztonságossági adatok korlátozottak (lásd 4.4 pont).

Az Invokana biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Invokana-t naponta egyszer szájon át, lehetőleg a napi első étkezést megelőzően kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni.

Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint a beteg észreveszi, azonban ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózist bevenni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Általános figyelmeztetés

es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében a kanagliflozin nem alkalmazható (lásd 4.4 pont, „Diabeteses ketoacidosis”).

Vesekárosodás

Glykaemiás kontroll esetén a kanagliflozin hatásossága függ a veseműködéstől, és hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akik közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek, és az olyan betegeknél valószínűleg hiányzik, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).

Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek az eGFR-értéke < 60 ml/perc/1,73 m² vagy CrCl-értéke

< 60 ml/perc volt, nagyobb gyakorisággal jelentettek volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokat (pl.: posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio), főképpen a 300 mg-os dózissal.

Továbbá ezeknél a betegeknél több esetben jelentettek emelkedett káliumszintet és a szérumkreatinin, illetve a vér urea nitrogén (blood urea nitrogen, BUN) nagyobb mértékű emelkedését(lásd 4.8 pont).

Ezért naponta egyszer 100 mg-ra kell korlátozni a kanagliflozin dózisát az olyan betegeknél, akiknek az eGFR-értéke < 60 ml/perc/1,73m² vagy CrCl-e < 60 ml/perc (lásd 4.2 pont).

Tekintet nélkül a kezelés előtti eGFR-re, a kanagliflozint kapó betegeknél az eGFR kezdeti esését tapasztalták, ami ezt követően idővel csökkent (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A veseműködés monitorozása az alábbiak szerint javasolt:
- a kanagliflozin elkezdése előtt és azt követően legalább évente (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont);
- az olyan gyógyszer egyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, ami csökkenti a veseműködést, majd azt követően rendszeres időközönként.
Mind az albuminuriával járó és mind az albuminuria nélküli diabeteses vesebetegség

(eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m²) kezelésére van tapasztalat a kanagliflozinnal, felnőttek esetében. Bár mindkét betegcsoport számára előnyös a kanagliflozin-kezelés, az albuminurában szenvedő betegek számára előnyösebb lehet.

Alkalmazás olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások kockázata

Hatásmechanizmusa miatt a kanagliflozin a glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (urinary glucose excretion; UGE) növelésével ozmotikus diurézist okoz, ami csökkentheti az intravaszkuláris térfogatot és a vérnyomást (lásd 5.1 pont). A kanagliflozin felnőttekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálataiban emelkedett a volumendeplécióval kapcsolatos mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) száma, amelyeket a 300 mg-os dózis alkalmazásakor gyakrabban figyeltek meg, és leggyakrabban a kezelés első három hónapjában léptek fel (lásd

4.8 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél kockázatot jelenthet a kanagliflozin által kiváltott vérnyomás esés, mint például az ismerten kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, eGFR

< 60 ml/perc/1,73m² értékű, kórelőzményében hypotensio és vérnyomáscsökkentő kezelést kapó, diuretikus kezelésben részesülő vagy idős (≥ 65 éves) betegek (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A volumendepléció következtében többnyire az eGFR átlagának kismértékű csökkenését figyelték meg felnőtteknél a kanagliflozin-kezelés megkezdését követő első 6 hétben. Az ismertetett intravaszkuláris térfogatcsökkenésre érzékenyebben reagáló betegeknél néha az eGFR nagyobb mértékű csökkenését (> 30%) figyelték meg, ami idővel javult, és ritkán vezetett a

kanagliflozin-kezelés megszakításhoz (lásd 4.8 pont).

A betegekek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a volumendepléció tüneteit. Nem ajánlott a kanagliflozin alkalmazása kacs-diuretikummal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont) vagy akiknél volumendepleció áll fenn, pl. akut betegség miatt (pl. gastrointestinalis betegség).

Kanagliflozinnal kezelt betegeknél, olyan társuló állapotok esetében, melyek volumendepléciót eredményezhetnek (mint pl. gastrointestinalis betegség), a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, vesefunkciót ellenőrző vizsgálatokat is magában foglaló laboratóriumi vizsgálatok) és a szérumelektrolitok gondos monitorozása ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél a

kanagliflozin-kezelés mellett volumendepléció alakul ki, az állapot rendeződéséig megfontolandó a kanagliflozin-kezelés átmeneti megszakítása. A kezelés megszakítása esetén a glükóz gyakoribb monitorozása szükséges.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos eseteket is jelentettek az SGLT2-inhibitorokkal kezelt betegeknél, beleértve a kanagliflozint is. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze közepes mértékű, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a nagyobb kanagliflozin dózisok alkalmazása esetén, beleértve az 50 kg alatti testtömegű gyermekeknél történő alkalmazást is, mivel esetükben a 300 mg-os dózisnak megfelelő expozíció meghaladhatja a felnőtteknél megfigyelt szinteket (lásd 4.2 pont). A DKA kockázata magasabbnak tűnik a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő olyan betegeknél, akik inzulint igényelnek.

A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén – a vércukorszintre való tekintet nélkül – a betegeknél a ketoacidosist azonnal vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél diabeteses ketoacidosisra van gyanú, vagy azt diagnosztizálták, az Invokana-kezelést azonnal abba kell hagyni.

A kezelést akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél meg kell szakítani. Amennyiben lehetőség van rá, nagy műtéti beavatkozás előtt, beleértve a hasi és bariátriai műtéteket, vagy bármely más, hosszan tartó koplalással járó invazív beavatkozásokat, megfelelő időtartamra (napokra) fel kell

függeszteni az Invokana alkalmazását. Javasolt a ketontestek szérumszintjét monitorozni. Alternatív antihyperglykaemiás kezelés megfontolandó, beleértve az inzulinkezelést is.

A ketontestek mennyiségének meghatározása a vérszintből előnyben részesítendő a vizeletszintből történő meghatározásához képest. Az Invokana-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

Az Invokana-kezelés elkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

Egyes betegeknél a diabeteses ketoacidosis elhúzódhat az Invokana-kezelés abbahagyása után, azaz tovább tarthat, mint az a kanagliflozin plazma felezési ideje alapján várható lenne (lásd 5.2 pont).

Elhúzódó glucosuriát figyeltek meg tartós diabeteses ketoacidosissal együtt. Kanagliflozin-tól független faktorok szerepet játszhatnak a diabeteses ketoacidosisos periódusok elhúzódásában. Az inzulinhiány is hozzájárulhat az elhúzódó diabeteses ketoacidosis kialakulásához, és ha ez beigazolódik, akkor korrigálás szükséges.

A következők tartozhatnak azok közé a betegek közé, akiknél magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt funkciós rezerv kapacitású betegek (pl. 2-es típusú diabeteses, alacsony C-peptidszintű betegek vagy látens autoimmun diabetes felnőtteknél (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), olyan betegségben szenvedő betegek, ami korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezet, azok a betegek, akiknél lecsökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-inhibitorokat ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni.

Az SGLT2-inhibitor-kezelés ismételt elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi

SGLT2-inhibitor-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, nem javasolt, csak akkor, ha egy egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és megszüntették azt.

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a kanagliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-inhibitorokkal kezelik.

Alsó végtagi amputációk

Az igazoltan cardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél a kanagliflozin hosszú távú klinikai vizsgálataiban az Invokana a placebóhoz képest

(0,63 esemény/100 betegév) az alsó végtagi amputáció emelkedett kockázatával járt

(0,34 esemény/100 betegév), és ez az emelkedés elsősorban a nagylábujj és lábközépcsontok területén fordult elő (lásd 4.8 pont). Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett hosszú távú klinikai vizsgálatban a placebóhoz képest nem észlelték az alsó végtagi amputáció kockázatában mutatkozó különbséget a 100 mg kanagliflozinnal kezelt betegeknél. Ebben a vizsgálatban az alább ismertetett óvintézkedéseket alkalmazták. Mivel a háttérmechanizmust nem állapították meg, az amputáció általános kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők nem ismertek.

Az Invokana-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórelőzményében az amputáció kockázatát növelő tényezőket. Óvintézkedésként mérlegelni kell az amputációs események magasabb kockázatával bíró betegek körültekintő monitorozását, és a betegeknek szóló, a rutinszerű, megelőző lábápolás és a megfelelő hidratálás fontosságáról nyújtott tanácsadást. Az Invokana-kezelés leállítása is mérlegelhető az olyan betegeknél, akiknél amputáció előtti események alakulnak ki, mint például az alsó végtag bőrének ulcusa, fertőzés, osteomyelitis vagy gangraena.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni az Invokana szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Emelkedett hematokrit-érték

Kanagliflozin-kezelés mellett emelkedett hematokrit-értéket figyeltek meg (lásd 4.8 pont), ezért az emelkedett hematokrit-értékű betegeknél gondos megfigyelés indokolt.

Idősek

Idős betegeknél a volumendepléció kockázata magasabb lehet, nagyobb valószínűséggel kezelik őket diuretikumokkal és vesekárosodásuk lehet. A ≥ 75 éves betegeknél a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) magasabb incidenciáját jelentették. Továbbá az eGFR nagyobb mértékű csökkenését jelentették ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gombás genitális fertőzések

Összehangban a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (sodium glucose co-transporter 2; SGLT2) gátló hatásmechanizmussal, és a glükóz vizelettel történő fokozott kiválasztódásával, a kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban nőknél vulvovaginalis candidiasist, férfiaknál balanitis vagy balanoposthitis jelentettek (lásd 4.8 pont). A fertőzés nagyobb valószínűséggel alakult ki korábban gombás genitális fertőzésben szenvedő nőknél és férfiaknál. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban circumcisión át nem esett férfiaknál fordult elő, ami bizonyos körülmények között phimosist és/vagy circumcisiót eredményezett. A gombás genitális fertőzések többségét az Invokana-kezelés folytatása mellett az orvos által rendelt vagy a beteg által választott helyi gombaellenes készítményekkel kezelték.

Húgyúti fertőzések

A kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek. Komplikált húgyúti fertőzésekben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a kanagliflozin-kezelés átmeneti megszakítását.

Szívelégtelenség

A NYHA (New York Heart Association) III stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott, és nincs klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat a kanagliflozin alkalmazásával NYHA IV stádiumú betegek esetén.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa következtében a kanagliflozint szedő betegek vizeletének glükóz vizsgálata pozitív.

