JEVTANA 60 MG KONCENTRÁTUM ÉS OLDÓSZER OLDATOS INFÚZIÓHOZ
- Cabazitaxel
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JEVTANA 60 MG
A JEVTANA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata-carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
A JEVTANA alkalmazása kizárólag a cytotoxicus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges felszereléseknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont).
Premedikáció
A javasolt premedikáció a JEVTANA minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók súlyosságának és kockázatának csökkentésére:
-
antihisztamin (5 mg dexklorfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű),
-
kortikoszteroid (dexametazon 8 mg vagy ezzel egyenértékű) és
-
H2-antagonista (lásd 4.4 pont).
Antiemetikus profilaxis javasolt, ami per os vagy intravénás formában adható szükség szerint.
A kezelés során bizonyos szövődmények, mint pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.
Adagolás
A JEVTANA ajánlott dózisa 25 mg/testfelszínm2 1 órás intravénás infúzió formájában háromhetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt.
A dózis módosítása
A dózist módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for adverse Events – [CTCAE 4.0]) szerint került meghatározásra):
-
táblázat – Kabazitaxellel kezelt betegnél, a mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások.
Mellékhatások Dózismódosítás Hosszan fennálló ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia (több mint egy hétig), a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a granulocyta-kolónia stimuláló faktor kezelést (G-CSF) is. A kezelés késleltetése addig, amíg a neutrophil-szám > 1500 sejt/mm3, majd akabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2- re. Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, és amíg a neutrophil-szám> 1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. ≥ 3 súlyossági fokozatú diarrhoea vagy hosszan fennálló diarrhoea a megfelelő kezelés ellenére,beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is. A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy a gyógyulásig, majd a kabazitaxel dózisánakcsökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. ≥ 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia A kezelés késleltetése az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. Amennyiben a betegeknél 20 mg/m2 dózis mellett ezek közül a reakciók közül bármelyik továbbra is fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m2-re történő csökkentése vagy a
JEVTANA-kezelés felfüggesztése. A 20 mg/m2-nél alacsonyabb dózissal kezelt betegek esetén korlátozott számú adat áll rendelkezésre.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
A kabazitaxel extenzíven metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 – ≤ 1,5-szerese vagy a GOT (ASAT, aszpartát- aminotranszferáz) ≥ 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN)) a kabazitaxel dózisát
20 mg/m2-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel óvatosan, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható.
Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1,5 – ≤ 3-szorosa a normálérték felső határának (ULN)) a maximálisan tolerálható dózis (MTD) 15 mg/m2 volt. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén a kabazitaxel dózisa nem lépheti át a 15 mg/m2-t. Ilyen dózis mellett azonban korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre.
A kabazitaxel nem adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin >3-szorosa az ULN-nek) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Haemodialysist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Végstádiumú vesebetegségben (kreatinin clearance (CLCR< 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket betegségük és a
korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat alapján körültekintően kell ellátni, és a kezelés során gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Idősek
A kabazitaxel alkalmazásakor nem szükséges különleges adagolás időskorú betegek esetén (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont).
Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása
A CYP3A-t erősen serkentő vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknek egy erős CYP3A-inhibitor együttadására van szükségük, megfontolandó a kabazitaxel dózisának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A JEVTANA-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. A JEVTANA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A JEVTANA intravénásan alkalmazandó.
A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Nem alkalmazhatóak PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek.
A JEVTANA a 6.6 pontban felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.
-
-
Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
1500/mm3 alatti neutrophil granulocyta-szám.
-
Súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin >3×ULN).
-
Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont).
A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált kiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali felfüggesztése és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A JEVTANA-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont).
Csontvelőszuppresszió
Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelőszuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban „A neutropenia kockázata” és
„Anaemia”).
A neutropenia kockázata
A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) irányelveinek és/vagy a jelen szakmai irányelveknek megfelelően a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a már kialakult neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF-profilaxisban részesülhetnek. Elsődleges G-CSF-profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek
(65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi epizódjai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó
neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF-profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát.
A kabazitaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, és ezt követően minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges.
Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia ellenére csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).
A betegeket csak akkor lehet újra kezelni, ha a neutrophil granulociták száma ismét eléri a
≥ 1500/mm3 szintet (lásd 4.3 pont).
Emésztőrendszeri zavarok
Bizonyos tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációját jelezhetik, melyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy felfüggesztése lehet szükséges.
Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata
Amennyiben a betegek kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan használt hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik megelőzően hasi, kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ≥ 3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan használt antiemetikumokkal kezelhetők.
Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata
Gasztrointesztinális (GI) vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
Elsősorban az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának fokozott kockázata miatt óvatosság javasolt a neutropeniás, idős, egyidejűleg NSAID-, antithrombocyta- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegeknél, illetve olyan betegek kezelése során, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gasztrointesztinális megbetegedés, mint például fekély vagy GI vérzés.
Perifériás neuropathia
A kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A
kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, mint pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni, > 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont).
Anaemia
Anaemiát figyeltek meg kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy
tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokrit-értéket. A 10 g/dl-nél alacsonyabb haemoglobinszintű betegeknél elővigyázatosság javasolt, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges.
Veseelégtelenség kockázata
Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval szövődött vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenségről számoltak be. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell.
A kabazitaxel-kezelés teljes ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentsék, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérum kreatininszintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén, a kabazitaxel-kezelést meg kell szakítani.
Légzőrendszeri rendellenességek
Intersticiális pneumoniáról/pneumonitisről és intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, melyek fatális kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont).
Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. Szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell.
A szívritmuszavarok kockázata
Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont).
Idősek
Az időseknél (≥ 65 év) nagyobb valószínűséggel észlelhetők bizonyos mellékhatások, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A JEVTANA-kezelés ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin > 3×ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1 – ≤ 1,5×ULN vagy GOT > 1,5×ULN) a dózist módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Interakciók
Együttes alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit és meg kell fontolni a kabazitaxel dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Segédanyagok:
Ez a készítmény 573 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként. A készítmény ezen dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 11 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Ugyanakkor, magas rizikófaktorú betegeknél, pl.: májbetegségben vagy epilepsziában) szenvedőknél, vagy akiknek a kórtörténetében alkoholizmus szerepel, elővigyázatossággal kell eljárni.
Poliszorbát 80 (E 433)
Ez a gyógyszer 1,56 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz 60 mg koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, ami megfelel 1,04 g/ml-nek (lásd 4.4 pont). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A poliszorbátoknak cardiovascularis hatásai lehetnek (hypotensio/ csökkent szívműködés). A kockázat minimalizálása érdekében megfontolandó az injekció/infúzió beadási sebességének csökkentése.
Meg kell fontolni a QT-intervallum megnyúlásának és a torsades de pointes kialakulásának lehetőségét a QT-/QTc-intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén vagy veleszületett hosszú QT szindrómában szenvedő betegeknél.
Fogamzásgátlás
A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont).
In vitro vizsgálatok alapján a kabazitaxel főként a CYP3A rendszeren metabolizálódik (80-90%) (lásd 5.2 pont).
CYP3A-inhibitorok
Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma koncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és
4.4 pont).
Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a kabazitaxel clearance-ét.
CYP3A-induktorok
Egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg.
Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazma koncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén tartózkodniuk kell az orbáncfű alkalmazásától.
Organikus anion transzporter peptid 1B1 (OATP1B1)
In vitro a kabazitaxel az organikus anion transzporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-szubsztrátokkal (mint például: sztatinok, valzartan, repaglinid), nevezetesen az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között.
Védőoltások
Súlyos vagy végzetes fertőzéseket eredményezhet, amennyiben kemoterápiás szerekkel immunszuppresszált betegeknél élő vagy élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltásokat alkalmaznak. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkent lehet.
Fogamzásgátlás
A kabazitaxel genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig.
Terhesség
A kabazitaxel terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben maternotoxikus dózisoknál reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá kimutatták, hogy a kabazitaxel átjut a placentán (lásd 5.3 pont). Más cytotoxicus szerekhez hasonlóan a kabazitaxel-expozíció terhes nőknél magzati károsodáshoz vezethet.
