JAVLOR 25 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JAVLOR 25 MG/ML
A Javlor monoterápiában alkalmazva olyan felnőtt betegeknek javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus átmeneti sejtes urothelialis carcinomában szenvednek, és az esetükben korábban alkalmazott platinatartalmú protokoll hatástalannak bizonyult.
A vinflunin hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 2-es vagy annál magasabb teljesítménystátuszú betegek esetén (performance status, PS ≥ 2;).
A vinflunin-kezelést rákellenes kemoterápiában képzett orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Mivel a vinflunin gyakori mellékhatása a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia, mindegyik
ciklus megkezdése előtt a teljes vérkép vizsgálatával ellenőrizni kell az abszolút neutrofil-számot (absolute neutrophil count, ANC), a thrombocyta-számot és a haemoglobin-szintet.
Adagolás
A javasolt dózisa 320 mg/m² vinflunin, 3 hetente adandó 20 perces intravénás infúzióként.
Egyes vagy 0-s WHO/ECOG teljesítménystátuszú (PS), korábban medencei besugárzásban részesült betegek kezelését 280 mg/m²-es dózissal kell megkezdeni. Ha az első ciklusban nem lép fel a kezelés késleltetését vagy dóziscsökkentést igénylő haematologiai toxicitás, a dózist a következő ciklusokban a 3 hetente adandó 320 mg/m²-es dózisra kell emelni.
Ajánlott kiegészítő gyógyszeres kezelés
Az obstipatio megelőzésére az egyes vinflunin-kezeléseket követő 1. naptól az 5. vagy a 7. napig laxatívumok adása és az étrend módosítása ajánlott, a per os hidrálást is beleértve (lásd 4.4 pont).
A dózis halasztása vagy a kezelés leállítása toxicitás miatt
-
táblázat: Toxicitás miatti dóziskésleltetés az egymást követő kezelési ciklusokra
Toxicitás 1. kezelési napon történő kezelés Neutropenia (ANC < 1000/mm3) vagyThrombocytopenia(thrombocyta-szám < 100 000/mm3) Szervtoxicitás: közepesen súlyos, súlyosvagy életet veszélyeztető történő gyógyulásig, illetve a kiindulási állapotba történő visszatérésig halasztani, és szükség esetén a dózist módosítani (lásd 2. táblázat) Cardialis ischaemia azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében korábbi myocardialis infarctus vagyangina pectoris szerepel - A kezelés leállítása -
A gyógyulásig halasztani (ANC ≥ 1000/mm3 és thrombocyta-szám ≥ 100 000/mm3) és szükség esetén módosítani a dózist (lásd 2. táblázat)
-
Leállítani a kezelést, ha a gyógyulás 2 héten belül nem következett be
-
Az enyhe fokú vagy nem észlelhető toxicitásból
-
Leállítani a kezelést, ha a gyógyulás 2 héten belül nem következett be
A dózis változtatása toxicitás miatt:
-
-
táblázat: a dózis változtatásai toxicitás miatt
Toxicitás A dózis változtatása NCI CTC v 2.0* Vinflunin kezdő dózis: 320 mg/m² Vinflunin kezdő dózis:280 mg/m² 1. esemény 2. egymástkövetőesemény 3. egymástkövetőesemény 1. esemény 2. egymástkövetőesemény 4-es fokozatú neutropenia 280 mg/m² 250 mg/m² A kezelés végleges leállítása 250 mg/m² A kezelés végleges leállítása (ANC< 500/mm3) több mint 7 napig Lázas neutropenia (ANC< 1000/mm3 és 38,5 °C feletti láz) 2-es fokozatú mucositis vagy obstipatio ≥ 5 napig, vagy ≥ 3-as fokozat bármilyen időtartammal Bármely más, ≥ 3-as fokozatú toxicitás (súlyos vagy életet veszélyeztető) (kivétel a 3-as fokozatú hányás vagy hányinger) *Az USA Nemzeti Onkológiai Intézetének általános mellékhatásskálája, 2.0 változat (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0))
1 Az NCI CTC 2-es fokozatú obstipatiót laxatívumokat igénylőként, a 3-as fokozatút manuális ürítést
vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 4-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. A 2-es fokozatú mucositist, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4- es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg.
2 Az NCI CTC 3-as fokozatú hányingert, mint jelentős mértékű bevitel nélküli, intravénás folyadékpótlást igénylőt határozzák meg. A 3-as fokozatú hányást, mint az előkezelés során 24 órán belül ≥ 6 hányási epizóddal járó, vagy intravénás folyadékpótlást igénylő hányást határozzák meg.
Azon betegek kezelését, akiknél a beadás napján az abszolút neutrofil-szám (ANC) 1000/mm3, vagy a thrombocyta-szám 100 000/mm3 alatt van, el kell halasztani az értékek helyreállásáig
(ANC ≥ 1000/mm3, ill. a vérlemezkék száma ≥ 100 000/mm3). Ha ezek az értékek nem állnak helyre 2 héten belül, a kezelést végleg be kell fejezni.
Hét napnál tovább tartó 4-es fokozatú neutropenia (ANC < 500/mm3) vagy lázas neutropenia esetén dózisváltoztatás javasolt (lásd a fenti táblázatot).
Ha az infúzió napján 2-es fokozatú vagy súlyosabb szervtoxicitás áll fenn, a kezelést el kell halasztani
mindaddig, ameddig a beteg állapota vissza nem tér a 0-s vagy az 1-es fokozatra, illetve a kiindulási állapotba.