Laktózintolerancia

A tabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A kanagliflozin kiegészítheti a diuretikumok hatását, és növelheti a dehidráció és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és az inzulinszekréciót fokozó gyógyszerek

Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó gyógyszerek, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okozhatnak. Ezért kanagliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó gyógyszerre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatása a kanagliflozinra

A kanagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) és 2B4 (UGT2B4) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. A kanagliflozint a

P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) transzportálja.

Enzim indukáló szerek (pl.: közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) csökkenthetik a kanagliflozin expozícióját. A kanagliflozin és rifampicin (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) egyidejű alkalmazását követően a kanagliflozin szisztémás expozíció (AUC) 51%-os, a ^{csúcs plazmakoncentráció (C}max^{) 28%-os csökkenését figyelték meg. A kanagliflozin-expozíciók ilyen} mértékű csökkenései csökkenthetik a hatásosságot.

Amikor kanagliflozint együtt kell alkalmazni ezen UGT enzimek és transzportproteinek kombinált induktoraival, a kanagliflozinra adott válasz értékelésére a glykaemiás egyensúly monitorozása szükséges. Amikor kanagliflozint ezen UGT enzimek egy induktorával együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis napi egyszeri 300 mg-ra emelése, ha a beteg tolerálja a kanagliflozin napi egyszeri 100 mg-os dózisát, az eGFR értéke ≥ 60 ml/perc/1,73 m² vagy CrCl-e > 60 ml/perc valamint a glykaemiás egyensúly további beállítása szükséges. Az eGFR 45 ml/perc/1,73 m² és

< 60 ml/perc/1,73 m² közötti vagy CrCl-e 45 ml/perc és < 60 ml/perc közötti betegeknél, akik naponta egyszer 100 mg kanagliflozin és egyidejű UGT enzim induktor kezelésben részesülnek más vércukorszint-csökkentő kezelést kell megfontolni, ha a glykaemiás egyensúly további beállítása szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A kolesztiramin potenciálisan csökkentheti a kanagliflozin-expozíciót. Az abszorpcióra kifejtett lehetséges kölcsönhatás minimalizálása érdekében a kanagliflozint egy epesavkötő szer bevétele előtt legalább 1 órával vagy azt követően 4 - 6 órával kell adagolni.

Az interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a metformin, hidroklorotiazid, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), ciklosporin és/vagy probenecid nem módosítják a kanagliflozin, farmakokinetikáját.

A kanagliflozin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Digoxin

A naponta egyszer, 7 napon át adott 300 mg kanagliflozin és a digoxin egyszeri 0,5 mg-os dózisát

6 napon át követő 0,25 mg-os dózis együttes alkalmazása a digoxin AUC-érték 20%-os, a Cmax-érték 36%-os emelkedését eredményezte, feltehetően a P-gp gátlása miatt. A kanagliflozin P-gp gátlását figyelték meg in vitro. Megfelelően monitorozni kell a digoxin vagy más szívglikozid (pl. digitoxin) kezelésben részesülő betegeket.

Lítium

SGLT2-inhibitor lítiummal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a szérum lítium-koncentrációját. A szérum lítium-koncentrációját szorosabban kell monitorozni a kanagliflozin-kezelés során, különösen a kezelés megkezdésekor és az adagolás megváltoztatásakor.

Dabigatrán

A kanagliflozin (gyenge P-gp gátló) hatását dabigatrán etexilát (P-gp szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem vizsgálták. Mivel a dabigatrán koncentrációk emelkedhetnek kanagliflozin jelenlétében, dabigatrán és kanagliflozin egyidejű alkalmazásakor monitorozás (vérzés vagy anaemia jeleinek keresése) szükséges.

Szimvasztatin

A naponta egyszer, 6 napon át adott 300 mg kanagliflozin és az egyszeri 40 mg szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása a szimvasztatin AUC-érték 12%-os, a Cmax-érték 9%-os, a szimvasztatin-sav AUC-érték 18%-os, a Cmax-érték 26%-os emelkedését eredményezte. A szimvasztatin és szimvasztatin-sav expozíció emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nem zárható ki a kanagliflozin BCRP gátló hatása a vékonybélben, ezért BCRP által transzportált gyógyszerek, mint néhány sztatin, pl.: rozuvasztatin és bizonyos daganat ellenes gyógyszerek emelkedett expozíciója fordulhat elő.

Interakciós vizsgálatokban a kanagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotban nincs klinikailag jelentős hatással a metformin, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), glibenklamid, paracetamol, hidroklorotiazid vagy warfarin farmakokinetikájára.

A gyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás

1,5-anhidroglucitol mérése (1,5-AG)

Az Invokana által növelt, vizelettel történő glükóz excretio megtévesztően csökkentheti az

1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) szinteket, így az 1,5-anhidroglucitol mérése megbízhatatlan eredményt ad a glykaemiás egyensúly tekintetében. Ezért kanagliflozin-kezelésben részesülő betegeknél a glykaemiás egyensúly megítélésére az 1,5-AG mérése nem használható. A további részletek tekintetében javasolható az 1,5-AG teszt gyártójával való kapcsolatfelvétel.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteknél végeztek.

Terhesség

A kanagliflozin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A kanagliflozint nem szabad alkalmazni terhesség alatt. Terhesség kimutatásakor a kanagliflozin-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kanagliflozin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a kanagliflozin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kanagliflozint nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt.

Termékenység

A kanagliflozin humán termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Állatkísérleteknél nem figyeltek meg a fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A kanagliflozin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a kanagliflozint inzulinhoz vagy egy inzulinszekréciót fokozó gyógyszerhez adják kiegészítésként, továbbá a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások, mint a posturalis szédülés fokozott kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kanagliflozin biztonságosságát 22 645, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt beteg esetében értékelték, beleértve a kanagliflozinnal kezelt 13 278 és komparátorral kezelt 9367 beteget, akik a gyógyszert, 15 kettős vak, kontrollos III. fázisú és IV. fázisú klinikai vizsgálat során kapták. Összesen 10 134 felnőtt beteget kezeltek két dedikált cardiovascularis vizsgálatban, ahol az expozíció átlagos időtartama 149 hét volt (a CANVAS vizsgálatban 223 és a CANVAS-R vizsgálatban 94 héten keresztül) és 8114 felnőtt beteget kezeltek 12 kettős vak, kontrollos, III. fázisú és IV. fázisú vizsgálatban, ahol az expozíció átlagos időtartama 49 hét volt. Egy dedikált renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban összesen 4397, 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegnél az expozíció átlagos időtartama 115 hét volt.

A biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges értékelését négy, felnőttekkel végzett 26 hetes placebokontrollos klinikai vizsgálat (monoterápia és metformint, metformin és egy szulfonilureát valamint metformin és pioglitazont kiegészítő kezelés) összesített adatával (n = 2313) végezték. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások voltak: hypoglykaemia inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinált kezelés esetén, vulvovaginalis candidiasis, húgyúti fertőzés és polyuria vagy pollakisuria (azaz: gyakori vizelés). A mellékhatások, amelyek ezekben a vizsgálatokban az összes kanagliflozin-kezelést kapó felnőtt beteg ≥ 5%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához: vulvovaginalis candidiasis (nők 0,7%-a) és balanitis vagy balanoposthitis (férfiak 0,5%-a) voltak. A jelentett mellékhatások értékelésére, a mellékhatások beazonosítsása érdekében további biztonságossági értékeléseket a kanagliflozin teljes vizsgálati programjából (placebo- és aktív kontrollos vizsgálatok) származó adatok (beleértve a hosszú távú adatokat) felhasználásával végeztek (2. táblázat) (lásd 4.2, 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A placebo- és aktív kontrollos vizsgálatok összesített elemzésekor az alábbi, 2. táblázatban felsorolt mellékhatásokat azonosították. A kanagliflozin forgalomba hozatalát követő, világszerte történő alkalmazása során jelentett mellékhatásokat szintén a táblázat tartalmazza. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A placebo-^e és aktív kontrollos vizsgálatokban^e és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások (MedDRA) táblázatos felsorolása

SzervrendszerGyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
nagyon gyakori gyakori	vulvovaginalis candidiasis^b,^jbalanitis vagy balanoposthitis^b,^k, húgyúti fertőzés^c (pyelonephritist és urosepsist jelentetteka forgalomba hozatalt követően)

nem ismert	a gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)^d
Immunrendszeri betegségek és tünetek
ritka	anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
nagyon gyakorinem gyakori ritka	hypoglykaemia inzulinnal vagy szulfonilureával együtt alkalmazva^cdehidráció^adiabeteses ketoacidosis^b
Idegrendszeri betegségek és tünetek
nem gyakori	posturalis szédülés^a, ájulás^a
Érbetegségek és tünetek
nem gyakori	hypotensio^a, orthostaticus hypotensio^a
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
gyakori	székrekedés, szomjúság^f, hányinger
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
nem gyakori ritka	fotoszenzitivitás, bőrkiütés^g, urticaria angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
nem gyakori	csonttörés^h
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
gyakorinem gyakori	polyuria vagy pollakisuriaⁱveseelégtelenség (elsősorban volumendeplécióval összefüggésben)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
gyakorinem gyakori	dyslipidaemia^l, emelkedett hematokrit-érték^b,^m, emelkedett szérumkreatinin-szint^b,ⁿ, emelkedett szérumhúgysavszint^b,^o, emelkedettszérumkáliumszint^b,^p, emelkedett szérumfoszfátszint^q
Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások
nem gyakori	alsó végtagi amputációk (elsősorban nagylábujj és lábközépcsont-szintű) különösen a szívbetegség nagy kockázatának kitettbetegeknél^b

Volumendeplécióval összefüggő; lásd 4.4 pont és lásd a mellékhatás leírását alább.
Lásd 4.4 pont és lásd a mellékhatás leírását alább.
Lásd a mellékhatás leírását alább.
Lásd 4.4 pont.
A biztonságossági adatok a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (beleértve a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek; idős betegek [≥ 55-től ≤ 80 éves korig]; emelkedett kardiovaszkulásris és renalis kockázatú betegek bevonásával végzett vizsgálatok) a mellékhatások általánosságban azonosak voltak a táblázatban foglalt mellékhatásokkal.
Szomjúság tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polydipsia meghatározásait.
A bőrkiütés tartalmazza: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és vesicularis bőrkiütés meghatározásokat.
Csonttöréssel összefüggő; lásd a mellékhatás leírását alább.
Polyuria vagy pollakisuria tartalmazza: polyuria, pollakisuria, sürgető vizelési inger, nocturia és megnövekedett vizeletmennyiség meghatározásokat.
A vulvovaginális candidiasis tartalmazza: vulvovaginális candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés, vulvovaginitis, vaginális fertőzés, vulvitis és gombás genitális fertőzés meghatározásokat.
Balanitis vagy balanoposthitis tartalmazza: balanitis, balanoposthitis, balanitis candida és gombás genitális fertőzések meghatározásokat.
A kindulási értékhez képest mért %-os átlagos emelkedések kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg versus

placebo voltak: összkoleszterin 3,4% és 5,2% versus 0,9%; HDL-koleszterin 9,4% és 10,3% versus 4,0%;