A kabazitaxel alkalmazása nőknél nem javallott.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a kabazitaxel és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont)
Termékenység
Állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabazitaxel úgy gyakorolt hatást a hím patkányok és kutyák reproduktív rendszerére, hogy nem volt semmilyen funkcionális hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén
mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfitermékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.
A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.
A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.
A biztonságossági profil összefoglalása
Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata-carcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek átlagosan 6-7 ciklus kabazitaxel-kezelést kaptak.
A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó incidenciák táblázatos felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza.
Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ≥ 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.
A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,8%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegek. A leggyakoribb (>1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia volt.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 - < 1/100); ritka (≥1/10000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Az összesített elemzésből (n=1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során
MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokozat n (%) > 3súlyossági fokozatn (%) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés/szepszis* 48 (4,4) 42 (3,8) Szeptikus sokk 10 (0,9) 10 (0,9) Szepszis 13 (1,2) 13 (1,2) Cellulitis 8 (0,7) 3 (0,3) Húgyúti fertőzések 103 (9,4) 19 (1,7) Influenza 22 (2,0) 0 Cystitis 22 (2,0) 2 (0,2) Felső légúti fertőzések 23 (2,1) 0 Herpes zoster 14 (1,3) 0 Candidiasis 11 (1,0) 1 (<0,1) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) Anaemia a 1073 (99,0) 130 (12,0) Leukopeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) Thrombocytopeniaa 478 (44,1) 44 (4,1) Lázas neutropenia 87 (8,0) 87 (8,0) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység 7 (0,6) 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 192 (17,6) 11 (1,0) Dehidráció 27 (2,5) 11 (1,0) Hyperglykaemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hypokalaemia 8 (0,7) 2 (0,2) Pszichiátriai kórképek Insomniar 45 (4,1) 0 Szorongás 13 (1,2) 0 Zavart állapot 12 (1,1) 2 (0,2) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia 64 (5,9) 0 Ízérzés zavara 56 (5,1) 0 Perifériás neuropathia 40 (3,7) 2 (0,2) Perifériás szenzoros neuropathia 89 (8,2) 6 (0,5) Polyneuropathia 9 (0,8) 2 (0,2) Paraesthesia 46 (4,2) 0 Hypaesthesia 18 (1,6) 1 (<0,1) Szédülés 63 (5,8) 0 Fejfájás 56 (5,1) 1 (<0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (<0,1) Ischias 9 (0,8) 1 (<0,1) Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis 11 (1,0) 0 Fokozott könnyelválasztás 22 (2,0) 0 A fül és az egyensúly-érzékelőszerv betegségei és tünetei Fülzúgás 7 (0,6) 0 Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1) Szívbetegségek és a szívvel Pitvarfibrilláció 14 (1,3) 5 (0,5) Tachycardia 11 (1,0) 1 (<0,1) MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokozat n (%) > 3súlyossági fokozatn (%) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori kapcsolatos tünetek* Érbetegségek és tünetek Hypotensio 38 (3,5) 5 (0,5) Mélyvénás thrombosis 12 (1,1) 9 (0,8) Hypertensio 29 (2,7) 12 (1,1) Orthostaticus hypotensio 6 (0,5) 1 (<0,1) Hőhullámok 23 (2,1) 1 (<0,1) Kipirulás 9 (0,8) 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) Köhögés 79 (7,2) 0 Oropharyngealis fájdalom 26 (2,4) 1 (< 0,1) Pneumonia 26 (2,4) 16 (1,5) Tüdőembólia 30 (2,7) 23 (2,1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 460 (42,1) 51 (4,7) Hányinger 347 (31,8) 14 (1,3) Hányás 207 (19,0) 14 (1,3) Székrekedés 202 (18,5) 8 (0,7) Hasi fájdalom 105 (9,6) 15 (1,4) Emésztési zavarok 53 (4,9) 0 Felhasi fájdalom 46 (4,2) 1 (< 0,1) Aranyeres csomók 22 (2,0) 0 Gastroesophageal is reflux betegség 26 (2,4) 1 (< 0,1) Rectalis vérzés 14 (1,3) 4 (0,4) Szájszárazság 19 (1,7) 2 (0,2) Haspuffadás 14 (1,3) 1 (< 0,1) Stomatitis 46 (4,2) 2 (0,2) Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5) Gastritis 