Különleges betegcsoportok:
Májkárosodás
Megváltozott májfunkciós vizsgálati eredményű betegekkel farmakokinetikai és tolerabilitási fázis I. vizsgálatot végeztek (lásd 5.2 pont). A vinflunin farmakokinetikája az ilyen betegeknél nem változott meg, mivel azonban vinflunin alkalmazása után megváltozhatnak a máj egyes biológiai paraméterei (gamma-glutamil transzferázok (GGT), transzaminázok, bilirubinszint), a következő adagolás javasolt:
-
A dózis módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél
-
a protrombinidő a normálérték több mint 70%-a és legalább az egyik alábbi kritériumnak megfelelnek: [ULN (Upper Limit of Normal – a normálérték felső határa)
< bilirubinszint ≤ 1,5 × ULN és/vagy 1,5 x ULN < transzaminázok ≤ 2,5 × ULN és/vagy ULN < GGT ≤ 5 × ULN],.
-
a transzaminázok szintje ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN csak májáttétek esetén)
-
-
A vinflunin javasolt dózisa háromhetente egyszer 250 mg/m² enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A stádium) vagy azoknál a betegeknél, akiknél a protrombinidő nagyobb vagy egyenlő a normálérték (Normal Value, NV) 60%-ával és a bilirubinszint legalább másfélszer meghaladja a normálérték felső határát, de annak háromszorosával egyenlő vagy annál kisebb, és legalább az egyik alábbi feltételnek megfelelnek:
[transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határát és/vagy GGT-szint meghaladja
a normálérték felső határának ötszörösét].
-
A vinflunin javasolt dózisa háromhetente egyszer 200 mg/m² a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) vagy azoknál a betegeknél, akiknél a protrombinidő nagyobb vagy egyenlő, mint a normálérték 50%-a és a bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, valamint a transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határát és a GGT-szint meghaladja a normálérték felső határát.
A vinflunint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegek esetén, vagy a normálérték 50%-ánál rövidebb protrombinidejű, vagy a normálérték felső határát legalább ötszörösen meghaladó bilirubinszinttel, vagy a normálérték felső határát legalább két és félszeresen meghaladó transzaminázszinttel (a normálérték felső határát ötszörösen meghaladó vagy azzal megegyező transzaminázszint csak májáttétek esetén), vagy a normálérték felső határát legalább tizenötszörösen meghaladó GGT-szinttel rendelkező betegek esetén.
Vesekárosodás
A klinikai vizsgálatokba olyan betegeket is bevontak, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) > 60 ml/perc volt, és e betegeket is a javasolt adaggal kezelték.
A közepesen súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő (40 ml/perc ≤ CrCl ≤ 60 ml/perc) betegek esetén a javasolt dózis háromhetente egyszer adott 280 mg/m².
A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (20 ml/perc ≤ CrCl < 40 ml/perc) a javasolt dózis háromhetente egyszer adott 250 mg/m² (lásd 5.2 pont).
A további kezelési ciklusokhoz toxicitási esemény fellépte esetén módosítani kell a dózist, amint azt alább, a 3. táblázat mutatja.
Idősek (≥ 75 év)
A 75 év alatti betegek esetén nincs szükség az adagolás módosításra (lásd 5.2 pont).
A legalább 75 éves betegek esetén a javasolt dózisok a következők:
-
legalább 75 éves, de 80 év alatti betegek esetén az alkalmazandó vinflunindózis háromhetente egyszer 280 mg/m².
-
80 éves vagy annál idősebb betegek esetén az alkalmazandó vinflunindózis háromhetente
egyszer 250 mg/m².
A további ciklusok során a dózist módosítani kell a toxicitási eseményeknek megfelelően, ahogyan azt
a 3. táblázat mutatja:
-
-
táblázat: A toxicitás miatti adagolásmódosítások vesekárosodásban szenvedő vagy idős
betegeknél
Toxicitás(NCI CTC v 2.0)* Dózismódosítás Vinflunin kezdődózisa280 mg/m² Vinflunin kezdődózisa250 mg/m² 1. esemény 2., egymást követőesemény 1 esemény 2., egymástkövetőesemény 4-es fokozatú neutropenia(ANC< 500/mm3) > 7 nap 250 mg/m² A kezelés végleges leállítása 225 mg/m² A kezelés végleges leállítása Lázas neutropenia (ANC< 1000/mm3 és láz ≥ 38,5 °C) 2-es fokozatú mucositis vagy obstipatio, ≥ 5 napig,vagy ≥ 3-as fokozat bármilyenidőtartammal Bármilyen más toxicitás, amelynek fokozata ≥ 3 (súlyos vagy életet veszélyeztető)(kivéve a 3-as fokozatú hányást vagy hányingert) *National Cancer Institute, Common Toxicity criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0)
1 Az NCI CTC 2-es fokozatú obstipatiót laxatívumokat igénylőként, a 3-as fokozatút manuális ürítést vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 2-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. A 2-es fokozatú mucositist, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4- es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg.
2 Az NCI CTC 3-as fokozatú hányingert, mint jelentős mértékű bevitel nélküli, intravénás
folyadékpótlást igénylőt határozzák meg. A 3-as fokozatú hányást, mint az előkezelés során 24 órán
belül ≥ 6 hányási epizóddal járó, vagy intravénás folyadékpótlást igénylő hányást határozzák meg.
Gyermekek
Alkalmazása gyermekek esetén – a Javlornak nincs releváns indikációja gyermekek esetén.
Az alkalmazás módja
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A Javlor alkalmazás előtt hígítandó. A Javlor kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A Javlor KIZÁRÓLAG intravénásan alkalmazható.
A Javlort 20 perces intravénás infúzióként kell beadni; TILOS intravénás bolusként alkalmazni.