LDL-koleszterin 5,7% és 9,3% versus 1,3%; nem-HDL-koleszterin 2,2% és 4,4% versus 0,7%; trigiceridek 2,4% és

0,0% versus 7,6%.
A hematokrit átlagos változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,4% és 2,5% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,0% a placebo esetén.
A kreatinin átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,8% és 4,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.

o A vér urea nitrogén átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 17,1% és 18,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 2,7% a placebo esetén.
1. A szérumkálium átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 0,5% és 1,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,6% a placebo esetén.
2. A szérumfoszfát átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 3,6% és 5,1% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.
Kiválasztott mellékhatások leírása

Diabeteses ketoacidosis

Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a diabeteses ketoacidosis (DKA) igazolt események előfordulási gyakoriságának aránya 100 mg kanagliflozin esetén 0,21 (0,5%, 12/2200) és placebo esetén 0,03 (0,1%, 2/2197) volt 100 követési betegévenként. A DKA-ban szenvedő 14 beteg közül 8 (7 beteg 100 mg kanagliflozint és 1 beteg placebót kapott) betegnél volt a kezelés előtti

eGFR 30 – < 45 ml/perc/1,73 m² (lásd 4.4 pont).

Alsó végtagi amputáció

Az igazoltan cardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin az alsó végtagi amputáció kockázatának emelkedésével járt, amint az a két nagyméretű, hosszú távú randomizált, placebokontrollos, 10 134 felnőtt beteget értékelő vizsgálatból, a CANVAS-ból és CANVAS-R-ből álló Integrált CANVAS Programban kiderült. Az aránytalanság már az első 26 hetes kezelés alatt megjelent. A CANVAS-vizsgálatban a betegeket átlagosan 5,7 évig, míg a és a CANVAS-R-vizsgálatban részt vevő betegeket átlagosan 2,1 évig követték. Tekintet nélkül a kanagliflozin- vagy a placebokezelésre, az amputáció kockázata azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akiknél a vizsgálat megkezdésekor felvett anamnézisben korábbi amputáció, perifériás érbetegség és neuropathia szerepelt. Az alsó végtagi amputáció kockázata nem volt dózisfüggő. Az Integrált CANVAS Program amputációs eredményeit a 3. táblázat mutatja.

Nem volt különbség az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100 mg kanagliflozin alkalmazása mellett (1,2 esemény/100 betegév) a placebóhoz képest (1,1 esemény/100 betegév [HR: 1,11; 95%-os CI: 0,79-tól 1,56-ig]) a 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő, 4397 felnőtt beteg hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő CREDENCE-vizsgálatában (lásd 4.4 pont). Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe 8114 felnőtt betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, a kontrollokhoz képest nem észleltek az alsó végtagi amputáció kockázatában megmutatkozó különbséget.

táblázat: Az amputáció integrált analízise a CANVAS- és a CANVAS-R-vizsgálatban

	placebo N = 4344	kanagliflozin N = 5790
Az összes olyan beteg száma, akiknélesemény következett be, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
Incidencia arány (100 betegévenként)	0,34	0,63
HR (95%-os CI) vs. placebo		1,97 (1,41–2,75)
Minor amputáció, n (%)^*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
Major amputáció, n (%)^†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

Megjegyzés: Az előfordulási gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknek legalább egy amputációjuk volt, és nem az összes amputációs esemény számán. A betegek követését az 1. naptól az első amputációs esemény dátumáig számították. A betegek egy részénél egynél több amputáció történt. A minor és a major amputációk százalékaránya minden egyes betegnél a legmagasabb szintű amputáción alapul.

* Nagylábujj és lábközépcsont-szintű

† Boka, térd alatti és térd feletti

A CANVAS Programon belül, azok közül a betegek közül, akiknek amputációjuk volt, a nagylábujj és lábközépcsont-szintű volt a leggyakoribb lokalizáció (71%) mindkét terápiás csoportban (3. táblázat).

Többszörös amputációt (melyek némelyike mindkét alsó végtagot érintette) nem gyakran, és mindkét terápiás csoportban hasonló arányban figyeltek meg.

Az alsó végtagi fertőzések, diabeteses lábfekélyek, a perifériás verőérbetegség és a gangraena voltak azok a leggyakoribb orvosi események, amelyek mindkét terápiás csoportban szükségessé tették az amputációt (lásd 4.4 pont).

A volumendeplécióval összefüggő mellékhatások

A négy, 26 hetes, felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálat összesített elemzésekor a volumendeplécióval összefüggő összes mellékhatás (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, dehidráció és syncope) gyakorisága 100 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,2%, 300 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,3% és a placebokezelés mellett 1,1% volt. A két, aktív kontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezeléssel összefüggő gyakoriság a komparátorokéhoz hasonló volt.

Az egyik, a kanagliflozinnal végzett, hosszú távú cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS), amelyben a felnőtt betegek általában idősebbek voltak, és a diabetesszel összefüggő szövődmények aránya magasabb volt, a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások incidencia aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 2,3, a 300 mg kanagliflozin mellett 2,9 és a placebo esetén 1,9 esemény volt, 100 betegévre vetítve.

Az ezekkel a mellékhatásokkal összefüggő kockázati tényezők értékelésére 13, kontrollos, III. fázisú és IV. fázisú, a kanagliflozin mindkét dózisával folytatott vizsgálat felnőtt betegeinek nagyobb összesített elemzését (N = 12 441) végezték el. Ebben az összesített elemzésben ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága általában magasabb volt kacs-diuretikumokkal kezelt betegek, a vizsgálat megkezdésekor 30 ml/perc/1,73 m²– < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékű betegek, illetve a 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén. A kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,0, a 300 mg kanagliflozin mellett 5,7, míg a kontrollcsoportban 4,7 esemény volt, 100 betegévnyi expozícióra vetítve. A vizsgálat megkezdésekor 30 ml/perc/1,73 m² – < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékű betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,2, a 300 mg kanagliflozin mellett 5,4, míg a kontrollcsoportban 3,1 esemény volt, 100 betegévnyi expozícióra vetítve. A 75 éves vagy annál idősebb betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,3, a 300 mg kanagliflozin mellett 6,1, míg a kontrollcsoportban 2,4 esemény volt,

100 betegévnyi expozícióra vetítve (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a volumendeplécióval összefüggő események előfordulási gyakoriságának aránya a 100 mg kanagliflozin esetén 2,84 esemény/100 betegév és placebo esetén 2,35 esemény/100 betegév volt. Megfigyelték, hogy az előfordulási gyakorisági arány az eGFR csökkenésével emelkedett. Azoknál az alanyoknál, akiknél az eGFR 30 –

< 45 ml/perc/1,73 m², a volumendepléció előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a kanagliflozin-csoportban (4,91 esemény/100 betegév), mint a placebocsoportban

(2,60 esemény/100 betegév). Ugyanakkor az eGFR ≥ 45 – < 60 és eGFR 60 – <90 ml/perc/1,73 m² alcsoportban a csoportok közötti előfordulási gyakoriság arány hasonló volt.

A kizárólagosan cardiovascularis irányú vizsgálatban és a nagyobb összesített elemzésben, valamint egy dedikáltan renalis kimenetelt értékelő, felnőttekkel végzett vizsgálatban, nem emelkedett a kanagliflozin-kezelés mellett a volumendepléció miatt abbahagyott kezelések és a volumendeplécióval összefüggő súlyos mellékhatások száma.

Hypoglykaemia inzulinhoz vagy inzulinszekréciót fokozó gyógyszerhez kiegészítésként adott kezelés esetén

A hypoglykaemia gyakorisága alcsony (megközelítőleg 4%) volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebót is, amikor monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként metforminhoz adták. Amikor a kanagliflozint inzulinhoz adták, hypoglykaemiát 49,3%, 48,2%, és 36,8%-ban figyeltek meg 100 mg

kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt felnőtt betegeknél, és súlyos fokú hypoglykaemia 1,8%, 2,7%, és 2,5%-ban fordult elő 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt felnőtt betegeknél. Amikor a kanagliflozint egy szulfonilureával végzett kezeléshez adták, hypoglykaemiát 4,1%, 12,5%, és 5,8%-ban figyeltek meg 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt felnőtt betegeknél (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Gombás genitális fertőzések

Vulvovaginális candidiasist (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginális gombás fertőzést) jelentettek 100 mg kanagliflozinnal és 300 mg kanagliflozinnal kezelt felnőtt nőbetegek 10,4%, illetve 11,4%-ánál a placebóval kezelt nőbetegek 3,2%-ához képest. A jelentett vulvovaginalis candidiasis többsége a kanagliflozin-kezelés első négy hónapjában fordult elő. A kanagliflozint szedő nőbetegek 2,3%-a tapasztalt egynél több fertőzést. Összességében vulvovaginalis candidiasis miatt az összes nőbeteg 0,7%-a hagyta abba a kanagliflozin-kezelést (lásd 4.4 pont). A CANVAS Programban a fertőzés medián időtartama hosszabb volt a kanagliflozin csoportban, mint a placebocsoportban.

Candida balanitis (2,98 esemény/100 betegév) vagy balanoposthitis fordult elő

(0,79 esemény/100 betegév) a felnőtt férfi betegeknél a kanagliflozin és a placebo mellett. A kanagliflozint szedő férfi betegek 2,4%-ának volt egynél több fertőzése. A kanagliflozin férfi betegek általi, candida balanitis vagy balanoposthitis miatti abbahagyása 0,37 esemény/100 betegév arányban fordult elő. Phimosisról 0,39 esemény/100 betegév arányban számoltak be kanagliflozin mellett, míg a placebo mellett ez az arány 0,07 esemény/100 betegév volt. Circumcisiót kanagliflozin mellett

0,31 esemény/100 betegév arányban, míg placebo mellett 0,09 esemény/100 betegév arányban végeztek (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban húgyúti fertőzéseket gyakrabban jelentettek kanagliflozin 100 mg (5,9%) és 300 mg (4,3%) esetén a placebo 4,0%-hoz képest. A fertőzések többsége enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt, súlyos mellékhatások megjelenésének növekedése nélkül. Ezekben a vizsgálatokban a kanagliflozin-kezelés folytatása mellett a betegek reagáltak a standard kezelésekre.

