JAYPIRCA 100 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JAYPIRCA 100 MG
A Jaypirca monoterápiaként relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma, MCL) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiket korábban Bruton-féle tirozinkináz- (BTK) gátlóval kezeltek.
A Jaypirca monoterápiaként krónikus lymphocytás leukaemia (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
A Jaypirca-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A készítmény ajánlott dózisa 200 mg pirtobrutinib naponta egyszer.
Ha a betegnél az alábbi események valamelyike alakul ki, a Jaypirca adagolását fel kell függeszteni az esemény 1. súlyossági fokra vagy a kiindulási állapotra való visszaállásáig:
-
3. fokú neutropenia lázzal és/vagy infekcióval;
-
7 vagy több napig tartó, 4. fokú neutropenia;
-
3. fokú thrombocytopenia vérzéssel;
-
4. fokú thrombocytopenia;
-
3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás.
A tünetmentes lymphocytosis nem tekinthető mellékhatásnak, így azoknak a betegeknek, akiknél ez kialakul, folytatniuk kell a Jaypirca szedését.
A klinikai vizsgálatokban, korlátozott számú betegnél a kialakuló nemkívánatos eseményeket dóziscsökkentéssel kezelték (lásd 5.1 pont).
A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
Kihagyott dózis
Ha több mint 12 óra telt el azután, hogy a beteg kihagyott egy dózist, a beteg figyelmét fel kell hívni, hogy a következő dózist az előírt időpontban vegye be; további dózist nem szabad bevennie. Hányás esetén a betegnek nem szabad egy további dózist bevennie, hanem a következő, tervezett dózissal kell a kezelést folytatnia.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Jaypirca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A tablettát egészben lenyelve, egy pohár vízzel kell bevenni az egyenletes hatás biztosítása érdekében (a beteg nem rághatja szét, nem zúzhatja össze és nem törheti szét a tablettákat a lenyelés előtt); a gyógyszer étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A betegnek minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevennie a dózist.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Fertőzések
A Jaypirca-val kezelt betegeknél súlyos fertőzések – beleértve a halálos kimenetelű eseteket is – fordultak elő. A leggyakrabban jelentett 3. vagy annál súlyosabb fokú fertőzések a pneumonia, a COVID-19-pneumonia, a COVID-19-fertőzés és a sepsis voltak. Meg kell fontolni a profilaktikus antimikrobiális terápiát olyan betegeknél, akiknél fennáll az opportunista fertőzések fokozott kockázata. A fertőzés súlyossági fokától és attól függően, hogy neutropeniával együtt fordul-e elő, az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Vérzés
A Jaypirca-val kezelt betegeknél vérzéses események – beleértve a halálos kimenetelű eseteket is – fordultak elő thrombocytopeniával vagy a nélkül. Súlyos, 3. vagy annál súlyosabb fokú vérzéses eseményeket – beleértve a gastrointestinalis és az intracranialis vérzést is – figyeltek meg. A vérzés jelei és tünetei szempontjából monitorozni kell a betegeket. Azoknál a betegeknél, akik véralvadásgátlót vagy thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket kapnak, fokozott lehet a vérzés kockázata. Mérlegelni kell a véralvadásgátló vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelés kockázatait és előnyeit, ha azokat Jaypirca-val együtt adják, és fontolóra kell venni a további monitorozást a vérzés jelei szempontjából. A Jaypirca együttes alkalmazását warfarinnal vagy más K-
vitamin-antagonistákkal nem vizsgálták.
A 3. vagy 4. fokú vérzéses események esetén az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Mérlegelni kell a Jaypirca-kezelés műtét előtti és utáni 3–5 napban történő felfüggesztésének előnyeit és kockázatait, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően.
Cytopeniák
A Jaypirca-val kezelt betegeknél 3. vagy 4. fokú cytopenia – beleértve a neutropeniát, az anaemiát és a thrombocytopeniát is – fordult elő. Ha orvosi szempontból indokolt, a kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a teljes vérképet. A cytopenia súlyossági fokától függően az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Pitvarfibrilláció/pitvari flattern
A Jaypirca-val kezelt betegeknél pitvarfibrillációt és pitvari flatternt figyeltek meg, különösen az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pitvarfibrilláció és/vagy több cardiovascularis komorbiditás szerepel. A pitvarfibrilláció és a pitvari flattern jeleit és tüneteit monitorozni kell a betegeknél, és orvosilag indokolt esetekben elektrokardiográfia-vizsgálatot kell végezni. A pitvarfibrilláció/pitvari flattern súlyossági fokától függően az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Második primer malignus daganatok
Második primer malignus daganatok gyakran fordultak elő a Jaypirca-val kezelt betegeknél, amelyek leggyakoribb típusai a nem melanoma típusú bőrrákok voltak. A bőrrák megjelenése szempontjából monitorozni kell a betegeket, és tanácsot kell adni a napsugárzás elleni védekezésről.
Tumorlízis-szindróma
A Jaypirca-kezelés során ritkán tumorlízis-szindrómáról (tumour lysis syndrome, TLS) számoltak be. A TLS nagy kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek a kezelés megkezdése előtt nagy a tumortömege. A betegeknél el kell végezni a TLS lehetséges kockázatának értékelését, és a klinikailag indokolt esetben a beteget szorosan monitorozni kell.
Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél, és a férfiaknál
Az állatkísérletek eredményei és a pirtobrutinib genotoxicitása (lásd 5.3 pont) alapján a pirtobrutinib terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 5 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak tanácsos, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, illetve, hogy a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 3 hónapon át ne nemzzenek gyermeket (lásd 4.6 pont).