A vinflunin beadásához akár a perifériás vénák, akár egy centrális vénás katéter használhatók. A vinflunin perifériás vénán keresztüli infúzióként adva vénás irritációt okozhat (lásd 4.4 pont). Kis átmérőjű vagy elmeszesedett vénák, vagy lymphoedema esetén, vagy ha ugyanazt a vénát nemrégen szúrták, akkor egy centrális vénás katéter használata előnyben részesítendő. Az extravasatio elkerüléséhez az infúzió megkezdése előtt fontos meggyőződni arról, hogy a tű megfelelően került-e bevezetésre.
A véna átöblítéséhez a hígított Javlor beadását mindenkor azonos térfogatú 9 mg/ml (0,9%) infúziós nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml (5%) infúziós glükózoldat beadásának kell követnie.
Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy egyéb vinkaalkaloidokkal szembeni túlérzékenység.
Fennálló vagy nemrég (az elmúlt 2 hétben) lezajlott súlyos fertőzés.
Kiindulási ANC < 1500/mm3 az első alkalmazáshoz, a kiindulási ANC < 1000/mm3 az ezt követő
alkalmazásokhoz (lásd 4.4 pont).
Thrombocyta-szám < 100 000/mm3 (lásd 4.4 pont). Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Haematologiai toxicitás
A vinflunin gyakori mellékhatásai a neutropenia, leukopenia, anaemia és thrombocytopenia. Ezért mindegyik vinflunininfúzió beadása előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni az abszolút neutrofil- szám (ANC), a thrombocyta-szám és a haemoglobin-szint ellenőrzésére (lásd 4.3 pont).
A vinflunin-kezelés megkezdése ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási
ANC < 1500/mm3 vagy a thrombocyta-szám < 100 000/mm3. A követő kezelésekhez a vinflunin
ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási ANC < 1000/mm3 vagy a thrombocyta-szám
< 100 000/mm3
A javasolt dózist haematologiai toxicitást mutató betegek esetén csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A kezelt betegek 15,3%-ánál 3-as fokozatú vagy súlyosabb obstipatio jelentkezett. Az NCI CTC 3-as fokozatú obstipatiót manuális ürítést vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 4-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. Az obstipatio visszafordítható és különleges étrendi változtatásokkal, mint amilyen az orális hidrálás és rostbevitel, valamint a laxatívumoknak, mint a stimuláns laxatívumoknak vagy a székletlágyítóknak a kezelési ciklus 1. és 5. vagy 7. napjától történő alkalmazásával megelőzhető. Azok a betegek, akiknél az obstipatio kockázata magas (egyidejű opiátokkal folytatott kezelés, carcinosis peritonei carcinomák, hasi terime, korábbi súlyos hasi műtét), a reggeli előtt ozmotikus laxatívummal kezelendők az 1. és a 7. nap között naponta egyszer.
Öt napig vagy annál tovább tartó és laxatívumok alkalmazását igénylőként meghatározott 2-es fokozatú, illetve bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú obstipatio esetén a vinflunin dózisát módosítani kell (lásd 4.2 pont).
Bármilyen 3-as vagy annál magasabb fokozatú gastrointestinalis toxicitás (kivéve a hányást vagy hányingert) vagy mucositis (5 napig vagy annál tovább fennálló 2-es fokozatú, illetve bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú) esetén dózismódosításra van szükség. A 2-es fokozatút, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4-es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg (lásd 4.2 pont 2. táblázat).
Szívbetegségek
Néhány beteg esetén a vinflunin alkalmazását követően a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. Ez a hatás megemelheti a ventricularis arrhythmiák kockázatát, jóllehet a vinflunin alkalmazása során nem figyeltek meg ventricularis arrhythmiákat. Mindazonáltal a vinflunin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél proarrhythmiás tényezők vannak jelen (pl. pangásos szívelégtelenség, a QT- intervallum megnyúlása a kórtörténetben, hypokalaemia) (lásd 4.8 pont). Két vagy több QT/QTc- intervallumot megnyújtó hatású gyógyszer együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Különösen oda kell figyelni, ha a vinflunint olyan betegeknél alkalmazzák, akiknek a kórtörténetben myocardialis infarctus/ischaemia vagy angina pectoris szerepel (lásd 4.8 pont). Ischaemias cardialis események felléphetnek, különösen olyan betegeknél, akiknek cardialis alapbetegsége van. Emiatt a kezelőorvosoknak a Javlorral kezelt betegeknél külön figyelemmel kell kísérniük a cardialis események megjelenését. Óvatosság javasolt az olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, és e betegeknél a kezelés kockázat/haszon elemzését rendszeres időközönként gondosan értékelni kell. Az olyan betegeknél, akiknél cardialis ischaemia lép fel, meg kell fontolni a vinflunin-kezelés abbahagyását.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
A vinflunin alkalmazását követően PRES eseteket figyeltek meg.
A változó mértékben jelentkező típusos klinikai tünetek neurológiai (fejfájás, zavartság, görcsrohamok, látászavarok), szisztémás (hypertonia) és emésztőrendszeri (hányinger, hányás) természetűek.
Radiológiai jelei a nagyagy posterior területeiben a fehérállomány rendellenességei. A PRES tüneteit mutató betegeknél a vérnyomást kontroll alatt kell tartani. A diagnózis megerősítéséért az agy képalkotó diagnosztikus vizsgálata ajánlott.
A klinikai és radiológiai jelenségek a kezelés megszakítását követően rendszerint következmények nélkül, gyorsan megszűnnek.
A vinflunin elhagyását meg kell fontolni a PRES tüneteit mutató betegek esetén (lásd 4.8 pont).