Mindemellett, kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek.

Csonttörés

Egy cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS) 4327, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt felnőtt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,6, 1,8 és 1,1 volt 100 követési betegév alatt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo esetén, és a csonttörés kapcsán megfigyelhető aránytalanság kezdetben a kezelés első 26 hetében alakult ki.

Két másik, hosszú távú, felnőttekkel végzett vizsgálatban, valamint a diabeteses átlagpopulációban felnőttekkel végzett vizsgálatokban a kontrollhoz képest, a kanagliflozin mellett nem figyeltek meg a törés kockázatában mutatkozó különbséget. Egy második cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS-R) 5807, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt felnőtt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,1 és 1,3 esemény volt 100 követési betegév alatt a kanagliflozin és a placebo esetén.

Egy 2-es típusú diabetes és diabeteses vesebetegség miatt kezelt 4397 felnőtt alany renalis kimenetelt értékelő vizsgálatában az összes igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya

1,2 esemény/100 utánkövetési betegév volt mind a 100 mg kanagliflozin, mind a placebo esetén. Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe egy 7729 felnőtt betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, és ahol a csonttöréseket igazolták, az összes,

igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,2 és 1,1 esemény volt 100 követési betegév alatt a kanagliflozin és a kontroll esetén. A kanagliflozin 104 hetes kezelést követően nem befolyásolta károsan a csont ásványianyag-sűrűségét.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Tizenhárom, placebokontrollos és aktív kontrollos vizsgálat összevont elemzéskor az idős betegek biztonságossági profilja általánosságban azonos volt a fiatalabb betegekével. A ≥ 75 éves betegeknél magasabb a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) előfordulási gyakorisága 5,3, 6,1 és 2,4 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin, a napi egyszeri 300 mg kanagliflozin, illetve a kontrollcsoportban. Az eGFR csökkenését jelentették a 100 mg kanagliflozin (-3,4 ml/perc/1,73 m²⁾ és a 300 mg kanagliflozin mellett (-4,7 ml/perc/1,73 m²⁾, a kontrollcsoporthoz (-4,2 ml/perc/1,73 m²) képest. Az átlagos kiindulási eGFR sorrendben 62,5, 64,7 és 63,5 ml/perc/1,73 m² volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a kontrollcsoport esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás a nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél

Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a kiindulási eGFR < 60 ml/perc/1,73 m², magasabb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (például a posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) gyakorisága, így 100 mg kanagliflozin esetén 5,3, 300 mg kanagliflozin esetén 5,1 és placebo esetén 3,1 esemény/100 betegévnyi expozíció volt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az emelkedett szérumkáliumszint teljes előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így 100 mg kanagliflozin esetén 4,9, 300 mg kanagliflozin esetén 6,1 és a placebo esetén 5,4 esemény/100 betegévnyi expozíció volt. Általánosságban az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem tettek szükségessé speciális kezelést.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérumkreatinin-szint 9,2 µmol/l-es és a vér karbamid-nitrogén szintjének megközelítőleg 1,0 mmol/l-es emelkedését figyelték meg a kanagliflozin mindkét dózisa mellett.

Az eGFR kezelés alatt bármikor bekövetkező, nagyobb csökkenése (> 30%) előfordulási gyakoriságának aránya 100 mg kanagliflozin esetén 7,3, a 300 mg kanagliflozin esetén 8,1 és a placebo esetén 6,5 esemény/100 betegévnyi expozíció volt. Az utolsó, kiindulási utáni érték mellett az ilyen csökkenés előfordulási gyakoriságának aránya 3,3 volt a 100 mg kanagliflozinnal, 2,7 volt a

300 mg kanagliflozinnal, és 3,7 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a placebo esetén (lásd 4.4 pont).

A kanagliflozinnal kezelt betegeknél, tekintet nélkül a kiindulási eGFR-re, az átlagos eGFR kezdeti esését tapasztalták. Ezt követően az eGFR fennmaradt, vagy a tartós kezelés alatt fokozatosan emelkedett. Az átlagos eGFR a kezelés abbahagyása után visszatért a kiindulási szintre, ami arra utal, hogy a hemodinamikai változások szerepet játszhatnak ezekben a vesefunkcióban bekövetkező változásokban.

Vesekárosodás a 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél

Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett hosszú távú, a renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a vesékkel összefüggő események incidenciája mindkét csoportban gyakori volt, de kevésbé volt gyakori a kanagliflozin-csoportban

(5,71 esemény/100 betegév), mint a placebocsoportban (7,91 esemény/100 betegév). A súlyos és a vesékkel összefüggő súlyos események alacsonyabbak voltak a kanagliflozin-, mint a placebocsoportban. A vesékkel összefüggő események incidencia arányai mindhárom eGFR stratumban alacsonyabbak voltak a kanagliflozin, mint a placebo mellett. A vesékkel

összefüggő események legmagasabb incidencia arányát a 30 – < 45 ml/perc/1,73 m² eGFR stratumban észlelték (kanagliflozin esetén 9,47, a placebo esetén12,80 esemény/100 betegév).

A hosszú távú renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a 100 mg kanagliflozin mellett a placebóhoz képest nem észleltek különbséget a szérumkáliumszintben, emelkedést a hyperkalaemia nemkívánatos eseményben, valamint emelkedést az abszolút (> 6,5 mEq/l) vagy relatív (> a normálérték felső határa és > 15%-os emelkedés a kiindulási értékhez képest) szérumkáliumszintben.

Általánosságban nem figyeltek meg aránytalanságot a terápiás csoportok között a foszfátszint eltérések esetén, sem az összes, sem egyetlen eGFR kategória esetén sem (45 – < 60 vagy 30 –

< 45 ml/perc/1,73 m² [CrCl 45 – < 60 vagy 30 – < 45 ml/perc]).

Gyermekek és serdülők

A DIA3018 vizsgálatban 171, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 éves és annál idősebb gyermek kapott kezelést: a résztvevők közül 84 kapott kanagliflozint és 87 kapott placebót (lásd 5.1 pont). Összességében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossági foka a 10 éves és annál

idősebb gyermekeknél hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. A következő, a kezeléssel összefüggően megjelenő nemkívánatos események gyermekeknél gyakrabban fordultak elő a kanagliflozinnál, mint a placebónál: fejfájás, nasopharyngitis, húgyúti fertőzés és hányás. Gombás vagy bakteriális eredetű genitális fertőzést kis számban jelentettek a kanagliflozint kapóknál, és egy esetet sem jelentettek a placebóval kapcsolatban. A kezeléssel összefüggően megjelenő nemkívánatos események egyike sem volt súlyos vagy súlyos következményekkel járó.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Egészséges alanyoknál az egyszeri, 1600 mg-ig terjedő kanagliflozin dózisok, illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 12 héten át naponta kétszer alkalmazott 300 mg kanagliflozin dózis általában jól tolerálható volt.

Terápia

Túladagolás esetén ésszerű az általános szupportív intézkedések alkalmazása pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás és szükség esetén vizsgálatok végzése. A kanagliflozin elhanyagolható mértékben volt eltávolítható 4 órás hemodialízissel. Nem várható, hogy a kanagliflozin peritoneális dialízissel dializálható.

Farmakológiai tulajdonságok - INVOKANA 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC-kód: A10BK02.

Hatásmechanizmus

A proximális renális tubulusokban expresszált SGLT2-transzporter felelős a tubulusokban filtrálódott glükóz reabszorpciójának legnagyobb részéért. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél kimutatták a megemelkedett renális glükóz-reabszorpciót, ami hozzájárulhat a tartósan emelkedett vércukorszintekhez. A kanagliflozin az SGLT2 orálisan aktív inhibitora. Az SGLT2 gátlásával a kanagliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz reabszorpcióját, valamint a glükóz renális küszöbértékét (renal threshold for glucose; RTG), és ezáltal növeli az UGE-t, ezzel az inzulintól független

mechanizmussal csökkentve az emelkedett vércukorszinteket a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Az SGLT2 gátlással megnövekedett UGE egyúttal ozmotikus diurézishez, a diuretikus hatás pedig a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet. Az UGE-növekedés kalóriavesztést és ezáltal testtömegcsökkenést eredményez, amint azt kimutatták 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban.

A kanagliflozin UGE növelő hatása, amely közvetlenül csökkenti a vércukorszintet, független az inzulintól. A kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban vegyes étkezés által kiváltott, a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást, és javuló béta-sejt inzulinszekréciós választ figyeltek meg.

A III. fázisú vizsgálatokban 300 mg kanagliflozin étkezés előtti adagolása a posztprandiális glükózszint-ingadozás nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, a 100 mg-os dózis esetében megfigyelthez képest. A kanagliflozin 300 mg-os dózisának ezen hatása részben az intestinalis SGLT1 (a belekben található fontos glükóztranszporter) helyi gátlása miatt következhet be, a gyógyszer felszívódását megelőzően, a belekben fellépő átmeneti, magas kanagliflozin koncentrációkkal összefüggésben (a kanagliflozin alacsony potenciálú SGLT1-transzporter inhibitor). A vizsgálatok a kanagliflozin esetében nem mutattak glükóz malabszorpciót.

A kanagliflozin az SGLT2-függő glükóz- és nátriumreabszorpció gátlásával növeli a nátrium disztális tubulusokba történő szállítását, ennek következtében növekszik a tubuloglomerularis visszacsatolás, ami a diabetes preklinikai modellekben és klinikai vizsgálatokban az intraglomerularis nyomás csökkenésével és a hyperfiltratio csökkenésével társult.