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi 200 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A pirtobrutinibet elsősorban a CYP3A4, UGT1A8 és UGT1A9 izoenzimek metabolizálják. Egyéb gyógyszerek hatása a pirtobrutinib farmakokinetikájára
CYP3A-inhibitorok
Egy klinikai vizsgálatban az itrakonazol – egy erős CYP3A4-inhibitor – 48%-kal növelte a pirtobrutinib AUC-értékét, és nem módosította a pirtobrutinib Cmax-értékét. Ez a pirtobrutinib-expozíció-növekedés klinikailag nem jelentős. Ezért a Jaypirca dózisának módosítása nem szükséges a CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén.
CYP3A-induktorok
Egy klinikai vizsgálatban a rifampin – egy erős CYP3A-induktor – 71%-kal csökkentette a pirtobrutinib AUC-értékét és 42%-kal a Cmax-értékét. Habár ez a pirtobrutinib-expozíció-csökkenés várhatóan nem lesz klinikailag jelentős, lehetőség szerint kerülni kell az erős CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) együttes alkalmazását.
Együttes alkalmazás protonpumpagátló gyógyszerekkel
Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a pirtobrutinib farmakokinetikájában
omeprazollal – egy protonpumpagátlóval – történő együttes alkalmazás esetén.
A pirtobrutinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése)
CYP2C8-szubsztrátok
A pirtobrutinib a CYP2C8 közepesen erős inhibitora. A pirtobrutinib 130%-kal növelte a repaglinid (egy CYP2C8-szubsztrát) AUC-értékét és 98%-kal a Cmax-értékét. Ezért, mivel a pirtobrutinib megemelheti a CYP2C8-szubsztrátok plazmakoncentrációját, elővigyázatosság javasolt a
CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, daszabuvir, szelexipag, roziglitazon, pioglitazon és montelukaszt) történő együttes alkalmazás esetén.
BCRP-szubsztrátok
A pirtobrutinib a BCRP közepesen erős inhibitora. A pirtobrutinib 140%-kal növelte a rozuvasztatin (egy BCRP-szubsztrát) AUC-értékét és 146%-kal a Cmax-értékét. Ezért, mivel a pirtobrutinib megemelheti a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációját, elővigyázatosság javasolt a
BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatin) történő együttes alkalmazás esetén. Ha az alacsony terápiás indexű BCRP-szubsztrátokkal (pl. nagy dózisú metotrexát, mitoxantron) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást.
P-gp-szubsztrátok
A pirtobrutinib a P-gp gyenge inhibitora.A pirtobrutinib 35%-kal növelte a digoxin (egy
P-gp-szubsztrát) AUC-értékét és 55%-kal a Cmax-értékét. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a
P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal (pl. dabigatrán-etexilát és digoxin) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást.
CYP2C19-szubsztrátok
A pirtobrutinib a CYP2C19 gyenge inhibitora. A pirtobrutinib 56%-kal növelte az omeprazol (egy CYP2C19-szubsztrát) AUC-értékét és 49%-kal a Cmax-értékét. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a CYP2C19-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű
CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. fenobarbitál vagy mefenitoin) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást.
CYP3A-szubsztrátok
A pirtobrutinib a CYP3A gyenge inhibitora. A pirtobrutinib 70%-kal növelte az oralisan alkalmazott midazolám (egy szenzitív CYP3A-szubsztrát) AUC-értékét és 58%-kal a Cmax-értékét. A pirtobrutinib nem volt klinikailag jelentős hatással az intravénásan alkalmazott midazolám expozíciójára. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a CYP3A-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, midazolám, takrolimusz) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Az állatkísérletek eredményei és a pirtobrutinib genotoxicitása (lásd 5.3 pont) alapján a pirtobrutinib terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 5 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak tanácsos, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, illetve, hogy a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 3 hónapon át ne nemzzenek gyermeket (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A Jaypirca terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Jaypirca nem alkalmazható a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pirtobrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást le kell állítani a Jaypirca-kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 1 héten át.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a pirtobrutinib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan.
A Jaypirca kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Jaypirca-val történő kezelés során néhány betegnél fáradtságot, szédülést és gyengeséget jelentettek, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeinek felmérésekor.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az 1153 Jaypirca-val kezelt beteg esetében a leggyakoribb (a betegek ≥20%-nál előforduló) bármilyen fokú mellékhatások a neutropenia (27,4%) és a vérzés (20,4%) voltak.
A leggyakoribb (a betegek ≥5%-nál előforduló) súlyos (3. vagy annál súlyosabb fokú) mellékhatások a neutropenia (22,8%), az anaemia (9,0%), a pneumonia (8,8%) és a thrombocytopenia (7,2%) voltak.
A kezelés mellékhatások miatti leállításainak gyakorisága 3,3%, és a leggyakoribb, a kezelés leállítását szükségessé tevő mellékhatás pedig a pneumonia (0,8%) volt. A mellékhatások miatti dóziscsökkentések gyakorisága 4,3%, és a leggyakoribb, a dózis csökkentését szükségessé tevő mellékhatás pedig a neutropenia (2,4%) volt.
A Jaypirca-kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások a betegek 18,0%-ánál fordultak elő, és a leggyakoribb (a betegek ≥1%-ánál előforduló) súlyos mellékhatások a pneumonia (8,2%), a vérzés (2,9%), a neutropenia (2,6%), az anaemia (2,4%), a pitvarfibrilláció/pitvari flattern (1,1%) és a húgyúti fertőzés (1,0%) voltak.