Hyponatraemia
Súlyos hyponatraemia eseteit figyelték meg a vinflunin alkalmazásakor, köztük olyan eseteket is, amelyeket az antidiuretikus hormon termelési zavar szindróma (SIADH) okozott (lásd 4.8 pont). Ezért a vinflunin kezelés alatt a szérum nátriumszint rendszeres ellenőrzése javasolt.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont)
Vesekárosodás
Közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózist csökkenteni
kell (lásd 4.2 pont).
Idősek (≥ 75 év)
A 75 éves vagy annál idősebb idősebb betegek esetén a javasolt dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Kölcsönhatások
Kerülni kell a CYP3A4 hatékony inhibitorainak vagy induktorainak vinfluninnal történő egyidejű
alkalmazását (lásd 4.5 pont).
Alkalmazás
A Javlor intrathecalis alkalmazása halált okozhat.
A perifériás vénán keresztül infundált vinflunin 1-es (a betegek 22%-a, a ciklusok 14,1%-a), 2-es (a betegek 11,0%-a, a ciklusok 6,8%-a) vagy 3-as fokozatú (a betegek 0,8%-a, a ciklusok 0,2%-a) vénás irritációt okozhat. Valamennyi ilyen eset a kezelés abbahagyása nélkül is gyorsan rendeződött.
A 6.6 pontban leírt, az alkalmazásra vonatkozó utasításokat követni kell.
Fogamzásgátlás
Nemzőképes férfiaknak és fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt és az utolsó vinflunin-adagot követő 4 hónapban (férfiak esetén), illetve 7 hónapban (nők esetén) (lásd 4.6 pont).
In vitro vizsgálatokban a vinflunin nem mutatott CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimeken induktor hatásokat, sem a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimek aktivitását nem gátolta.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vinflunin hasonlóan a többi vinkaalkaloidhoz egy Pgp- szubsztrát, de kisebb affinitású, mint az említett vegyületek. Ezért a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata nem valószínű.
Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást olyan betegeknél, akik a vinflunint ciszplatinnal, karboplatinnal, kapecitabinnal vagy gemcitabinnal kombinálva kapták.
Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást olyan betegeknél, akik a vinflunint doxorubicinnal kombinálva kapták. Ugyanakkor ez a kombináció a haematologiai toxicitás kifejezetten magas kockázatával társult.
Egy fázis I. klinikai vizsgálat, amelyben a ketokonazol (egy erős CYP3A4-inhibitor) kezelés hatását vizsgálták a vinflunin farmakokinetikájára, azt mutatta, hogy ketokonazol (400 mg, 8 napig naponta egyszer orálisan adva) egyidejű alkalmazásának hatására a vinflunin és metabolitja, a 4-O-deacetil- vinflunin (DVFL) plazmakoncentrációja 30, ill. 50%-kal emelkedett.
Következésképpen a vinflunin együttadása erős CY3A4-inhibitorokkal (mint a ritonavir, ketokonazol, itrakonazol és a grépfrútlé) vagy erős induktorokkal (mint a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum)) kerülendő, mert ezek növelhetik vagy csökkenthetik a vinflunin és a DVFL koncentrációját (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A vinflunin együttadását kerülni kell más olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QT/QTc- intervallumot (lásd 4.4 pont).
A vinflunin és a pegilált/liposzómás doxorubicin között farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg, amelynek eredménye a vinfluninexpozíció 15-30%-os látszólagos csökkenése, valamint a doxorubicin AUC-értékének 2-3-szoros látszólagos csökkenése volt, míg a doxorubicinol esetén e metabolit koncentrációját nem befolyásolta a kölcsönhatás. Egy in vitro vizsgálat alapján ezek az eltérések a vinflunin liposzómákra történő adszorbeálódásával lehetnek kapcsolatosak, illetve azzal, hogy mindkét anyag megoszlása a vérben megváltozik. Emiatt ilyen típusú kombináció alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.
Egy in vitro kísérletben a paklitaxel ill. docetaxel (CYP3-szubsztrátok) és a vinflunin lehetséges interakciójára (a vinflunin metabolizmus gyenge gátlására) következtettek. A vinflunin és e vegyületek kombinációjával még nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat.
Opioidok egyidejű alkalmazása növelheti az obstipatio kockázatát.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A vinflunin genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) mind a férfi-, mind a nőbetegeknek megfelelő és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint férfiak esetén a kezelés befejezését követően még 4 hónapig, nők esetén még 7 hónapig.
Terhesség
A vinflunin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei, valamint a gyógyszer farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális és a magzati fejlődési rendellenességek veszélye.
Ezért a vinflunin nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. Amennyiben a terhesség a kezelés során következik be, a beteget tájékoztatni kell a lehetséges magzatkárosító hatásról és gondosan monitorozni kell. Ebben az esetben meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét. Genetikai tanácsadás javasolt olyan betegeknél is, akik gyermeket szeretnének a kezelést követően.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még 7 hónapig.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vinflunin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A gyermekeket esetlegesen igen súlyosan károsító hatásai miatt a szoptatás a vinflunin-kezelés alatt ellenjavallott (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a spermiumkonzerválással kapcsolatban, mivel fennáll
a vinflunin-kezelés miatt kialakuló visszafordíthatatlan meddővé válás veszélye.
Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetési és gépkezelési képességre gyakorolt hatásokkal kapcsolatban. A Javlorral kapcsolatban azonban a következő mellékhatásokról számoltak be: fáradtság, szédülés, vertigo, látászavar és syncope (lásd 4.8 pont). Utasítani kell a beteget, hogy egészségügyi szakember tanácsa nélkül ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Két fázis II., valamint egy fázis III. klinikai vizsgálatból, amely vizsgálatokat átmeneti sejtes urothelialis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek (450 vinfluninnal kezelt beteg) a kezelés leggyakoribb mellékhatásai az alábbiak voltak: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, főként neutropenia és anaemia; emésztőrendszeri betegségek és tünetek, különösen obstipatio, anorexia, hányinger, stomatitis/mucositis, hányás, hasi fájdalom és diarrhoea, valamint általános tünetek, mint gyengeség/kimerültség.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban, gyakoriság és súlyosság (NCI CTC 2.0-s verzió) szerint, az alábbiakban kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat: az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában szenvedő betegek vinflunin-kezelése során megfigyelt mellékhatások
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások | A legsúlyosabb NCI fokozat betegenként (%) | |
| Valamennyifokozat | 3-4-esfokozat | |||
| Fertőző betegségekés parazitafertőzések | Gyakori | Neutropeniás fertőzés | 2,4 | 2,4 |
| Fertőzések (vírusos,bakteriális, gombás) | 7,6 | 3,6 | ||
| Nem gyakori | Neutropeniás sepsis | 0,2 | 0,2 | |
| Jó-, rosszindulatú ésnem meghatározott daganatok | Nemgyakori | Tumoros fájdaloma | 0,2 | 0,2 |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyongyakori | Neutropenia | 79,6 | 54,6 |
| Leukopenia | 84,5 | 45,2 | ||
| Anaemia | 92,8 | 17,3 | ||
| Thrombocytopenia | 53,5 | 4,9 | ||
| Gyakori | Lázas neutropenia | 6,7 | 6,7 | |
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | Gyakori | Túlérzékenység | 1,3 | 0,2 |
| Endokrin betegségekés tünetek | Nemgyakori | Antidiuretikushormon termelési zavar szindróma (SIADH)a | 0,4 b | 0,4 b |
| Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek | Nagyongyakori | Hyponatraemia | 39,8 | 11,7 |
| Csökkent étvágy | 34,2 | 2,7 | ||
| Gyakori | Kiszáradás | 4,4 | 2,0 | |
| Pszichiátriaikórképek | Gyakori | Insomnia | 5,1 | 0,2 |
| Idegrendszeribetegségek és tünetek | Nagyongyakori | Perifériás szenzorosneuropathia | 11,3 | 0,9 |
| Gyakori | Syncope | 1,1 | 1,1 | |
| Fejfájás | 6,2 | 0,7 | ||
| Szédülés | 5,3 | 0,4 | ||
| Neuralgia | 4,4 | 0,4 | ||
| Ízérzészavar | 3,3 | 0 | ||
| Neuropathia | 1,3 | 0 | ||
| Nemgyakori | Perifériás motorosneuropathia | 0,4 | 0 | |
| Ritka | Posterior reverzibilis encephalopathiaszindróma | 0,03b | 0,03b | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nem gyakori | Látászavar | 0,4 | 0 |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Gyakori | Fülfájás | 1,1 | 0 |
| Nemgyakori | Vertigo | 0,9 | 0,4 | |
| Tinnitus | 0,9 | 0 | ||
| Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Tachycardia | 1,8 | 0,2 |
| Nemgyakori | Myocardialisischaemia | 0,7 | 0,7 | |
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások | A legsúlyosabb NCI fokozatbetegenként (%) | |
| Valamennyi fokozat | 3-4-es fokozat | |||
| Myocardialis infarctus | 0,2 | 0,2 | ||
| Érbetegségek éstünetek | Gyakori | Hypertonia | 3,1 | 1,6 |
| Vénás thrombosisc | 3,6 | 0,4 | ||
| Phlebitis | 2,4 | 0 | ||
| Hypotonia | 1,1 | 0,2 | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | Dyspnoe | 4,2 | 0,4 |
| Köhögés | 2,2 | 0 | ||
| Nem gyakori | Akut respirációs distressz szindróma | 0,2 | 0,2 | |
| Gége- és garatfájdalom | 0,9 | 0 | ||
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Nagyongyakori | Obstipatio | 54,9 | 15,1 |
| Hasi fájdalom | 21,6 | 4,7 | ||
| Hányás | 27,3 | 2,9 | ||
| Hányinger | 40,9 | 2,9 | ||
| Stomatitis | 27,1 | 2,7 | ||
| Diarrhoea | 12,9 | 0,9 | ||
| Gyakori | Ileus | 2,7 | 2,2 | |
| Dysphagia | 2,0 | 0,4 | ||
| Buccalis rendellenességek | 4,0 | 0,2 | ||
| Dyspepsia | 5,1 | 0,2 | ||
| Nemgyakori | Odynophagia | 0,4 | 0,2 | |
| Gyomorpanaszok | 0,8 | 0 | ||
| Oesophagitis | 0,4 | 0.2 | ||
| Gingivalis rendellenességek | 0,7 | 0 | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Alopecia | 28,9 | ismeretlen |
| Gyakori | Bőrkiütés | 1,8 | 0 | |
| Urticaria | 1,1 | 0 | ||
| Pruritus | 1,1 | 0 | ||
| Hyperhidrosis | 1,1 | 0 | ||
| Nem gyakori | Száraz bőr | 0,9 | 0 | |
| Erythema | 0,4 | 0 | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyongyakori | Myalgia | 16,7 | 3,1 |
| Gyakori | Izomgyengeség | 1,8 | 0,7 | |
| Arthralgia | 7,1 | 0,4 | ||
| Hátfájás | 4,9 | 0,4 | ||
| Fájdalom azállkapocsban | 5,6 | 0 | ||
| Végtagfájdalom | 2,4 | 0 | ||
| Csontfájdalom | 2,9 | 0 | ||
| Musculoskeletalisfájdalom | 2,7 | 0,2 | ||
| Vese- és húgyúti betegségek éstünetek | Nem gyakori | Veseelégtelenség | 0,2 | 0,2 |
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások | A legsúlyosabb NCI fokozatbetegenként (%) | |
| Valamennyi fokozat | 3-4-es fokozat | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Asthenia/Kimerültség | 55,3 | 15,8 |
| Az injekcióalkalmazása helyénfellépő reakció | 26,4 | 0,4 | ||
| Pyrexia | 11,7 | 0,4 | ||
| Gyakori | Mellkasi fájdalom | 4,7 | 0,9 | |
| Hidegrázás | 2,2 | 0,2 | ||
| Fájdalom | 3,1 | 0,2 | ||
| Oedema | 1,1 | 0 | ||
| Nemgyakori | Extravasatio | 0,7 | 0 | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nagyon gyakori | Súlycsökkenés | 24,0 | 0,4 |
| Nemgyakori | Transzaminázszintekemelkedése | 0,4 | 0 | |
| Súlygyarapodás | 0,2 | 0 | ||
a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
b a nem-TCCU klinikai vizsgálat alapján számított gyakoriság
c beleértve: phlebitis (2,4%), mélyvénás thrombosis (0,4%), superficialis phlebitis (0,2%), thrombophlebitis (0,2%) és superficialis thrombophlebitis (0,2%).