Farmakodinámiás hatások

A kanagliflozin egyszeri vagy többszöri orális dózisát követően a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél az RTG dózisfüggő csökkenését és az UGE növekedését figyelték meg. Az RTG kb. 13 mmol/l kezdő értékétől kiindulva, a 300 mg-os napi dózis mellett a 24-órás átlagos RTG maximális szupressziója kb. 4 mmol/l – 5 mmol/l-t eredményezett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az I. fázisú vizsgálatokban, ami a kezelés által indukált hypoglykaemia alacsony kockázatára utal. Az I. fázisú vizsgálatokban, az akár 100 mg, akár 300 mg kanagliflozinnal kezelt

es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanyoknál az RTG csökkenések megnövekedett UGE-t eredményeztek 77 g/nap – 119 g/nap tartományban. A megfigyelt UGE 308 kcal/nap –

476 kcal/nap kalóriavesztésnek felel meg. A 26 hetes adagolási időszak alatt az RTG csökkenései és az UGE növekedései fennmaradtak a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A napi vizeletvolumen mérsékelt növekedése (általában < 400 ml – 500 ml) volt megfigyelhető, ami a több napi adagolás során mérséklődött. A kanagliflozin átmenetileg fokozta a vizelettel történő

húgysav-kiválasztást (az első napon a kiinduláshoz képest 19%-kal emelkedett, majd a 2. napon

6%-ra, a 13. napon 1%-ra mérséklődött). Ehhez a szérumhúgysav-koncentrációnak kb. 20%-os tartós csökkenése társult.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegekkel egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a vegyes étkezés előtt alkalmazott 300 mg-os kezelés egy renális és egy nem renális mechanizmus révén is késleltette az intesztinális glükózabszorpciót, és csökkentette a posztprandiális glükózszintet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A glykaemiás kontrollban bekövetkező javulás és a cardiovascularis és renális morbiditás és mortalitás csökkenése integrált részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének.

Glykaemiás hatásosság és biztonságosság felnőtt betegeknél

Tíz, az Invokana glykaemiás egyensúlyra gyakorolt hatását értékelő kettős vak, kontrollos klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatban összesen 10 501, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt beteg vett részt. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 72% fehér, 16% ázsiai, 5% fekete bőrű és 8% egyéb csoportba tartozó. A betegek 17%-a volt hispán. A betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 59,5 év volt (21 évestől 96 éves tartományban), 3135 beteg

életkora volt ≥ 65 év, és 513 betegé volt ≥ 75 év. A testtömegindex (Body Mass Index; BMI) a betegek 58%-ánál volt ≥ 30 ttkg/m². A klinikai fejlesztési programban 1085 beteget értékeltek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR-érték 30 ml/perc/1,73 m² – < 60 ml/perc/1,73 m² volt.

Placebokontrollos vizsgálatok

A kanagliflozint vizsgálták monoterápiában, kettős terápiában metforminnal, kettős terápiában egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és pioglitazonnal és kiegészítő terápiaként inzulin mellett (4. táblázat). Általában a kanagliflozin klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) eredményeket mutatott a placebóhoz viszonyítva a glykaemiás kontroll terén, beleértve a HbA1c-t, a HbA1c < 7% értéket elérő betegek százalékát, az éhomi vércukorszint (fasting plasma glucose; FPG) vizsgálat megkezdésekor mért értékéhez képest mért változását és az étkezés után 2 órával mért vércukorszintet (postprandial glucose, PPG). Emellett, a placebóval összevetve a testtömeg és a szisztolés vérnyomás csökkenését figyelték meg.

Ezen kívül a kanagliflozint hármas terápiában metforminnal és szitagliptinnel vizsgálták, és titrációs kezelési rendben adagolták, 100 mg-os kezdő dózist alkalmazva, amit már a 6. héten 300 mg-ra titráltak azoknál a kiegészítő glykaemiás kontrollt igénylő betegeknél, akiknek megfelelő volt az eGFR-jük, és tolerálták a 100 mg kanagliflozint (4. táblázat). A titrációs kezelési rendben adagolt kanagliflozin a placebóhoz képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) glykaemiás kontrollt eredményezett, beleértve a HbA1c-t és az éhomi plazma glükózszint (FPG) kiindulási értékhez viszonyított változását, valamint a 7% alatti HbA1c-t elérő betegek százalékarányában bekövetkezett statisztikailag szignifikáns (p < 0,01) javulást is. Emellett a testtömeg és a szisztolés vérnyomás placebóhoz viszonyított csökkenését figyelték meg.

táblázat: Hatásossági eredmények a placebokontollos vizsgálatok alapján^a

Monoterápia (26 hét)
	Kanagliflozin		placebo (N = 192)
	100 mg(N = 195)	300 mg(N = 197)	placebo (N = 192)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	8,06	8,01	7,97
Változás a vizsgálat megkezdésekormért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,77	-1,03	0,14
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,91^b(-1,09-tól-0,73-ig)	-1,16^b(-1,34-tól -0,98-ig)	N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	44,5^b	62,4^b	20,6
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	85,9	86,9	87,5
%-os változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest(korrigált átlag)	-2,8	-3,9	-0,6
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-2,2^b(-2,9-től -1,6-ig)	-3,3^b(-4,0-től -2,6-ig)	N/A^c
Kettős kezelés metforminnal (26 hét)
	Kanagliflozin + metformin		placebo + metformin(N = 183)
	100 mg(N = 368)	300 mg(N = 367)	placebo + metformin(N = 183)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	7,94	7,95	7,96

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,79	-0,94	-0,17
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,62^b(-0,76-tól –0,48-ig)	-0,77^b(-0,91-tól -0,64-ig)	N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	45,5^b	57,8^b	29,8
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	88,7	85,4	86,7
%-os változás a vizsgálatmegkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-3,7	-4,2	-1,2
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-2,5^b(-3,1-től -1,9-ig)	-2,9^b(-3,5-től -2,3-ig)	N/A^c
Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával (26 hét)
	Kanagliflozin + metformin és szulfonilurea		placebo + metformin és szulfonilurea(N = 156)
	100 mg(N = 157)	300 mg(N = 156)	placebo + metformin és szulfonilurea(N = 156)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	8,13	8,13	8,12
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,85	-1,06	-0,13
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,71^b(-0,90-től -0,52-ig)	-0,92^b(-1,11-tól -0,73-ig)	N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	43,2^b	56,6^b	18,0
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	93,5	93,5	90,8
%-os változás a vizsgálatmegkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-2,1	-2,6	-0,7
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-1,4^b(-2,1-től -0,7-ig)	-2,0^b(-2,7-től -1,3-ig)	N/A^c
Inzulinhoz hozzáadott kezelésd (18 hét)
	Kanagliflozin + inzulin		placebo +inzulin (N = 565)
	100 mg(N = 566)	300 mg(N = 587)	placebo +inzulin (N = 565)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	8,33	8,27	8,20
Változás a vizsgálat megkezdésekormért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,63	-0,72	0,01
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,65^b(-0,73-tól -0,56-ig)	-0,73^b(-0,82-tól -0,65-ig)	N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	19,8^b	24,7^b	7,7
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	96,9	96,7	97,7
%-os változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest(korrigált átlag)	-1,8	-2,3	0,1

Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-1,9^b(-2,2-től -1,5-ig)	-2,4^b(-2,8-től -2,0-ig)	N/A^c
Hármas kezelés metforminnal és szitagliptinnele (26 hét)
	Kanagliflozin +metformin és szitaglipting (N = 107)		Placebo + metformin és szitagliptin(N = 106)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	8,53		8,38
Változás a vizsgálat megkezdésekormért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,91		-0,01
A placebóhoz viszonyított különbség (korrigált átlag)(95%-os CI)	-0,89^b(-1,19-tól -0,59-ig)
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	32^f		12
Éhomi plazma glükózszint (mg/dl)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	186		180
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-30		-3
A placebóhoz viszonyított különbség (95%-os CI)	-27^b(-40-től -14-ig)
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	93,8		89,9
%-os változás a vizsgálatmegkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-3,4		-1,6
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-1,8^b(-2,7-től -0,9-ig)

A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiás sürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva.
p < 0,001 placebóval összehasonlítva.
Nem értelmezhető.
Kanagliflozin mint inzulinhoz hozzáadott kiegészítő terápia (egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül).
100 mg kanagliflozin 300 mg-ra feltitrálva.
p < 0,01 placebóval összehasonlítva.
A kanagliflozin-csoport betegeinek 90,7%-ánál a dózist feltitrálták 300 mg-ra.

A fentiekben bemutatott vizsgálatok mellett egy 18 hetes, egy szulfonilureával végzett kettős terápiás alvizsgálatban és egy 26 hetes, metforminnal és pioglitazonnal végzett hármas terápiás alvizsgálatban megfigyelt glykaemiás hatásossági eredmények általában hasonlóak voltak az egyéb vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Aktív kontrollos vizsgálatok

A kanagliflozint metforminnal kettős kezelésként adott glimepiriddel és metforminnal és egy szulfonilureával hármas kezelésként adott szitagliptinnel hasonlították össze (5. táblázat). A kanagliflozin 100 mg kettős kezelésként metforminnal a HbA1c hasonló csökkenését eredményezte a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest, illetve a 300 mg-os dózis a HbA1c nagyobb (p < 0,05) csökkenését eredményezte a glimepiridhez képest, így igazolva a non-inferioritást. A kanagliflozin 100 mg-os és a kanagliflozin 300 mg-os dózisaival kezelt felnőtt betegek kisebb arányban (5,6%, illetve 4,9%) tapasztaltak legalább egy hypoglykaemiás epizódot/eseményt a kezelés 52 hete alatt a glimepiriddel kezelt csoporttal (34,2%) összehasonlítva. Egy, a kanagliflozin 300 mg-os dózisát metforminnal és egy szulfonilureával hármas terápiában adott szitagliptin 100 mg-os dózisával összehasonlító vizsgálatban a kanagliflozin esetében non-inferioritás igazolódott (p < 0,05) és nagyobb mértékű (p < 0,05) HbA1c csökkenést eredményezett, mint a szitagliptin. A kanagliflozin 300 mg és a

szitagliptin 100 mg dózisa mellett a hypoglykaemiás epizódok/események incidenciája 40,7%, illetve 43,2% volt. Mind a glimepiriddel, mind a szitagliptinnel összevetve szignifikáns javulás volt továbbá megfigyelhető a testtömeg és a szisztolés vérnyomás csökkenésében.

táblázat: Hatásossági eredmények aktív kontrollos vizsgálatok alapján^a

Kettős kezelés metforminnal glimepiridhez képest (52 hét)
	Kanagliflozin + metformin		Glimepirid (titrált) + metformin(N = 482)
	100 mg(N = 483)	300 mg(N = 485)	Glimepirid (titrált) + metformin(N = 482)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	7,78	7,79	7,83
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-0,82	-0,93	-0,81
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,01^b (−0,11-tól 0,09-ig)	-0,12^b (−0,22-tól−0,02-ig)	N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	53,6	60,1	55,8
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	86,8	86,6	86,6
%-os változás a vizsgálatmegkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-4,2	-4,7	1,0
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-5,2^b(−5,7-től −4,7-ig)	-5,7^b (−6,2-től −5,1-ig)	N/A^c
Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával szitagliptinhez képest (52 hét)
	Kanagliflozin 300 mg +metformin és szulfonilurea (N = 377)		Szitagliptin 100 mg + metformin ésszulfonilurea (N = 378)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag)	8,12		8,13
Változás a vizsgálat megkezdésekormért értékhez képest (korrigált átlag)	-1,03		-0,66
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-0,37^b(-0,50-től -0,25-ig)		N/A^c
HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)	47,6		35,3
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva	87,6		89,6
%-os változás a vizsgálatmegkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag)	-2,5		0,3
Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) (95%-os CI)	-2,8^d(-3,3-től -2,2-ig)		N/A^c

A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiás sürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva.
p < 0,05.
Nem értelmezhető.
p < 0,001.