A betegek 0,7%-ánál pneumonia, 0,3%-ánál vérzés, illetve 0,1%-ánál húgyúti fertőzés miatt halálos kimenetelű mellékhatásokat figyeltek meg.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat sorolja fel a klinikai vizsgálatok adataiból származó, monoterápiaként alkalmazott Jaypirca-kezeléssel összefüggő, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt gyógyszermellékhatásokat (adverse drug reaction, ADR). A klinikai vizsgálatok során azonosított gyógyszermellékhatások egy I/II. fázisú klinikai vizsgálatban, dóziseszkaláció nélküli, napi egyszeri, 200 mg kezdő dózisú Jaypirca-monoterápiával kezelt, illetve III. fázisú klinikai vizsgálatokban, napi egyszeri, 200 mg dózisú Jaypirca-monoterápiával kezelt betegek (összesen 1153 beteg) összevont adatain alapulnak. A betegeket köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma, MCL), krónikus lymphocytás leukaemia /kis lymphocytás lymphoma (chronic lymphocytic leukaemia, CLL/ small lymphocytic lymphoma, SLL) és egyéb non-Hodgkin-lymphoma (NHL) miatt kezelték. A betegek Jaypirca-expozíciójának medián időtartama 18 hónap volt. A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–
<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A Jaypirca-val kezelt betegeknél megfigyelt gyógyszermellékhatásoka
Szervrendszeri kategória(MedDRA) Mellékhatás Gyakorisági kategória (%) (Bármely súlyosságifokú) ≥3. fokúc(%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia nagyon gyakori (13,9) 8,8 felső légúti fertőzés nagyon gyakori (13,4) 0,3 húgyúti fertőzés gyakori (9,2) 1,3 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia b nagyon gyakori (27,4) 22,8 anaemia b nagyon gyakori (18,4) 9,0 thrombocytopenia b nagyon gyakori (14,7) 7,2 lymphocytosis b gyakori (5,0) 3,2 Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás nagyon gyakori (10,7) 0,5 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pitvarfibrilláció/ pitvari flattern gyakori (3,1) 1,6 Érbetegségek és tünetek vérzés b nagyon gyakori (20,4) 2,9 orrvérzés gyakori (4,2) 0,1 haematuria gyakori (4,8) 0,2 haematoma gyakori (2,4) 0,3 conjunctiva-vérzés gyakori (1,5) 0,1 véraláfutás b nagyon gyakori (17,0) 0,2 contusio nagyon gyakori (14,2) 0,1 petechia gyakori (5,1) 0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés nagyon gyakori (19,5) 0,7 hányinger nagyon gyakori (13,0) 0,3 hasi fájdalom gyakori (7,4) 0,7 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek megemelkedett májenzimszintek nem ismert nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés b nagyon gyakori (19,2) 1,2 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei arthralgia nagyon gyakori (12,5) 0,8 Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság nagyon gyakori (17,9) 1,4 perifériás oedema gyakori (9,0) 0,3 a A gyakoriságok a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegek Jaypirca-expozíciójából származnak.
b Többféle mellékhatás-kifejezést is magában foglal.
c A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 5.0-ás verziója alapján történt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az I. fázisú vizsgálatban – amelyben a betegek naponta egyszer 300 mg-ig terjedő ismételt dózisokat kaptak – nem érték el a még tolerálható maximális dózist. Egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatokban a 900 mg-os maximális egyszeri dózis alkalmazásakor nem figyeltek meg dózisfüggő toxicitást. A pirtobrutinib-túladagolás jeleit és tüneteit nem állapították meg, és nincs specifikus kezelés a pirtobrutinib túladagolására.
Azokat a betegeket, akik túladagolást tapasztalnak, szorosan monitorozni kell, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani.
Farmakológiai tulajdonságok - JAYPIRCA 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EL05 Hatásmechanizmus
A pirtobrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) reverzibilis, nem kovalens inhibitora. A BTK a B-sejt-antigénreceptor (BCR), valamint a citokinreceptor útvonalainak jelátviteli fehérjéje. A
B-sejtekben a BTK-jelátvitel a B-sejtek proliferációjához, a transzportjához, a kemotaxishoz és az adhézióhoz szükséges útvonalak aktiválását eredményezi. A pirtobrutinib a vad típusú BTK-hoz, valamint a C481 mutációkat hordozó BTK-hoz kötődik, ami a BTK kinázaktivitásának gátlásához vezet.
Farmakodinámiás hatások
A szív elektrofiziológiája
A pirtobrutinib egyszeri 900 mg-os dózisának a korrigált QT- (QTc) intervallumra gyakorolt hatását egy placebo- és pozitív kontrollos vizsgálatban értékelték 30 egészséges alany bevonásával. A választott dózissal elért koncentráció körülbelül kétszerese az ajánlott napi egyszeri 200 mg-os dózis melletti dinamikus egyensúlyi állapotban elért koncentrációnak. A pirtobrutinibnek nem volt klinikailag jelentős (azaz >10 ms) hatása a Fridericia-képlettel a szívfrekvencia szerint korrigált
QT-intervallum (QTcF) változására, és nem volt kapcsolat a pirtobrutinib-expozíció és a QTc-intervallum változása között.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Köpenysejtes lymphoma
A Jaypirca hatásosságát köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma, MCL) szenvedő felnőtt betegeknél egy I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros klinikai vizsgálatban értékelték: 18001-es klinikai vizsgálat (BRUIN). A vizsgálat két részből állt: egy I. fázisú dóziseszkalációból, amelyben a monoterápiás pirtobrutinib napi egyszeri 25 mg és 300 mg közötti dózistartományát vizsgálták, valamint egy II. fázisú dózisexpanzióból. Az I. fázisú rész elsődleges célja a pirtobrutinib
II. fázishoz ajánlott dózisának meghatározása volt, amelyet napi egyszeri 200 mg-ban állapítottak meg, és ahol a még tolerálható maximális dózist nem állapították meg. A II. fázisú rész elsődleges célja a pirtobrutinib tumorellenes aktivitásának értékelése volt a teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) meghatározásával, egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A betegek naponta kaptak oralis Jaypirca-kezelést a betegségprogresszió vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.