10 (0,9) 0 Colitis* 10 (0,9) 5 (0,5) Gastrointestinalis perforatio 3 (0,3) 1 (<0,1) Gastrointestinalis vérzés 2 (0,2) 1 (<0,1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia 80 (7,3) 0 Száraz bőr 23 (2,1) 0 Erythema 8 (0,7) 0 Körömrendellene sség 18 (1,6) 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és Hátfájdalom 166 (15,2) 24 (2,2) Ízületi fájdalom 88 (8,1) 9 (0,8) Végtagfájdalom 76 (7,0) 9 (0,8) Izomgörcsök 51 (4,7) 0 Izomfájdalom 40 (3,7) 2 (0,2) MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokozat n (%) > 3súlyossági fokozatn (%) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori tünetei Vázizom eredetű mellkasi fájdalom 34 (3,1) 3 (0,3) Izomgyengeség 31 (2,8) 1 (0,2) Deréktáji fájdalom 17 (1,6) 5 (0,5) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség 21 (1,9) 14 (1,3) Veseelégtelenség 8 (0,7) 6 (0,5) Dysuria 52 (4,8) 0 Vese kólika 14 (1,3) 2 (0,2) Haematuria 205 (18,8) 33 (3,0) Pollakisuria 26 (2,4) 2 (0,2) Hydronephrosis 25 (2,3) 13 (1,2) Vizeletretenció 36 (3,3) 4 (0,4) Vizelettartási zavarok 22 (2,0) 0 Húgyvezeték elzáródás 8 (0,7) 6 (0,5) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek Kismedencei fájdalom 20 (1,8) 5 (0,5) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság 333 (30,5) 42 (3,8) Gyengeség 227 (20,8) 32 (2,9) Láz 90 (8,2) 5 (0,5) Perifériás oedema 96 (8,8) 2 (0,2) Nyálkahártya gyulladások 23 (2,1) 1 (<0,1) Fájdalom 36 (3,3) 7 (0,6) Mellkasi fájdalom 11 (1,0) 2 (0,2) Oedema 8 (0,7) 1 (<0,1) Hidegrázás 12 (1,1) 0 Rossz közérzet 21 (1,9) 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg csökkenés 81 (7,4) 0 Emelkedett GOT (ASAT)-szint 13 (1,2) 1 (<0,1) Transzaminázok szintjénekemelkedése 7 (0,6) 1 (<0,1) a laboratóriumi értékek alapján
* lásd az alábbiakban részletezve Kiválasztott mellékhatások leírása
Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események
A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A laboratóriumi adatok alapján a ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ≥3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8.6% között változott.
A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették.
Szívbetegségek és arrhythmiák
Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%- nál lépett fel ≥ 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ≥ 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt.Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.
Haematuria
Az összesített elemzések alapján a haematuria - valamennyi súlyossági fokozat - gyakorisága
25 mg/m2 dózis mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), mint például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy
antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.
Egyéb laboratóriumi eltérések
Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ≥ 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%; az emelkedett, GPT (ALAT) előfordulása 1,0% és az bilirubin érték előfordulása 0,5% volt.
Emésztőrendszeri zavarok
Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gastrointestinalis vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).
Légzőrendszeri rendellenességek
Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).
Vese- és húgyúti betegségek
Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).
Gyermekek és serdülők lásd 4.2 pont
Egyéb különleges betegcsoportok
Idősek
A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ≥ 5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs.
23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A
neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása 5%-val magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ≥ 3 súlyossági fokozatú neutropenia és és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két
korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A kabazitaxel-nek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelőszuppresszió és a gyomor-, bélrendszeri rendellenességek.
Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.
Farmakológiai tulajdonságok - JEVTANA 60 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04 Hatásmechanizmus:
A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása
által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság:
A JEVTANA hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztata rákban szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt.