A kanagliflozin mint bevezető kombinációs terápia metforminnal

A kanagliflozint bevezető kombinációs terápiaként metforminnal kombinálva értékelték olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél sikertelen volt a diéta és a testmozgás.

A metformin XR-rel kombinált 100 mg kanagliflozin és 300 mg kanagliflozin a HbA1C statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte az önmagában adott, megfelelő kanagliflozin dózisokhoz (100 mg és 300 mg) vagy az önmagában adott metformin XR-hez képest (6. táblázat).

táblázat: A kanagliflozinnal, mint metforminnal kombinált bevezető terápival végzett 26 hetes aktív kontrollos klinikai vizsgálat eredményei^*

Hatásossági paraméter	Metformin XR(N = 237)	Kanagliflozin 100 mg(N = 237)	Kanagliflozin 300 mg(N = 238)	Kanagliflozin 100 mg + Metformin XR(N = 237)	Kanagliflo zin 300 mg+Metformi n XR(N = 237)
HbA1c (%)
A vizsgálat megkezdésekor mért érték(átlag)	8,81	8,78	8,77	8,83	8,90
Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigáltátlag)	-1,30	-1,37	-1,42	-1,77	-1,78
Különbség a 100 mg kanagliflozinhoz képest (korrigáltátlag) (95%-os CI)^†				-0,40^‡(-0,59-tól -0,21-ig)
Különbség a 300 mg kanagliflozinhoz képest (korrigált átlag) (95%-osCI)^†					-0,36^‡ (-0,56-tól -0,17-ig)
Különbség a metforminXR-hez képest(korrigált átlag) (95%-os CI)^†		-0,06^‡(-0,26-tól0,13-ig)	-0,11^‡(-0,31-tól0,08-ig)	-0,46^‡(-0,66-tól -0,27-ig)	-0,48^‡ (-0,67-tól -0,28-ig)
HbA1c < 7% elérő betegekszázalékaránya	43	39	43	50§§	57§§
Testtömeg
A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-banmegadva	92,1	90,3	93,0	88,3	91,5

%-os változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigáltátlag)	-2,1	-3,0	-3,9	-3,5	-4,2
Különbség a metforminXR-hez képest(korrigált átlag) (95%-os CI)^†		-0,9^§§(-1,6-tól -0,2-ig)	-1,8^§(-2,6-tól-1,1-ig)	-1,4^‡(-2,1-től -0,6-ig)	-2,1^‡(-2,9-től -1,4-ig)

* Beválasztás szerinti populáció

† A kovariánsokra, köztük a kiindulási értékre és a stratifikációs tényezőre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

‡ Korrigált p = 0,001

§ Korrigált p < 0,01

§§ Korrigált p < 0,05

Különleges betegcsoportok

A különleges betegcsoportokkal (idős betegek, 30 ml/perc/1,73 m² – < 50 ml/perc/1,73 m² eGFR-értéket mutató betegek és kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, vagy kardiovaszkuláris betegség magas kockázatával élő betegek) végzett három vizsgálatban a betegek aktuális, stabil antidiabetikus kezeléséhez (diéta, monoterápia vagy kombinált terápia) adták hozzá a kanagliflozint.

Idősek

Összesen 714 olyan ≥ 55 - ≤ 80 éves beteg (227, 65 - < 75 éves beteg és 46, 75 -< 80 éves beteg) vett részt egy kettős vak, placebokontrollos, 26 hetes vizsgálatban, akiknek az aktuális antidiabetikus kezelése (vércukorszint-csökkentő gyógyszerek és/vagy diéta és testmozgás) nem biztosított kielégítő glykaemiás egyensúlyt. A HbA1c a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest statisztikailag szignifikáns (p < 0,001), -0,57%-os és -0,70%-os változása volt megfigyelhető 100 mg-os és

300 mg-os dózis mellett a placebóhoz képest (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Felnőtt betegek < 60 ml/perc/1,73 m²eGFR-értékkel

Egy, a vizsgálat megkezdésekor 45 ml/perc/1,73 m² – < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékkel rendelkező ^{felnőtt betegek (N = 721) összevont elemzésében a kanagliflozin a HbA}1c ^{klinikailag jelentős} csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, ami a kanagliflozin 100 mg-os dózisával -0,47%, illetve a kanagliflozin 300 mg-os dózisával -0,52% volt. A kanagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os dózisával kezelt, a vizsgálat megkezdésekor 45 ml/perc/1,73 m² – < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékkel rendelkező betegeknél a testtömeg százalékos változásának átlagos javulása a placebóhoz képest -1,8%, illetve -2,0% volt.

Egy, a vizsgálat megkezdésekor < 45 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékkel rendelkező felnőtt betegek ^{(N = 348) összevont elemzésében a kanagliflozin a HbA}1c ^{kismértékű csökkenését eredményezte a}

placebóhoz képest, ami a kanagliflozin 100 mg-os dózisával -0,23%, illetve a kanagliflozin 300 mg-os dózisával -0,39% volt.

A vizsgálat megkezdésekor 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékkel rendelkező betegek többsége inzulin és/vagy egy szulfonilurea-kezelést kapott. A hypoglykaemia várt növekedésével összhangban, amikor kiegészítésként hypoglykaemiával kapcsolatba nem hozható gyógyszert adtak az inzulin és/vagy szulfonilurea mellé, a hypoglykaemiás epizódok/események növekedése akkor volt megfigyelhető, amikor az inzulint és/vagy egy szulfonilureát kanagliflozinnal egészítették ki (lásd 4.8 pont).

Éhomi plazma glükózszint

Négy, felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezelést monoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest csökkentette az FPG-t placebóval összehasonlítva; a

kanagliflozin 100 mg alkalmazása mellett -1,2 mmol/l-től -1,9 mmol/l-ig illetve a kanagliflozin

300 mg alkalmazása mellett -1,9 mmol/l-től -2,4 mmol/l-ig terjedően. Ezek a csökkenések a kezelés időtartama alatt fennmaradtak, és közel maximálisak voltak a kezelés első napját követően.

Posztprandiális glükózszint

Vegyes étkezés mellett a kanagliflozin-kezelés monoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a placebóhoz viszonyítva a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest az étkezés előtti vércukorszint-csökkenése és a csökkent posztprandiális glükózszint-ingadozások következtében csökkentette a PPG-t, a kanagliflozin 100 mg alkalmazása mellett -1,5 mmol/l-től -2,7 mmol/l-ig, illetve a kanagliflozin 300 mg alkalmazása mellett -2,1 mmol/l-től -3,5 mmol/l-ig.

Testtömeg

A kanagliflozin 100 mg és 300 mg-os dózisa monoterápiában és kettős vagy hármas kiegészítő terápiában a testtömeg statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 26. hétre a placebóhoz képest. Két, 52 hetes, felnőttekkel végzett aktív kontrollos vizsgálatban, amelyekben a kanagliflozint a glimepiriddel és a szitagliptinnel hasonlították össze, a kanagliflozin metformin mellett kiegészítésként alkalmazva a testtömeg tartós és statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte, ami a kanagliflozin 100 mg és 300 mg dózisa esetén -4,2%, illetve -4,7% volt a glimepirid és a metformin kombinációjával összevetve (1,0%), és a metforminnal és egy szulfonilureával kombinált kanagliflozin 300 mg esetén -2,5% volt a metforminnal és egy szulfonilureával kombinált szitagliptinnel összevetve (0,3%).

A metforminnal végzett aktív kontrollos, kettős terápiás vizsgálatban résztvevő felnőtt betegek egy alcsoportja (N = 208), akiknél kettős röntgenfoton abszorpciometria (DXA) és hasi komputer tomográfiás (CT) vizsgálatokat végeztek a testösszetétel megállapítására, azt mutatta, hogy a kanagliflozinnal elért testtömegcsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be, hasonló mennyiségű visceralis és abdominális subcutan zsírvesztés mellett. Kétszáztizenegy (211) beteg vett részt az idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatból a DXA elemzéssel végzett testösszetétel alvizsgálatban. Ez azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a kanagliflozinnal összefüggő testtömegcsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be. A csontsűrűség nem változott jelentősen a trabecularis és a corticalis régiókban.

Vérnyomás

A felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatokban a 100 mg és 300 mg kanagliflozin-kezelés sorrendben a szisztolés vérnyomás átlagosan -3,9 Hgmm-es és -5,3 Hgmm-es csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (-0,1 Hgmm), és kisebb hatása volt a diasztolés vérnyomásra, az átlagos változás a 100 mg és a 300 mg kanagliflozin esetén sorrendben -2,1 Hgmm és -2,5 Hgmm volt, a placebóhoz képest (-0,3 Hgmm). A szívverésszámban nem volt figyelemre méltó változás.

Betegek, akiknél a kiindulási HbA1c > 10% - ≤ 12%

A kanagliflozin-monoterápiával egy olyan, felnőtt betegekkel végzett alvizsgálatban, akiknél a kiindulási HbA1c > 10% - ≤ 12% volt, a vizsgálat megkezdésétől a HbA1c sorrendben (nem placebóra korrigált) -2,13%-os és -2,56%-os csökkenését eredményezte a 100 mg és a 300 mg kanagliflozin esetén.

Cardiovascularis eredmények a CANVAS Programban

A CANVAS Programban értékelték (a CANVAS- és a CANVAS-R-vizsgálat integrált analízise) a kanagliflozin hatását a cardiovascularis eseményekre olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél, akiknek igazolt cardiovascularis betegségük volt, vagy akiknél a cardiovascularis betegségek kockázata állt fenn (két vagy több cardiovascularis kockázati tényező). Ezek multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú vizsgálatok voltak,

hasonló beválogatási és kizárási kritériumok és betegpopulációk mellett. A CANVAS Program összehasonlította a definíció szerint cardiovascularis eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke összességéből álló jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény (Major Adverse Cardiovascular Event – MACE) előfordulásának a kockázatát a diabetes és az atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség miatt hagyományos háttérkezelés mellé adott kanagliflozin és a placebo esetén.