Valamennyi indikáció esetén fellépő mellékhatások
Az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában és az ezen indikációktól eltérő más megbetegedésben szenvedő betegek kezeléséhez kapcsolódó, valamint potenciálisan súlyos hatások vagy mellékhatások, amelyek a vinkaalkaloidok jellemző hatásai, az alábbiak:
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A betegek 43,8%-ánál figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniát. Kevésbé volt gyakori a súlyos anaemia és thrombocytopenia (a betegek 8,8% illetve 3,1%-ánál). Lázas neutropeniát, amelynek meghatározása: ANC < 1000/mm3 és ismeretlen eredetű láz ≥ 38,5 °C klinikai mikrobiológiai lelettel dokumentálható fertőzés nélkül (NCI CTC 2.0 verzió) a betegek 5,2%-ánál figyeltek meg. A betegek 2,8%-ánál figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniával járó fertőzést.
Összesen 8 beteg (a kezelt populáció 0,6%-a) halt meg a neutropenia szövődményeként kialakuló fertőzésben.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Az obstipatio a vinkaalkaloidokra jellemző hatás: a vinflunin-kezelés alatt a betegek 11,8%-a tapasztalt súlyos székrekedést. A betegek 1,9%-ánál jelentkező 3-as vagy 4-es fokozatú ileus belgyógyászati kezeléssel visszafordítható volt. Az obstipatio belgyógyászatilag kezelhető (lásd 4.4 pont).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
A perifériás szenzoros neuropathia a vinkaalkaloidokra jellemző hatás. A betegek 0,6%-a tapasztalt 3-
as fokozatú neuropathiát. Valamennyi eset rendeződött a vizsgálat során.
A posterior reverzibilis encephalopathia szindróma ritka eseteit jelentették (lásd 4.4 pont).
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
A cardialis hatások a vinkaalkaloidokra jellemzőek. A betegek 0,5%-a tapasztalt myocardialis infarctust vagy ischaemiát, és többségüknél már korábban fennállt cardiovascularis betegség vagy rizikófaktor. Egy beteg meghalt a myocardialis infarctus után, egy másik beteg cardiopulmonalis keringésmegállás következtében.
Vinflunin adása után néhány beteg esetén a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe a betegek 3,2%-ánál jelentkezett, de ritkán volt súlyos fokú (3-as vagy 4-es fokozat: 1,2%).
Bronchospasmus egyetlen betegnél jelentkezett, aki az indikálttól eltérő állapotra kapott vinflunint.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vinflunin túladagolásának fő toxikus hatása a súlyos fertőzés kockázatával járó csontvelőszuppresszió.
A vinflunin túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget az ilyen esetek kezelésére szakosodott osztályon kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan monitorozni kell. Egyéb megfelelő lépéseket kell tenni, pl. vérátömlesztés, vagy antibiotikumok és növekedési faktorok alkalmazása.
Farmakológiai tulajdonságok - JAVLOR 25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, vinca alkaloidok és analógjaik, ATC kód: L01CA05 Hatásmechanizmus
A vinflunin a tubulin vinkaalkaloid-kötőhelyeihez vagy azokhoz közel kötődve meggátolja a mikrotubulusok polimerizációját, és ezzel elnyomja a taposómalom-jelenséget (treadmilling), megbontja a mikrotubulusok dinamikus egyensúlyát, megállítja a sejtosztódást, és apoptózist okoz. A vinflunin in vivo jelentős daganatellenes aktivitást mutat egerek humán xenograft modelljeinek széles spektrumán, mind a túlélés meghosszabbítása, mind a daganatnövekedés gátlása tekintetében.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy fázis III. és két fázis II. klinikai vizsgálat eredményei támasztják alá a Javlor másodvonalbeli terápiakénti alkalmazásának jogosultságát az urothelium átmeneti sejtes előrehaladott vagy áttétes carcinomájában hatástalan platinatartalmú kezelést követően.
A két multicentrikus, nyílt, egykarú fázis II. klinikai vizsgálatban összesen 202 beteget kezeltek vinfluninnal.
A multicentrikus, nyílt, kontrollált fázis III. klinikai vizsgálatban 253 beteget randomizáltak a vinflunin + BSC (legjobb tüneti kezelés, best supportive care) karba, és 117 beteget a BSC karba. A teljes túlélés középértéke a kezelni szándékozott (intention to treat, ITT) populációban 6,9 hónap (vinflunin + BSC kar) illetve 4,6 hónap (BSC kar) volt, de a különbség nem ért el statisztikai szignifikanciát: a kockázati arány 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). A progressziómentes túlélési (progression free survival, PFS) időben viszont statisztikailag szignifikáns eltérés volt megfigyelhető. A PFS középértékek 3,0 hónap (vinflunin + BSC), illetve 1,5 hónap (BSC) (p = 0,0012) voltak.