A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés [PFS (amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén (PSA) progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb], a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ≥ 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója [ezt a
McGill-Melzack féle kérdőív PPI (Present Pain Intesity) fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapító pontrendszer (AS-Analgesic Score) segítségével értékelték] és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók
dózisának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók használatának ≥ 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).
Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott JEVTANA-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).
Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostata-carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0–2-es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocyta > 1500/mm3, thrombocyta > 100 000/mm3, haemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5×ULN, összbilirubin < 1×ULN, GOT és GPT < 1,5×ULN.
Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.
A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-performance státuszt (0-2), kiegyensúlyozott volt a két vizsgálati csoportban. A JEVTANA-csoportban az átlagéletkor
68 év volt (46-92 közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb.
A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a JEVTANA-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a
JEVTANA-csoportban és 13,5% a komparátor-csoportban.
A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a JEVTANA-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest
(lásd 3. táblázat és 1. ábra).
Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m2 kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a JEVTANA-karon, 30 beteg a mitoxantron karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49–1,86]).
-
táblázat – A JEVTANA hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostata-carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén
JEVTANA + prednizon mitoxantron + prednizon n = 378 (n = 377) Teljes túlélés Elhalálozott betegek száma (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Átlagos túlélés (hónap) (95% CI)Relatív hazárd (HR)1 (95% CI) 15,1 (14,1–16,3)0,70 (0,59-0,83) 12,7 (11,6–13,7) p-érték < 0,0001 1A Cox-modell segítségével becsült HR; kevesebb mint 1 értékű kockázati arány a JEVTANA javára.
-
ábra: Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)
mitoxantron
+ prednizon kabazitaxel
+ prednizon
100
90
80
Teljes túlélés aránya
70
60
50
40
30
20
10
00 6 12 18 24 30
Veszélyeztetettek számamitoxantron
Idő (hónapok)+ prednizon kabazitaxel
+ prednizon
377 300 188 67 11 1
378 321 231 90 28 4
A JEVTANA-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés: 2,8 (2,4– 3,0) hónap vs. 1,4 (1,4–1,7), HR: (95%-os CI) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.
A JEVTANA-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6–19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6–7,2),
p = 0,0005.
A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a JEVTANA vizsgálati karon. A JEVTANA-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1–7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA-progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2–4,4) következett be, HR: 0,75 hónap
(95%-os CI: 0,63–0,90), p = 0,0010. A JEVTANA-karon 39,2%-os volt a PSA-válasz
(95%-os CI: 33,9–44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7–22,0), p = 0,0002.
Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.
Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt-elrendezésű, fázis III vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostata-carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelési séma szerint kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel-dózisra (n = 598). A teljes túlélés (Overall survival=OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.
A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2es kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m2 kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat).
A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA-progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2-es dózissal kezelteknél, mint a 25 mg/m2-es dózissal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25–1,393).
Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom rosszabbodása, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája tekintetében.
-
-
táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon
(Kezelési szándék szerinti analízis) – Hatásossági elsődleges végpont
CBZ20+PRED CBZ25+PRED n = 598 n = 602 Teljes túlélés Halálesetek száma, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%) Átlagos túlélés (95%-os CI) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28) (hónapok)Relatív hazárdb CBZ25+PRED képest 1,024 - 1-oldalas 98,89%-os UCI 1,184 - 1-oldalas 95%-os LCI 0,922 - CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon CI=konfidencia intervallum, LCI=konfidencia intervallum alsó hatérértéke, UCI= konfidencia intervallum felső hatérértéke
a Relatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxelnek a 25 mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.
A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es dózisának jobb biztonságossági profilját mutatta.