Az 18001-es klinikai vizsgálatba összesen 164 MCL-lel diagnosztizált beteget vontak be és kezeltek, a hatásosság értékelésére szolgáló elsődleges elemzési adatkészlet (primary analysis set, PAS) az első 90 olyan MCL-ben szenvedő betegen alapult, akiknél nem volt ismert központi idegrendszeri érintettség, akik korábban BTK-gátló-kezelésben részesültek, egy vagy több Jaypirca-dózist kaptak, és akiknél legalább egy helyen radiológiailag értékelhető laesio volt. A medián életkor 70 év volt (tartomány: 46–87 év), a betegek 80%-a volt férfi, 84,4%-a fehér bőrű, illetve 67,8%-uknál volt a kiindulási ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance státusz 0, 31,1%-uknál pedig 1. A betegeknél az előzetes kezelések medián száma 3 volt (tartomány: 1–8), és a legutóbbi korábbi BTK-gátló-kezelés leállításának oka a betegek 81,1%-ánál a progresszió, a betegek 13,3%-ánál pedig az intolerancia volt. A betegek 95,6%-a kapott előzetesen anti-CD20-kezelést, 87,8%-a kemoterápiát, 18,9%-ánál autológ őssejt-transzplantációt végeztek, 4,4%-ánál allogén őssejt-transzplantációt végeztek, 15,6%-a kapott korábban BCL2-gátlót és 4,4%-a kapott előzetesen kiméra antigénreceptor-módosított T-sejt- (CAR-T) kezelést. A betegek 38,9%-ánál volt extranodalis érintettség, 26,7%-ánál pedig 5 cm-nél nagyobb vagy azzal egyenlő volt a tumortömeg. Az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) pontszáma a betegek 22,2%-ánál alacsony, 55,6%-ánál közepes és 22,2%-ánál magas volt.
Az 18001-es klinikai vizsgálatba bevont 164 MCL-es beteg közül 9 betegnél történt dóziscsökkentés, beleértve azt a 6, kezelésre reagáló beteget is, akik a napi egyszeri 150 mg-ra (3 beteg), a napi egyszeri 100 mg-ra (2 beteg), illetve a napi egyszeri 50 mg-ra (1 beteg) történő dóziscsökkentést követően is képesek voltak folytatni a terápiát és akiknél fennmaradt a tartós válasz.
A Jaypirca hatásossága a malignus lymphomákra vonatkozó 2014-es luganói kritériumok szerint meghatározott terápiás válaszon alapult. Az előzetesen legalább egy BTK-gátlóval kezelt és a PAS-ba bevont betegek hatásossági eredményeit a 2. táblázat foglalja össze. A PAS-ban szereplő 90 beteg közül 79-en kaptak legalább 1, napi egyszeri 200 mg-os dózist. A 79 beteg közül 77-en kezdték meg a kezelést a napi egyszeri 200 mg-os dózissal, 1 esetben a dózist egy kisebb dózisról emelték meg, 1 esetben pedig a dózist egy nagyobb dózisról csökkentették le. A kezelés medián időtartama 5,24 hónap volt (tartomány: 0,2–39,6 hónap). Az 51 kezelésre reagáló beteg esetében a terápiás válaszig eltelt medián idő 1,84 hónap volt (tartomány: 1,0–7,5 hónap).
Bár az alcsoportelemzésekben csak korlátozott számú beteg szerepel, klinikailag jelentős hatásossági eredményeket figyeltek meg a fontos alcsoportokban, beleértve azokat a betegeket is, akiknél intolerancia vagy progresszió miatt leállították a korábbi BTK-gátló-kezelést, valamint függetlenül a korábbi terápiák számától és típusától.
-
táblázat: Az 18001-es vizsgálat hatásossági adatainak összefoglalása olyan MCL-es betegeknél, akik korábban legalább egy BTK-gátlót kaptak
Pirtobrutinibn=90 Objektív terápiás válaszarány (teljes terápiás válasz + parciális válasz) arány – százalék (95%-os CI) 56,7 (45,8; 67,1) CR – százalék 18,9 PR – százalék 37,8 A válasz időtartama medián – hónap (95%-os CI) 17,61 (7,29; 27,24) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető, CR = teljes terápiás válasz; PR = parciális válasz.
Az adatok lezárásának időpontja: 2022. július 29. A válasz időtartamának medián követési ideje 12,68 hónap volt.
Krónikus lymphocytás leukaemia
A Jaypirca hatásosságát CLL-ben szenvedő felnőtt betegeknél három randomizált, kontrollos,
III. fázisú vizsgálatban értékelték.
BRUIN-CLL-313 (20023-as vizsgálat)
A Jaypirca hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban (BRUIN-CLL-313, 20023-as vizsgálat) értékelték 282, korábban még nem kezelt, 17p-deléció nélküli, CLL/SLL-ben szenvedő betegnél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbi kezelések egyikére:
-
Jaypirca-kezelésre szájon át adva naponta egyszer 200 mg dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, vagy
-
bendamusztinra és egy rituximab-készítményre (BR): 90 mg/m2 bendamusztin intravénásan adva (a 28 napos ciklusok 1. és 2. napján) egy rituximab-készítménnyel együttesen alkalmazva (375 mg/m2 intravénásan az 1. ciklus 1. napján, majd 500 mg/m2 a további ciklusok 1. napján), legfeljebb 6 cikluson át.