A CANVAS-vizsgálatban a betegeket random módon, 1:1:1 arányban 100 mg kanagliflozinra, 300 mg kanagliflozinra, vagy ezeknek megfelelő placebóra állították be. A CANVAS-R vizsgálatban a betegeket random módon, 1:1 arányban 100 mg kanagliflozinra vagy ennek megfelelő placebóra állították be, és 13 hét után (a tolerabilitás és a glykaemiás szükségletek alapján) megengedett volt a 300 mg-ra történő emelés. Az egyidejűleg adott antidiabetikus és atherosclerosis elleni kezeléseket ezen betegségek hagyományos kezelésének megfelelően módosítani lehetett.

Összesen 10 134 felnőtt beteget kezeltek (4327-et a CANVAS, és 5807-et a

CANVAS-R-vizsgálatban; összesen 4344-et randomizáltak placebóra, és 5790-et kanagliflozinra), és az átlagos expozíciós időtartam 149 hét volt (223 hét volt a CANVAS-, és 94 hét volt a

CANVAS-R-vizsgálatban). A vitális státuszt a vizsgálatok betegeinek 99,6%-ánál regisztrálták. Az átlagéletkor 63 év volt, és 64%-uk volt férfi. A betegek 66%-ának anamnézisében szerepelt igazolt cardiovascularis betegség, 56%-ának az anamnézisében szerepelt coronaria betegség, 19%-nál cerebrovascularis kórkép, és 21%-nál perifériás érbetegség, 14%-ának a kórelőzményében volt szívelégtelenség.

A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c 8,2% volt, és a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,5 év volt.

A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek > 30 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékkel kellett rendelkezniük. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 80%-ának normál volt a vesefunkciója vagy enyhe vesekárosodásban szenvedtek, és a betegek 20%-a szenvedett közepesen súlyos vesekárosodásban (átlagos eGFR 77 ml/perc/1,73 m²). A vizsgálat megkezdésekor a betegeket egy vagy több antidiabetikummal kezelték, köztük metforminnal (77%), inzulinnal (50%) és szulfonilureával (43%).

A CANVAS Program elsődleges végpontja egy jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény első megjelenéséig eltelt idő volt. Egy szekvenciális kondícionális hipotézis-vizsgálaton belül másodlagos végpont volt az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás.

Az összesített kanagliflozin-csoportokban (a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a

100 mg-ról 300 mg-ra megemelt kanagliflozin összesített analízise) lévő betegeknél alacsonyabb volt a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események aránya:(2,69 beteg 100 betegévenként), mint a placebo esetén (3,15 beteg 100 betegévenként), az összesített analízis relatív hazárdja (HR): 0,86; 95%-os CI (0,75-től 0,97-ig).

A jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény első megjelenésének alább bemutatott Kaplan–Meier-féle pontdiagramja alapján a jelentős cardiovascularis nemkívánatos esemény csökkenését a kanagliflozin-csoportban már a 26. héten megfigyelték, ami a vizsgálat hátralévő részében mindvégig fennmaradt (lásd 1. ábra).

ábra: A MACE első megjelenéséig eltelt idő

2011 felnőtt betegnél volt az eGFR 30 – < 60 ml/perc/1,73 m². A 30 -< 60 ml/perc/1,73 m², a 30 -< 45 ml/perc/1,73 m² és a 45 to < 60 ml/perc/1,73 m² alcsoportokban a MACE eredmények konzisztensek voltak az összes eredménnyel.

Minden egyes MACE komponens pozitívan járult hozzá az összes összetevőhöz, amint azt a 2. ábra mutatja. A 100 mg és 300 mg kanagliflozin dózisokra vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a kombinált dóziscsoportok eredményeivel.
ábra: Az elsődleges összetett végpontra és annak összetevőire gyakorolt terápiás hatás

1 A szuperioritásra vonatkozó p-érték (2-oldalas) = 0,0158.

Összmortalitás a CANVAS Programban

A kombinált kanagliflozin-csoportban az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív hazárdja 0,87 volt, a 95%-os CI (0,74-tól 1,01-ig).

Hospitalizációt igénylő szívelégtelenség a CANVAS Programban

A kanagliflozin a placebóhoz képest csökkentette a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség kockázatát (HR: 0,67; 95%-os CI [0,52-tól 0,87-ig]).

Renalis végpontok a CANVAS Programban

Az első igazolt nephropathia eseményig (szérumkreatinin megduplázódása, vese-helyettesítő terápia szükségessége, és vesehalál) eltelt idő relatív hazárdja 0,53 (95%-os CI: 0,33-tól 0,84-ig) a kanagliflozinnál 0,15 esemény 100 betegévenként, szemben a placebo 0,28 eseményével

100 betegévenként. Továbbá, a normo- vagy microalbuminuriás betegeknél a kanagliflozin csökkentette az albuminuria progresszióját 25,8%-kal szemben a placebo 29,2%-ával (HR: 0,73; 95%-os CI: 0,67-tól 0,79-ig).

Renalis kimenetel a CREDENCE-vizsgálatban

A 100 mg kanagliflozin renalis eseményekre gyakorolt hatását olyan 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben (diabetic kidney disease – DKD) szenvedő felnőtteknél értékelték a Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) vizsgálatban, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 30 –

< 90 ml/perc/1,73 m² volt, és albuminuriájuk volt (kreatinin > 300 – 5000 mg/g). Ez egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, eseményvezérelt, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A CREDENCE-vizsgálat a diabeteses vesebetegség hagyományos háttérkezelése, köztük az angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok (ACEi-ok) vagy az

angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) mellett adott 100 mg kanagliflozin és a placebo között hasonlította össze a végstádiumú vesebetegség, a szérumkreatinin-szint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás kompozit végpontok által definiált diabeteses vesebetegség kockázatát. A 300 mg kanagliflozint ebben a vizsgálatban nem vizsgálták.

A CREDENCE-vizsgálatban a betegeket random módon sorolták 1:1 arányban 100 mg kanagliflozinra vagy placebóra, és stratifikálták a szűrővizsgálat alkalmával kapott eGFR alapján, a következők szerint: 30 – < 45, 45 – < 60, 60 – < 90 ml/perc/1,73 m². A 100 mg kanagliflozin-kezelést a dialízis elkezdéséig vagy a vesetranszplantáció eseményig folytatták a betegeknél.

Összesen 4397 felnőtt beteget kezeltek, és az átlagos expozíció 115 hét volt. Az átlagéletkor 63 év volt, és 66%-uk volt férfi.

A kiindulási átlagos HbA1c 8,3% volt, és a kiindulási átlagos vizelet albumin/kreatinin 927 mg/g volt. A kiinduláskor a leggyakrabban alkalmazott antihyperglykaemiás szerek az inzulin (65,5%), a biguanidok (57,8%) és a szulfonilureák voltak (28,8%). A randomizációkor majdnem az összes beteg (99,9%) ACE-inhibitor- vagy ARB-kezelésben részesült. A kiinduláskor az alanyok megközelítőleg 92%-a állt cardiovascularis kezelés alatt (az ACE-gátlón/ARB-ken kívül), és körülbelül 60%-a szedett egy antithromboticus szert (beleértve az acetilszalicilsavat is), és 69%-uk sztatinokat.

A kiindulási átlagos eGFR 56,2 ml/perc/1,73 m² volt, és a populáció megközelítőleg 60%-ánál volt a kiindulási eGFR < 60 ml/perc/1,73 m². A korábban cardiovascularis megbetegedésben szenvedő alanyok aránya 50,4% volt, és 14,8%-uk kórelőzményében szerepelt szívelégtelenség.

A CREDENCE-vizsgálatban az elsődleges összetett végpont a végstádiumú vesebetegség első megjelenéséig eltelt idő (meghatározása szerint az eGFR < 15 ml/perc/1,73 m², a krónikus dialízis elkezdése vagy a vesetranszplantáció), a szérumkreatinin-szint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás volt.

A 100 mg kanagliflozin szignifikánsan csökkentette a végstádiumú vesebetegség, a szérumkreatinin-szint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás elsődleges összetett végpont első megjelenésének a kockázatát [p < 0,0001; HR: 0,70; 95%-os CI: 0,57, 0,84] (lásd 4. ábra). A terápiás hatás konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve mindhárom eGFR stratumot, valamint azokat az alanyokat is, akiknek a kórelőzményében cardiovascularis megbetegedés szerepelt, és azokat is, akiknél nem.

Az elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő alább bemutatott Kaplan–

Meier-féle pontdiagramja alapján a 100 mg kanagliflozin melletti terápiás hatás nyilvánvaló volt az

52. héttől kezdve, és ez a vizsgálat végéig fennmaradt (lásd 3. ábra).

A 100 mg kanagliflozin szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis másodlagos végpontok kockázatát, amint azt a 4. ábra mutatja.
ábra: CREDENCE: Az elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő
- Az elsődleges végpont 95%-os RCI-a (Repeated Confidence Interval – ismételt konfidenciaintervallum) esetén a családdal kapcsolatos I-es típusú hibaarányt 0,05-os 2-oldalas szignifikanciaszint mellett kontrollálták.
ábra: Terápiás hatás az elsődleges összetett végpont és összetevői, valamint a másodlagos végpontok esetén

CI: konfidenciaintervallum; ESKD: végstádiumú vesebetegség; CV: cardiovascularis; NS,:nem szignifikáns; HHF: szívelégtelenség miatti hospitalizáció; MI: myocardialis infarctus.
- Az elsődleges végpont 95%-os RCI-a (Repeated Confidence Interval – ismételt konfidenciaintervallum) esetén a családdal kapcsolatos I-es típusú hibaarányt 0,05-os 2-oldalas szignifikanciaszint mellett kontrollálták.
  
  Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tesztelését 2-oldalas, sorrendben 0,022 és 0,038-es alfa szinttel végezték.
  
  † A cardiovascularis eredetű halálozás az elsődleges összetett végpont egy összetevője és egy másodlagos végpont, ami átesett a formális hipotézis-vizsgálaton.
  
  Amint azt az 5. ábra mutatja, a placebóval kezelt betegeknél az eGFR az idő múlásával egy progresszív, lineáris csökkenést mutatott. Ezzel szemben a kanagliflozin-csoport egy akut csökkenést mutatott a 3. héten, amit idővel egy gyengülő csökkenés követett. Az 52. hét után az eGFR legkisebb négyzetek átlagában bekövetkező csökkenés kisebb volt a kanagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban, és a terápiás hatás a kezelés végéig fennmaradt.
ábra: A kiindulási eGFR legkisebb négyzetes becslés különbségében idővel bekövetkezett átlagos változás (kezelés közbeni analízishalmaz)

A CREDENCE-vizsgálatban a vesékkel összefüggő nemkívánatos események előfordulási gyakoriságának aránya alacsonyabb volt a 100 mg kanagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban (sorrendben 5,71 és 7,91 100 betegévenként a 100 mg kanagliflozin, illetve a placebo esetén).