-
táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon
CBZ20+PRED CBZ25+PRED n = 580 n = 595 Kezelési ciklusok átlagos száma/ a kezelések átlagos időtartama 6/ 18 hét 7/ 21 hét Csökkentett dózist kapó betegek 25-ről 20 mg/m2-re: 128 (21,5%) száma n (%)
20-ról 15 mg/m2-re: 58 (10,0%)
15-ről 12 mg/m2-re: 9 (1,6%)
20-ról 15 mg/m2-re: 19 (3,2%)
15-ről 12 mg/m2-re: 1 (0,2%)
Minden súlyossági fokot tartalmazó mellékhatásoka (%)
Hasmenés 30,7 39,8 Hányinger 24,5 32,1 Fáradtság 24,7 27,1 Haematuria 14,1 20,8 Asthenia 15,3 19,7 Étvágycsökkenés 13,1 18,5 Hányás 14,5 18,2 Székrekedés 17,6 18,0 Hátfájás 11,0 13,9 Klinikai neutropenia 3,1 10,9 Húgyúti fertőzés 6,9 10,8 Perifériás szenzoros neuropathia 6,6 10,6 Dysgeusia 7,1 10,6 ≥ 3 súlyossági fokú mellékhatásokb (%) Klinikai neutropenia 2,4 9,6 Lázas neutropenia 2,1 9,2 Haematologiai eltérésekc (%)≥ 3 súlyossági fokú neutropenia 41,8 73,3 ≥ 3súlyossági fokú anaemia 9,9 13,7 ≥ 3 súlyossági fokúthrombocytopenia 2,6 4,2 CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások
b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ≥ 3súlyossági fokú mellékhatások
c Laboratóriumi értékek alapján
Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostata-carcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 JEVTANA-t kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 m prednizont/prednizolont (n=129), vagy pedig androgén- receptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n=126). A PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2, 2. prosztatarák munkacsoport) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt elsődleges végpont volt. Amásodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA válasz és a tumor válasz.
A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítménystátusza 0-1 volt medián Gleason pontszáma pedig 8. A betegek 61%-a kapott korábban androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.
A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a JEVTANA esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra)
-
táblázat - A JEVTANA hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostata-carcinomában szenvedő betegek kezelésében (kezelési szándék szerinti [intent-to-treat] elemzés) - radiológiaiprogresszió-mentes túlélés (rPFS)
JEVTANA
+ prednizon/prednizolon
+ G-CSF
n=129
Androgén-receptort célzó kezelés:
abirateron + prednizon/prednizolon vagy
enzalutamid n=126
Az események száma a zárás (cut-off) időpontjába (%)
95 (73,6%) 101 (80,2%)
Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
Relatív hazárd (RH) (95%-os CI) 0,54 (0,40-0,73) p-érték1 < 0,0001
1stratifikált log-rang-próba, szignifikanciaküszöb = 0,05
2. ábra – Elsődleges végpont: A radiológiaiprogresszió-mentes túlélés Kaplan–Meier-görbével ábrázolva (ITT populáció)
A „+” jelek a cenzorált adatokat jelölik
A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39–0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgén- receptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%-os CI: 0,32–0,70) volt a docetaxel- kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél.
A JEVTANA statisztikailag jobb volt az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa- védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a JEVTANA karon versus 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,64, 95%-os CI: 0,46–0,89; p=0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a JEVTANA karon versus 2,7 hónap az androgén-
receptort célzó kezelési karon, RH: 0,52; 95%-os CI: 0,40–0,68), a megerősített PSA-választ (36,3% a JEVTANA karon versus 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a JEVTANA karon versus 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,004).
A 25 mg/m2 dózisban alkalmazott JEVTANA CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ≥3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a JEVTANA karon és 46,0% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. A ≥3 súlyossági fokozatú súlyos nemkívánatos események incidenciája 31,7% volt a JEVTANA karon és 37,1% volt androgén- receptort célzó kezelési karon. Azon betegek incidenciája, akiknél nemkívánatos események miatt végleg abbahagyták a kezelést 19,8% volt a JEVTANA karon és 8,1% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. Azon betegek incidenciája, akiknél halálos kimenetelű nemkívánatos esemény jelentkezett 5,6% volt a JEVTANA karon és 10,5% volt androgén-receptort célzó kezelési karon.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a JEVTANA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől prostata-carcinoma indikációjában
(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A JEVTANA-kezelést egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálatban összesen
39 gyermekgyógyászati betegnél (4–18 évesek a vizsgálat I. fázisú részében, és 3–16 évesek a vizsgálat II. fázisú részében) értékelték. A II. fázisú rész nem bizonyította a monoterápiában 30 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel hatásosságát rekurrens vagy refrakter, diffúz, intrinsic ponticus gliomában (DIPG = diffuse intrinsic pontine glioma) és high grade gliomában (HGG = high grade glioma) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 170 beteg körében, köztük előrehaladott szolid tumoros (n = 69), metasztatizáló emlő carcinomás (n = 34) és metasztatizáló prostata-carcinomás (n = 67) betegekkel. Ezek a betegek hetente vagy háromhetente 10–30 mg/m2 dózisban kabazitaxel-kezelésben részesültek.