A randomizációt az immunglobulin-nehézlánc variábilis régió (IGHV) mutációs státuszának (mutált vagy nem mutált) és a Rai-stádium (alacsony/közepes kockázatú vagy magas kockázatú) szerint stratifikálták. Az összesen 282 betegből 141 beteget soroltak be a monoterápiás Jaypirca-karra és 141 beteget a BR-karra. A betegség progressziójának megállapítása után a BR-karra randomizált betegeknek lehetőségük volt a Jaypirca-monoterápiára váltani. A BR-karon lévő 141 beteg közül
18 váltott át és kapott Jaypirca-t.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési karoknál. Összesítve a medián életkor 66 év volt (tartomány: 29–88 év), a betegek 61%-a volt férfi és 73%-a volt fehér bőrű. A kiindulási ECOG performance státusz 0 vagy 1 volt a betegek 94%-ánál, és a betegek 34%-ának volt a betegsége Rai III vagy IV stádiumú. Azoknál a betegeknél, akiknél lehetőség volt központi vizsgálatra, 9%-uknál
(244 betegből 22) fordult elő TP53-mutáció, 56%-uknál (268 betegből 149) volt nem mutált IGHV, és 16%-uknak (174 betegből 27) volt komplex kariotípusa.
Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee, IRC) által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A becsült medián utánkövetési idő 28,1 hónap volt. A pirtobrutinib előnyét igazoló hatásossági eredményeket figyeltek meg az alcsoportoknál egységesen – beleértve azokat a betegeket, akiknél volt IGHV-mutáció vagy nem volt –, az életkortól függetlenül. Az elsődleges elemzés hatásossági eredményeit a 3. táblázat mutatja. A PFS Kaplan–Meier-görbéi az 1. ábrán láthatók.
-
-
táblázat: Az IRC által értékelt hatásossági eredmények a BRUIN-CLL-313 vizsgálatban (ITT-
populáció)
Paraméter a Pirtobrutinib(n = 141) Bendamusztin ésrituximab(n = 141) Progressziómentes túlélés Események száma, n 13 (9%) 48 (34%) A betegség progressziója 13 (9%) 40 (28%) Halálozás 0 8 (6%) Medián PFS (95%-os CI), hónap b NE (NE, NE) 33,5 (32,7, NE) HR (95%-os CI) c 0,20 (0,11; 0,37) p-érték d <0,0001 24 hónapos PFS-arány (95%-os CI,%) b 93% (88, 96) 71% (61, 78) Teljes terápiásválasz-arány e ORR, n(95%-os CI, %) 133 (94%)(89, 98) 114 (81%)(73, 87) CR, n 19 (13%) 29 (21%) PR, n 114 (81%) 85 (60%) CI, konfidenciaintervallum; CR, teljes terápiás válasz; CRi, inkomplett haematopoeticus regenerációval járó teljes terápiás válasz; HR, relatív hazárd; NE, nem becsülhető; nPR, nodularis parciális válasz; ORR, teljes terápiásválasz-arány; PFS, progressziómentes túlélés; PR, parciális válasz.
a A hatásosságot a 2018-as International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) irányelve alapján értékelték.
b Kaplan–Meier-becslés alapján.
c Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
d Kétoldali p-érték stratifikált log-rang próba alapján.
e Meghatározás: CR + CRi + nPR + PR. CRi-t vagy nPR-t egyetlen beteg sem ért el legjobb válaszként.
-
ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier görbéi a BRUIN-CLL-313 vizsgálatban (ITT-
populáció)
Az elemzés időpontjában még nem állt rendelkezésre elegendő adat a teljes túlélésre (OS) vonatkozóan. A 32,2 hónapos becsült medián utánkövetés mellett a medián OS-t egyik karon sem érték el, és a betegek kevesebb mint 5%-ánál tapasztaltak eseményt.
BRUIN-CLL-314 (20030-as vizsgálat)
A Jaypirca hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban (BRUIN-CLL-314, 20030-as vizsgálat) értékelték 662, korábban BTK-gátlóval nem kezelt, relabált vagy refrakter CLL/SLL-ben szenvedő betegnél, illetve korábban nem kezelt CLL/SLL-ben szenvedő betegnél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbi kezelések egyikére:
-
Jaypirca-kezelésre szájon át adva, naponta egyszer 200 mg dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, vagy
-
ibrutinib-kezelésre szájon át adva, naponta egyszer 420 mg-os dózisban a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.
A randomizációt a 17p-deléció megléte (van/nincs) és a korábbi terápiás vonalak száma (0 vagy 1 vagy ≥2) szerint stratifikálták. Az összesen 662 betegből 331 beteget soroltak be a monoterápiás Jaypirca-karra és 331 beteget a monoterápiás ibrutinib-karra.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési karoknál. Összesítve a medián életkor 67 év volt (tartomány: 34–90 év), a betegek 65%-a volt férfi és 76%-a volt fehér bőrű. A kiindulási ECOG performance státusz 0 vagy 1 volt a betegek 97%-ánál, és a betegek 38%-ának volt a betegsége Rai III vagy IV stádiumú. Azoknál a betegeknél, akiknél lehetőség volt központi vizsgálatra, 14%-uknál
(538 betegből 73) fordult elő a 17p-deléció, 31%-uknál (557 betegből 170) TP53-mutáció, 67%-uknál (570 betegből 382) volt nem mutált IGHV, és 37%-uknak (486 betegből 182) volt komplex kariotípusa.
A betegeknél az előzetes kezelések medián száma 1 volt (tartomány: 0–9), a betegek 34%-át korábban nem kezelték, míg 66%-uk kapott legalább egy korábbi kezelést. Összességében a betegek 62%-a kapott korábban kemoterápiát, és 6%-a kapott korábban BCL2-gátló kezelést.
A hatásosságot egy független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee, IRC) állapította meg a teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama alapján az ITT-populációban és a relabált vagy refrakter populációban. A pirtobrutinib non-inferioritást mutatott az ibrutinibhez képest az elsődleges végpont, az ORR tekintetében mind az ITT-, mind a relabált vagy refrakter populációban (p<0,0001). A kezelésre reagáló betegeknél összesítve a válaszig eltelt medián idő 3,8 hónap volt a pirtobrutinib esetében és 3,9 hónap volt az ibrutinib esetében. Összhangban lévő hatásossági eredményeket figyeltek meg a fontos alcsoportokban, beleértve azokat a betegeket, akiknél volt 17p-deléció, és a korábban még nem kezelt betegeket, az életkortól függetlenül. Az elsődleges elemzés hatásossági eredményeit a 4. táblázat mutatja.