Gyermekek és serdülők

Glykaemiás hatásosság és biztonságosság 10 éves és annál idősebb gyermekeknél

A DIA3018 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, kétkarú, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálat volt, aminek időtartama 52 hét volt, melynek során egy 26 hetes kettős vak fő kezelési szakaszt egy 26 hetes kettős vak kiterjesztett kezelési szakasz követett. A vizsgálatba 10 éves és annál idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező (HbA1c ≥ 6,5% – ≤ 11,0%) gyermekeket vontak be, akik a szűrést megelőzően vagy kizárólag diétán voltak és testmozgást végeztek, vagy a diéta és a testmozgás mellett metformint is kaptak állandó dózisban (inzulinnal vagy anélkül), vagy állandó inzulin-monoterápiát kaptak. Két kezelési csoportba (100 mg Invokana vagy placebo) összesen 171 beteget randomizáltak. A betegek átlagéletkora 14,3 év volt, 47,4%-uk pedig 15 év alatti. Az Invokana-t kapó 84 beteg közül azt a

33 beteget, akiknél a 12. héten a HbA1c ≥ 7,0% és az eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m² volt, a 13. héten újrarandomizálták, melynek eredményeképpen 16-an továbbra is 100 mg-ot kaptak, 17-nek pedig az adagját feltitrálták 300 mg-ra. A vizsgálat kezdetekor az átlagos HbA1c-érték 8,0% volt (8,3% a placebocsoportban és 7,8% a kanagliflozin-csoportban). A 26. héten a kanagliflozin (N = 77) és a placebo (N = 80) esetében mért HbA1c-értékek korrigált átlagos változása közötti -0,76%-os különbség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns volt (95%-os CI: -1,25; -0,27; p = 0,002).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A kanagliflozin farmakokinetikája alapvetően hasonló az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén. Egészséges alanyoknak adott egyszeri 100 mg és 300 mg orális dózis után a kanagliflozin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt (medián tmax) a dózis beadása után 1–2 órával érte el. A kanagliflozin plazma Cmax és az AUC 50 mg és 300 mg között a dózissal arányos módon emelkedett. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) (a középérték ± normál szórással megadva) 10,6 ± 2,13 óra, illetve 13,1 ± 3,28 óra volt 100 mg és 300 mg dózis esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot 4 - 5 napig tartó időszak után állt be 100–300 mg kanagliflozin napi egyszeri adagolásakor. A kanagliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat, és a többszöri 100 mg és 300 mg dózis alkalmazását követően legfeljebb 36%-ban halmozódik fel a plazmában.

Felszívódás

A kanagliflozin átlagos abszolút orális biohasznosulása kb. 65%. A kanagliflozin magas zsírtartalmú étellel történő együttes adása nem volt hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára, ezért az Invokana bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Mindazonáltal annak alapján, hogy a késleltetett glükózabszorpció következtében képes csökkenteni a posztprandiális plazma-glükózszint ingadozásait, ajánlott az Invokana napi első étkezés előtti bevétele (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Eloszlás

Egészséges alanyoknál a kanagliflozin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban egyszeri intravénás infúziót követően 83,5 liter volt, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A kanagliflozin erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez (99%), legfőképpen az albuminhoz. A fehérjekötődés független a kanagliflozin plazmakoncentrációjától. A plazmafehérjéhez való kötődés nem módosul jelentősen vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Biotranszformáció

A kanagliflozin legfőbb metabolikus eliminációs útvonala az O-glükuronidáció, a kanagliflozint elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 glükuronidálja két inaktív O-glükuronid metabolittá. A kanagliflozin CYP3A4-mediált (oxidatív) metabolizmusa embereknél minimális (kb.7%).

In vitro vizsgálatokban a kanagliflozin a terápiásnál magasabb koncentrációknál nem gátolta a citokróm P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, vagy CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9-et, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4-et. In vivo a CYP3A4-re gyakorolt, klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Egészséges alanyoknál egyszeri orális ¹⁴C-pal jelölt kanagliflozin dózis alkalmazását követően az alkalmazott radioaktív dózis 41,5%-át, 7,0%-át és 3,2%-át nyerték vissza a székletben kanagliflozinként, hidroxilált metabolitként, illetve O-glükuronid metabolitként. A kanagliflozin enterohepatikus körforgása elhanyagolható volt.

Az alkalmazott radioaktív dózisnak kb. 33%-a választódott ki a vizeletben, elsősorban O-glükuronid metabolitok formájában (30,5%). A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki változatlanul kanagliflozinként a vizeletben. A kanagliflozin 100 mg és 300 mg dózis renális clearance-e az

1,30 ml/perc–1,55 ml/perc tartományba esett.

A kanagliflozin alacsony clearance-ű hatóanyag, melynek az átlagos szisztémás clearance-e kb. 192 ml/perc egészséges alanyoknál intravénás alkalmazást követően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egy egyszeri dózissal végzett nyílt vizsgálat a (CrCl felhasználásával, a Cockroft-Gault-egyenlet alapján osztályozott) különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő felnőtt alanyok esetén a kanagliflozin 200 mg-jának farmakokinetikáját vizsgálta egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve.

A vizsgálatban 8 normál veseműködésű (CrCl ≥ 80 ml/perc) felnőtt alany, 8 enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl 50 ml/perc – < 80 ml/perc) szenvedő alany, 8 közepesen súlyos fokú vesekárásodásban (CrCl 30 ml/perc – < 50 ml/perc) szenvedő alany és 8 súlyos vesekárásodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő alany, valamint 8 hemodializált, ESKD-ben szenvedő alany vett részt.

A kanagliflozin Cmax-értéke az enyhe (13%), közepesen súlyos fokú (29%) és súlyos (29%) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén mérsékelten, a hemodializált alanyok esetében azonban nem emelkedett. Egészséges alanyokkal összevetve a kanagliflozin AUC-értéke enyhe (17%), közepesen súlyos fokú (63%) és súlyos (50%) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén emelkedett, és hasonló volt az ESKD alanyoknál és az egészséges alanyoknál.

A hemodialízis elhanyagolható mértékben távolította el a kanagliflozint.

Májkárosodás

Normál májműködésű felnőtt alanyokkal összevetve a kanagliflozin Cmax és AUC∞ értékre vonatkozó geometriai átlag aránya 107%, illetve 110% volt Child-Pugh A stádiumú (enyhe fokú májkárosodás), és 96%, illetve 111% volt Child-Pugh B stádiumú (közepesen súlyos fokú) alanyoknál a kanagliflozin egyszeri 300 mg-os dózisának alkalmazását követően.

Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárososdásban szenvedő betegek esetén nincs klinikai tapasztalat.

Idősek

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a kanagliflozin farmakokinetikájára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A kanagliflozin 10 éves és annál idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek bevonásával végzett I. és III. fázisú vizsgálataiból gyűjtött farmakokinetikai és farmakodinámiás adatait vizsgálták. A kanagliflozin szájon át történő alkalmazása 100 mg és 300 mg dózisban a felnőtt betegeknél tapasztalt terápiás válaszokhoz hasonló választ eredményezett. A farmakometriai modellezés azt sugallja, hogy az alacsony testtömegű (< 50 kg) gyermekeknél a napi egyszeri 300 mg dózis beadása után az expozíció meghaladhatja az azonos dózissal felnőtteknél elért expozíciót (lásd még 4.2 és 4.4 pont).

Egyéb különleges betegcsoportok

Farmakogenetika

Mind az UGT1A9, mind pedig az UGT2B4 genetikai polimorfizmusnak vannak kitéve. Klinikai adatoknak egy összevont analízisében a kanagliflozin AUC-jének 26%-os és 18%-os növekedését figyelték meg az UGT1A9*1/*3 allélt illetve az UGT2B4*2/*2 allélt hordozóknál. Nem várható, hogy a kanagliflozin expozíciójának ezen növekedései klinikailag relevánsak legyenek. A homozigóta hatás (UGT1A9*3/*3, frekvencia < 0,1%) valószínűleg kifejezettebb, mindazonáltal azt nem vizsgálták.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz/etnikai hovatartozás vagy a testtömegindex nincs klinikailag jelentős hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára.

Gyógyszerészeti jellemzők - INVOKANA 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz

mikrokristályos cellulóz (E460[i]) hidroxipropilcellulóz (E463) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat

Invokana 100 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol/PEG 3350 (E1521) talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

Invokana 300 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol/PEG 3350 (E1521) talkum (E553b)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Polivinil klorid/Aluminium (PVC/Al) adagonként perforált buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek: 10×1, 30×1, 90×1 és 100×1 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Webes hivatkozások

A termék jellemzőinek összefoglalása

Csomagolás és ár

100x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

10x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

30x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

90x buborékcsomagolásban

Ár

Költségmegosztás

Biztosítási lista

A csomagolás nincs feltüntetve.

Források

Lásd az eredeti gyógyszerinformációkat

Párhuzamosságok

ATC

A: Tápcsatorna és anyagcsere

ATC

A10: ANTIDIABETIKUS TERÁPIA

ATC

A10B: VÉRCUKORSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK, KIVÉVE INSULINOK

ATC

A10BK: Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitorok

ATC

A10BK02: Canagliflozin

Aktív hatóanyag

canagliflozin

INVOKANA 100 MG FILMTABLETTA

Felírási információ

Biztosítási lista

Kibocsátási információk

Vényköteles korlátozás

Térítési korlátozás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

Összetétel

Gyógyszerészeti forma

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

SmPC - INVOKANA 100 MG

Javallatok

Adagolás

Ellenjavallatok

Figyelmeztetések

Interakciók

Terhesség

Vezetés

Mellékhatások

Túladagolás

Farmakológiai tulajdonságok - INVOKANA 100 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyógyszerészeti jellemzők - INVOKANA 100 MG

Segédanyagok felsorolása

Inkompatibilitások

Felhasználhatósági időtartam

Különleges tárolási előírások

Csomagolás típusa és kiszerelése

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Webes hivatkozások

Csomagolás és ár

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Biztosítási lista

Források

Párhuzamosságok

Gyorshivatkozások

Használja a Mediately alkalmazást

Használja a Mediately alkalmazást

Lépjen túl a gyógyszerinformációkon a PRO-val