Továbbá az ITT populáción elvégzett, előzetesen meghatározott többváltozós analízis szerint a vinflunin-kezelés statisztikailag szignifikáns (p = 0,036) hatással volt a teljes túlélésre, amikor a prognosztizáló tényezőket (PS, zsigeri szervek érintettsége, alkalikus foszfatázok, haemoglobin, medencei besugárzás) is figyelembe vették; a kockázati arány 0,77 (95% CI 0,61; 0,98). A beválasztásra alkalmas populációban (amelyben 13 beteget zártak ki, akik klinikailag jelentősen eltértek a protokoll alapjaitól, és ezáltal nem voltak bevonhatók a kezelésbe) statisztikailag
szignifikáns túlélési különbség (p = 0,040) volt megfigyelhető, a kockázati arány 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). A hatásossági elemzésekhez ez tekinthető a legrelevánsabb populációnak, mivel ez tükrözi leginkább a kezelés céljául szánt populációt.
Mind ciszplatin kezelésben előzőleg részesült, illetve nem részesült betegek esetén igazolták a hatásosságot. A beválasztásra alkalmas populációban, az alcsoportvizsgálatok, amelyeket a megelőző ciszplatin, ill. BSC kezelések alapján végeztek az OS (teljes túlélés, overall survival)-re nézve a HR (kockázati arány, hazard ratio) (95% CI) = [0,64 (0,40-1,03); p = 0,0821] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és HR (95% CI) = [0,80 (0,60-1,06); p = 0,1263] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve, az OS vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, amelyekben mind ciszplatin kezelésben nem részesült, mind abban részesült betegek szerepeltek, a
HR (95% CI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p = 0,0143], illetve HR (95% CI) = [0,70 (0,53 – 0,94);
p = 0,0174] értékeket mutatott.
A megelőző ciszplatin kezelésnek, illetve a BSC-nek a progressziómentes túlélésre gyakorolt hatását vizsgáló alcsoport elemzésének eredményei a következők voltak: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p = 0,0129] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és HR (95% CI) = [0,64 (0,48 – 0,85);
p = 0,0040] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve az OS vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, amelyekben mind ciszplatin kezelésben nem részesült, mind abban részesült betegek szerepeltek a HR (95% CI) = [0,51(0,31 – 0,86); p = 0,0111], illetve
HR (95% CI) = [0,63 (0,48 – 0,84); p = 0,0016] értékeket mutatott.
Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Javlor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az ureter- és a húgyhólyagcarcinoma, valamint az emlőcarcinoma kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A vinflunin farmakokinetikája a rákbetegek esetén alkalmazott dózistartományban (30 mg/m²– 400 mg/m2) lineáris.
A vinflunin plazmakoncentrációja (AUC) szignifikánsan korrelál a leukopenia, neutropenia és a kimerültség súlyosságával.
Eloszlás
A vinflunin mérsékelten kötődik a humán plazmafehérjékhez (67,2±1,1%), a koncentrációarány a plazma és a teljes vér között 0,80±±0,12. A fehérjekötődésben főként a nagy sűrűségű lipoproteinek és a szérum albumin érintettek, és ez a betegekben mért koncentrációtartományban nem telíthető. Az alfa-1 savas glikoproteinhez és a thrombocytákhoz történő kötődés elhanyagolható (< 5%).
A megoszlási térfogat jelentős, 2422±±676 liter (körülbelül 35 l/kg), ami a szövetekben történő
kiterjedt megoszlásra utal.
Biotranszformáció
Valamennyi azonosított metabolitot a citokróm CYP3A4 izoenzim képezi, a 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL) kivételével. Ez az egyetlen aktív metabolit és a vérben található fő metabolit, amelyet több különböző észteráz képez.
Elimináció
A vinflunin multi-exponenciális koncentrációcsökkenést követően 40 órához közeli terminális felezési
idővel (t1/2) eliminálódik. A DVFL lassan képződik, és a vinfluninnál lassabban eliminálódik
(t1/2: megközelítőleg 120 óra).
A vinflunin és metabolitjai a széklettel (2/3 részben) és a vizelettel (1/3 részben) ürülnek.
Egy 372 betegben végzett populációs farmakokinetikai elemzésben (összesen 656 farmakokinetikai profil), a teljesvér-clearance 40 l/óra volt, alacsony inter- és intraindividuális változékonysággal (25%, illetve 8%, változékonysági együtthatóként kifejezve).
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Károsodott májműködés
A normális májfunkcióval rendelkező betegeket 25, különböző mértékű májkárosodásban szenvedő beteggel összehasonlítva nem figyeltek meg változásokat a vinflunin és DVFL farmakokinetikájában. Ezt az eredményt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette (nincsen kapcsolat a vinflunin-clearance és a májkárosodás biológiai markerei között). Ugyanakkor a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegek esetében javasolt (lásd 4.2 pont).
Károsodott veseműködés
Károsodott veseműködésű betegek 2 csoportjával elvégeztek egy fázis I. farmakokinetikai vizsgálatot, amelyben a veseműködés károsodását a számított kreatinin-clearance (calculated creatinine clearance (CrCl) értékek alapján osztályozták: az 1. csoportnak (n = 13 beteg) közepes mértékben károsodott (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) és a 2. csoportnak (n = 20 beteg) súlyos mértékben károsodott
(20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min) veseműködése volt. E vizsgálat farmakokinetikai eredményei azt mutatták, hogy csökkent kreatinin-clearance esetén a vinflunin-clearance is csökken. Ezt az eredményt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette (56 beteg, akiknek kreatinin-clearance-e
20 ml/min és 60 ml/min között volt), ez arra utal, hogy a vinflunin-clearance-t befolyásolja a veseclearance (Cockroft-Gault képlet). A közepes és súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).