-
-
-
táblázat: Az IRC által értékelt hatásossági eredmények a BRUIN-CLL-314 vizsgálatban (ITT-
populáció)
Paraméter a Pirtobrutinib(n = 331) Ibrutinib(n = 331) Teljes terápiásválasz-arány b ORR, n(95%-os CI, %) 288 (87%)(83, 90) 260 (79%)(74, 83) CR, n 15 (5%) 8 (2%) CRi, n 1 (0,3%) 0 PR, n 272 (82%) 252 (76%) A terápiásválasz-arányok hányadosa (95%-os CI) c 1,11 (1,03; 1,19) p-érték d <0,0001 A válasz időtartama Medián DOR, hónap (95%-os CI) e 24,7 (24,4; NE) NE (NE, NE) 12 hónapos DOR-arány, % (95%-os CI) e 88 (83, 92) 85 (79, 89) CI, konfidenciaintervallum; CR, teljes terápiás válasz; CRi, inkomplett haematopoeticus regenerációval járó teljes terápiás válasz; DOR, válasz időtartama; NE, nem becsülhető; nPR, nodularis parciális válasz; ORR, teljes terápiásválasz-arány; PR, parciális válasz.
a A hatásosságot a 2018-as International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) irányelve alapján értékelték.
b Meghatározás: CR + CRi + nPR + PR. nPR-t egyetlen beteg sem ért el legjobb válaszként.
c A randomizációs stratifikációs faktorok szerint stratifikált becslés.
d A stratifikált Wald-féle non-inferioritási teszten alapuló kétoldali p-érték 0,88-as non-inferioritási küszöbértékkel. Az ORR non-inferioritási vizsgálatához eredetileg 0,005-ös kétoldali szignifikanciaszintet jelöltek ki az ITT-populációban.
e Kaplan–Meier-becslés alapján. A DOR-ra vonatkozó becsült medián utánkövetési idő 14,8 hónap volt.
Az elemzés időpontjában még nem állt rendelkezésre elegendő adat a teljes túlélésre (OS) vonatkozóan. A 22,3 hónapos becsült medián utánkövetés mellett a medián OS-t egyik karon sem érték el, a betegek 7%-ánál tapasztaltak eseményt.
BRUIN-CLL-321 (20020-as vizsgálat)
A Jaypirca hatásosságát a korábban BTK-gátlóval kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nemzetközi, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban (BRUIN CLL-321, 20020-as vizsgálat) értékelték. A vizsgálatba 238 olyan CLL/SLL-ben szenvedő beteget vontak be, akiket korábban BTK-gátlóval kezeltek. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig alkalmazott, napi egyszeri, oralisan adott, 200 mg Jaypirca-kezelésre, vagy a vizsgáló döntése alapján az alábbiak valamelyikére:
-
idelaliszibre és egy rituximab-készítményre (IR): napi kétszeri 150 mg idelaliszib oralisan adva a betegségprogresszió vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásig egy rituximab-készítmény 8 infúziójával (375 mg/m2 intravénásan az 1. ciklus 1. napján; majd 500 mg/m2 kéthetente alkalmazva, összesen 4 dózis beadásáig; végül 500 mg/m2 négyhetente alkalmazva, összesen
3 dózis beadásáig) együttesen alkalmazva, 28 napos ciklushosszal.
-
bendamusztinra és egy rituximab-készítményre (BR): 70 mg/m2 bendamusztin intravénásan adva (a 28 napos ciklusok 1. és 2. napján) egy rituximab-készítménnyel együttesen alkalmazva (375 mg/m2 intravénásan az 1. ciklus 1. napján, majd 500 mg/m2 a további ciklusok 1. napján), legfeljebb 6 cikluson át.
A randomizációt a 17p-deléció megléte (van/nincs) és a korábbi venetoklax-kezelés (volt kezelés/nem volt kezelés) alapján stratifikálták. Az összesen 238 betegből 119 beteget soroltak be a monoterápiás Jaypirca-karra, 82 beteget az IR-karra, és 37 beteget a BR-karra. A betegség progressziójának megállapítása után az IR-karra vagy a BR-karra randomizált betegeknek lehetőségük volt a Jaypirca-
monoterápiára váltani. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési karoknál. Összesítve a medián életkor 67 év volt (tartomány: 42–90 év), a betegek 70%-a volt férfi és 81%-a volt fehér bőrű. A kiindulási ECOG performance státusz 0 vagy 1 volt a betegek 93%-ánál, és a betegek 44%-ának volt a betegsége Rai III vagy IV stádiumú. Azoknál a betegeknél, akiknél lehetőség volt központi vizsgálatra, 57%-uknál (176 betegből 101) fordult elő a 17p-deléció és/vagy a TP53-mutáció, 86%-uknak (190 betegből 164) volt nem mutált IGHV-je, és 65%-uknak (149 betegből 97) volt komplex kariotípusa.
A betegeknél az előzetes kezelések medián száma 3 volt (tartomány: 1–13), a betegek 57%-a kapott legalább 3 korábbi kezelést, és 51%-uk kapott korábban BCL2-gátló-kezelést. A korábban alkalmazott BTK-gátlók közül a leggyakoribb az ibrutinib (87%), az akalabrutinib (16%) és a zanubrutinib (7%) volt. A legutóbbi BTK-gátló-kezelést a betegek 70%-a refrakter vagy progrediált betegség miatt, 14%-a toxicitás miatt, és 15%-a egyéb ok miatt hagyta abba.
A hatásosság értékelése a pirtobrutinib-monoterápia és a vizsgáló által választott kezelési módszer esetében megfigyelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) összehasonlításán alapult, a független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee, IRC) értékelése alapján. Az IRC által értékelt PFS végső analízisének előre meghatározott időpontjára a vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont (2023. augusztus 29-i lezárás). Egy frissített értékelés során (2024. augusztus 29-i lezárás) 19,4 hónap (tartomány: 0,03–33,3 hónap) medián utánkövetéssel a pirtobrutinib-karon, és 17,7 hónap (tartomány: 0,03–27,9 hónap) medián utánkövetéssel a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karon – az elsődleges elemzéssel összhangban – jobb, az IRC által értékelt PFS-t figyeltek meg a pirtobrutinib-karon a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karhoz képest. A pirtobrutinib-kezelés előnyét mutató, klinikailag jelentős hatásossági eredményeket figyeltek meg a fontos alcsoportokban, függetlenül a korábbi terápiák számától és típusától, és beleértve azokat a betegeket is, akiknél intolerancia vagy progresszió miatt leállították a korábbi BTK-gátló-kezelést. A hatásossági eredményeket a 5. táblázat mutatja. A PFS Kaplan–Meier-görbéi a 2. ábrán láthatók.
-
-
táblázat: Az IRC által értékelt hatásossági eredmények a korábban BTK-gátlóval kezelt CLL-es betegeknél – ITT-populáció (20020-as vizsgálat)
| Pirtobrutinib 200 mg naponta egyszer(n = 119) | Vizsgáló által választottkezelési módszer: Idelaliszib és Rituximab vagy Bendamusztin és Rituximab(n = 119) | |
| Progressziómentes túlélés a | ||
| Események száma, n | 74 (62%) | 79 (66%) |
| A betegség progressziója | 60 (50%) | 66 (55%) |
| Halálozás | 14 (12%) | 13 (11%) |
| Medián PFS (95%-os CI), hónap b | 14,0 (11,2; 16,6) | 8,7 (8,1; 10,4) |
| HR (95%-os CI) c | 0,54 (0,39; 0,75) | |
| p-érték d | 0,0002 | |
CI, konfidenciaintervallum; HR, relatív hazárd.
Az adatok lezárásának időpontja: 2024. augusztus 29.
a A hatásosságot a 2018-as International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) irányelve alapján értékelték.
b Kaplan–Meier-becslés alapján.
c Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
d Kétoldali nominális p-érték stratifikált log-rang próba alapján.
-
ábra: A korábban BTK-gátlóval kezelt CLL-es betegek IRC által értékelt PFS-ének Kaplan–Meier-görbéi a 20020. vizsgálatban
A pirtobrutinib-karon 20,4 hónap, a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karon 19,2 hónap volt a teljes túlélés (OS) medián utánkövetési idő; a pirtobrutinib-karon 38 beteg (32,0%), míg a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karon 32 beteg (27,0%) hunyt el. A medián OS 29,7 hónap (95%-os CI: 27,1; NE [nem becsülhető]) volt a pirtobrutinib-karon, de a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karon az OS-t nem érték el. A relatív hazárd (HR) 1,090 (95%-os CI: 0,679; 1,749; p=0,7202) volt. Az OS elemzésben zavaró tényező lehet a 119-ből az az 50 beteg, akik a vizsgáló által választott kezelést alkalmazó karról a pirtobrutinib-karra váltottak.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Jaypirca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes malignitások esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A pirtobrutinib farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél és malignus daganatos betegségben szenvedőknél vizsgálták. A dózistartomány a napi egyszeri 25 mg és 300 mg között változott (a napi egyszeri 200 mg-os ajánlott dózis 0,125–1,5-szerese), legfeljebb 900 mg-os egyszeri dózisokig. A plazmaexpozíció növekedése megközelítőleg dózisarányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot a napi egyszeri adagolás mellett 5 napon belül alakult ki, és a daganatos betegeknél az átlagos (variációs együttható [CV %]) akkumulációs arány napi egyszeri 200 mg alkalmazása után 1,63 (26,7%) volt az AUC alapján. Három betegtényezőt tulajdonítottak a pirtobrutinib-farmakokinetika változásainak: a testtömeget, a szérum-albuminszintet és az abszolút eGFR-t. A testtömeg 70 kg-ról 120 kg-ra történő növekedése várhatóan 24%-kal növeli a pirtobrutinib clearance-ét; az abszolút eGFR 90 ml/perc-ről 30 ml/perc-re történő csökkenése várhatóan 16%-kal csökkenti a pirtobrutinib clearance-ét; illetve a
szérum-albuminszint 40 g/l-ről 30 g/l-re történő csökkenése várhatóan 21%-kal növeli a pirtobrutinib clearance-ét. Ezek a tényezők önmagukban nem valószínű, hogy jelentős változásokat okoznak a pirtobrutinib farmakokinetikájában, ezért a dózis módosítása nem javasolt.
Daganatos betegeknél a 200 mg-os napi egyszeri ajánlott adagolás mellett az átlagos (CV %) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-érték 97 100 óra×ng/ml (35,5%), a Cmax-érték pedig 6 690 ng/ml
(24%) volt.
Az ajánlott adagolás mellett a pirtobrutinib olyan farmakokinetikai expozíciót ér el, amely meghaladhatja a BTK IC96-értéket a mélyponton, és így a BTK-célpont tónusos gátlását biztosítja a napi egyszeri adagolási időszakban, függetlenül a BTK-turnover (a BTK degradációja és újraszintézise) belső sebességétől.
Felszívódás
Egészséges alanyoknál a pirtobrutinib abszolút biohasznosulása egyszeri 200 mg-os oralis dózis után 85,5%. A plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánja körülbelül 2 óra mind a daganatos betegeknél, mind az egészséges alanyoknál. A felszívódás nem függ a pH-tól.