Idősek (≥ 75 év)
A vinfluninnal fázis I. farmakokinetikai vizsgálatot végeztek idős betegeken (n=46). A vinflunin adagolást a 3 korosztálynak megfelelően az alábbiak szerint módosították:
| Életkor (év) | Betegek száma | Vinflunin (mg/m²) |
| [ 70 – 75 [ | 17 | 320 |
| [ 75 – 80 [ | 15 | 280 |
| ≥ 80 | 14 | 250 |
A vinflunin-clearance a 80 éves vagy annál idősebb betegeknél a 70 év alatti kontrollcsoporthoz képest jelentősen csökkent.
A vinflunin farmakokinetikája a 70 - 75 éves és a 75 - 80 éves korcsoportokban nem változott. A farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján az idősebb korosztály számára a dózis csökkentése javasolt: 75 - 80 éves korban és 80 éves vagy annál idősebb korban.
A további ciklusok során fellépő toxicitás esetén a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont).
Egyéb
A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy sem a beteg neme, sem pedig a teljesítménystátusz (ECOG pontszám) nem befolyásolja a vinflunin-clearance-ét, amely egyenesen arányos a testfelülettel.
Gyógyszerészeti jellemzők - JAVLOR 25 MG/ML
Felbontatlan injekciós üveg 3 év
Hígított oldat
A hígított gyógyszer kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan az alábbi körülmények között őrzi
meg:
-
fénytől védve polietilén vagy polivinil-klorid infúziós zsákban legfeljebb 6 napig
hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), vagy legfeljebb 24 óráig 25 °C-on;
-
fénynek kitéve polietilén vagy polivinil-klorid infúziós szettben, 25 °C-on, legfeljebb 1 óráig.
Az elkészített oldatot mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normál esetben ne haladja meg a 24 órát 2 ºC és 8 ºC között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Oldatos infúzióhoz való koncentrátum lepattintható alumínium zárral és szürke laminált butil gumidugóval vagy fekete klór-butil dugóval lezárt, színtelen, I. típusú injekciós üvegekbe kiszerelve, a 2 ml-es (50 mg vinflunin) üveghez sárga, a 4 ml-es (100 mg vinflunin) üveghez rózsaszín, illetve a 10 ml-es (250 mg vinflunin) üveghez narancssárga fedővel.
1-10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az elkészítésre és alkalmazásra vonatkozó általános utasítások
A vinflunin citotoxikus rákellenes gyógyszer, és emiatt csakúgy, mint más potenciálisan toxikus vegyületek esetében, a Javlor kezelésekor is fokozott figyelemmel kell eljárni. Figyelembe kell venni a rákellenes gyógyszerek szabályos kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. A gyógyszerrel történő munkavégzésnél az aszeptikus technikákhoz szigorúan ragaszkodni kell, lehetőség szerint függőleges légáramlású, lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. A Javlor oldatos infúziót kizárólag a citotoxikus anyagok kezelésére megfelelően kiképzett személyzet készítheti el és adhatja be. Terhes személyzetnek tilos a Javlorral dolgoznia. Védőkesztyű, védőálarc és védőruha használata ajánlott.
Ha az oldat véletlenül a bőrrel érintkezik, azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel és szappannal. Ha az oldat véletlenül a nyálkahártyákkal érintkezik, a nyálkahártyákat azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel.
A koncentrátum hígítása
A vinflunin kiszámított dózisának megfelelő térfogatú Javlor koncentrátumot egy 100 ml-es infúziós zsáknyi 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz kell hozzáadni. 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldat is alkalmazható. A felhígított oldatot a felhasználásig védeni kell a fénytől (lásd 6.3 pont).
Alkalmazás módja
KIZÁRÓLAG intravénásan alkalmazható.
A Javlor kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál.
A Javlor koncentrátum hígításával elkészített oldatos infúziót az alábbi módon kell beadni:
-
Egy 500 ml-es zsákban lévő, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekciós nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat beadásához elő kell készíteni egy nagy vénát, lehetőleg az alkar felső részén vagy centrális vénás ágon. A kézfejen lévő, vagy az ízületekhez közel elhelyezkedő vénák kerülendők.
-
Az infúziót tetszőleges áramlási sebességgel indítva, az 500 ml-es zsákban lévő infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat felét, vagyis 250 ml-t kell beadni a véna átmosásához.
-
Annak érdekében, hogy a Javlor infúziót a beadás alatt tovább lehessen hígítani, a Javlor infúziót piggyback technikával az 500 ml-es zsákhoz legközelebb található oldalsó injekciós bemenethez kell csatlakoztatni.
-
A Javlor oldatos infúziót 20 perc alatt kell infundálni.
-
Az infúzió beadása közben gyakran kell ellenőrizni, hogy a véna átjárható-e, valamint
folyamatosan fenn kell tartani az extravasatio megelőzésére szolgáló óvintézkedéseket.
-
Miután az infúzió lecsepegett, a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) infúziós nátrium- klorid oldat vagy az 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúziós glükózoldat további 250 ml-ét 300 ml/óra folyási sebességgel kell infundálni. A véna átöblítésére a Javlor beadása után legalább a Javlor oldatos infúzió térfogatával megegyező térfogatú infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldatot kell infundálni.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus
gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.