Ételek hatása
Az egészséges alanyoknál alkalmazott magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés 23%-kal csökkentette a pirtobrutinib Cmax-értékét, és 1 órával növelte a tmax-értéket. Ez az étkezés nem volt hatással a pirtobrutinib AUC-értékére. A pirtobrutinib tabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető.
Eloszlás
Daganatos betegeknél a pirtobrutinib átlagos látszólagos centrális eloszlási térfogata 35,4 l. A pirtobrutinib plazmafehérjékhez való kötődése 96%-os, és koncentrációfüggetlen volt a 0,5 és 50 µM közötti koncentráció esetén. Egészséges, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoktól származó plazmában a pirtobrutinib fehérjéhez való kötődése 96%-os volt. Az átlagos vérkoncentráció-plazmakoncentráció arány 0,79.
Biotranszformáció
A pirtobrutinib fő kiürülési útvonala a májmetabolizmus. A pirtobrutinibet a CYP3A4, UGT1A8 és UGT1A9 izoenzimek metabolizálják többféle inaktív metabolittá. A CYP3A-modulációnak nem volt klinikailag jelentős hatása a pirtobrutinib-expozícióra.
A pirtobrutinib 60 µM koncentrációban in vitro gátolja a CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimeket, és minimálisan gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 és CYP2D6 izoenzimeket. A pirtobrutinib in vitro indukálja a CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 és CYP2B6 izoenzimeket.
A pirtobrutinib in vitro minimálisan gátolja az UGT1A1-t, 18 µM IC50-értékkel.
Egyidejű alkalmazása transzporter-szubsztrátokkal/inhibitorokkal
Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pirtobrutinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja.
A pirtobrutinib a P-gp és a BCRP in vitro inhibitora. A pirtobrutinib a klinikai vizsgálatokban befolyásolta a digoxinnak (a P-gp egy szubsztrátjának), és a rozuvasztatinnak (a BCRP egy szubsztrátjának) a farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).
Elimináció
A pirtobrutinib átlagos látszólagos clearance-e 1,98 l/óra, effektív felezési ideje körülbelül 19,9 óra. Egyszeri, radioaktívan jelölt, 200 mg-os pirtobrutinib-dózis egészséges alanyoknál történő
alkalmazását követően a dózis 37%-a a székletben (18%-a változatlan formában) és 57%-a a
vizeletben (10%-a változatlan formában) volt kimutatható. Különleges betegcsoportok
Életkor, nem, rassz és testtömeg
Malignus daganatos betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján az életkornak (tartomány: 22–95 év), a rassznak, a nemnek és a testtömegnek (tartomány: 35,7–154 kg) nem volt klinikailag jelentős hatása a pirtobrutinib expozíciójára.
Vesekárosodás
A malignus daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése során az enyhe (eGFR 60–<90 ml/perc) vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR 30–<60 ml/perc) szenvedő betegeknél a pirtobrutinib clearance-e 16–27%-kal volt kisebb, mint a normál veseműködésű betegeknél, ami az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél AUC=94 100 ng×óra/ml és Cmax=6680 ng/ml (a normál veseműködésű betegekéhez képest 16-19%-kal nagyobb), illetve a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél AUC=108 000 ng×óra/ml és
Cmax=7360 ng/ml (a normál veseműködésű betegekéhez képest 28–36%-kal nagyobb) várható expozíciót okozott.
Az egyébként egészséges önkénteseknél végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban a látszólagos clearance 35%-kal volt kisebb a négy, súlyos vesekárosodásban (eGFR 15–<30 ml/perc) szenvedő vizsgálati alanynál, mint a nyolc, normál veseműködésű (eGFR ≥90 ml/perc) vizsgálati alanynál, ami AUC0-inf=115 000 ng×óra/ml (a normál veseműködéshez képest 62%-kal nagyobb) és
Cmax=2980 ng/ml (a normál veseműködéshez képest 7%-kal kisebb) expozíciót okozott.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialíziskezelésben részesülő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Semmilyen fokú májkárosodás (Child–Pugh A, B és C vagy bármilyen összbilirubinszint, illetve bármilyen GOT-szint) esetén nem volt klinikailag szignifikáns különbség a pirtobrutinib farmakokinetikájában. Egy célzott májkárosodásra vonatkozó vizsgálatban a pirtobrutinib átlagos AUC- és Cmax-értéke hasonló volt az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő és a normál májműködésű alanyok között. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő alanyoknál az AUC-érték 15%-kal volt kisebb a normál májműködésűekéhez képest, a Cmax-érték pedig hasonló volt. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő alanyoknál a pirtobrutinib AUC-értéke 21%-kal, az átlagos Cmax-értéke pedig 24%-kal volt kisebb a normál májműködésűekéhez képest. A pirtobrutinib szabad frakciója (fraction unbound, fu) általában nőtt a májkárosodás súlyosságának növekedésével. Ezért a pirtobrutinib farmakokinetikai expozíciós paramétereinek szabad frakcióval történő korrigálása után nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns különbség a szabad pirtobrutinib farmakokinetikai expozíciós paramétereiben (AUCu és Cmax,u) a bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő és a normális májműködésű alanyok között.
Gyermekek és serdülők
A pirtobrutinibbel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - JAYPIRCA 100 MG
Tablettamag
hipromellóz-acetát-szukcinát mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát
víztartalmú kolloid szilícium-dioxid
Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid triacetin
indigókármin (E132)
Jaypirca 50 mg filmtabletta
28 db, 30 db vagy 84 db filmtabletta alumíniumfóliával lezárt poli(vinil-klorid)/poli(klór-trifluor-etilén) (PVC/PCTFE) buborékcsomagolásban, dobozban.
Jaypirca 100 mg filmtabletta
28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db vagy 168 db filmtabletta alumíniumfóliával lezárt poli(vinil-klorid)/poli(klór-trifluor-etilén) (PVC/PCTFE) buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.