Felszívódás
25 mg/m2 kabazitaxel 1 órás intravénás adagolását követően metasztatizáló prostata-carcinomás betegeknél (n = 67) a Cmax 226 ng/ml volt (variációs együttható [CV]: 107%), és ezt az értéket az 1 órás infúzió végére érték el (Tmax). Az átlagos AUC 991 ng•h/ml volt (CV 34%).
Nem mutatkozott nagymértékű eltérés a dózis arányosságban 10–30 mg/m2 dózisokkal kezelt, előrehaladott szolid tumoros betegeknél (n = 126).
Eloszlás
A megoszlási térfogat (Vss) dinamikus egyensúlyi állapotban 4870 l volt (2640 l/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén).
In vitro, a kabazitaxel humán szérum fehérjékhez való kötődése 89–92% volt, és 50 000 ng/ml-ig nem volt telíthető, amely magába foglalja a klinikai vizsgálatok során megfigyelt maximális koncentrációt. A kabazitaxel főleg a humán szérum albuminhoz (82,0%) és lipoproteinekhez (87,9% HDL,
69,8% LDL és 55,8% VLDL esetén) kötődik. Az in vitro vér/plazma-koncentráció aránya emberi vérben 0,90 és 0,99 között volt, jelezve, hogy a kabazitaxel egyenlő mértékben oszlott meg a vér és a plazma között.
Biotranszformáció
A kabazitaxel extenzíven metabolizálódik a májban (> 95%), főleg a CYP3A-izoenzim által (80– 90%-ban). A kabazitaxel a fő keringő vegyület a humán plazmában. Hét metabolitot azonosítottak a plazmában (köztük az O—demetiláció során képződő 3 aktív metabolitot) az anyavegyület expozíciójának 5%-áért felelős fő metabolittal együtt. A kabazitaxel kb. 20 metabolitja választódik ki a humán vizeletbe és székletbe.
In vitro vizsgálatok alapján, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott kabazitaxel esetén fennáll azon gyógyszerek gátlásának potenciális kockázata, amelyek főként a CYP3A szubsztrátjai. Egy klinikai vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a kabazitaxel (25 mg/m2 egyszeri, egyórás infúzióban alkalmazva) nem módosította a midazolam, egy CYP3A kontroll-szubsztrát, plazmaszintjeit. Ezért terápiás dózisok esetén, a CYP3A szubsztrátok kabazitaxellel történő együttes alkalmazásának várhatóan semmilyen klinikai következménye nincs.
Más gyógyszerek esetében, amelyek egyéb CYP-enzimek szubsztrátjai (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 és 2D6) nem áll fenn ennek a gátlásnak a potenciális kockázata. Valamint nem áll fenn olyan gyógyszerek kabazitaxel általi indukciójának kockázata sem, amelyek a CYP1A, CYP2C9- és CYP3A-szubsztrátjai. A kabazitaxel in vitro nem gátolja a warfarin CYP2C9 által mediált, 7-hidroxi warfarinná történő átalakulásának fő biotranszformációs útját. Ezért in vivo nem várható farmakokinetikai interakció a kabazitaxel és a warfarin között.
A kabazitaxel in vitro nem gátolta a multidrog-rezisztencia fehérjéket (MRP): MRP1, MRP2 vagy az organikus kation transzportereket (OCT1). A kabazitaxel, a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk legalább 15-szörösénél gátolta a P-glikoprotein (PgP) (digoxin, vinblasztin), az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) (metotrexát) és az organikus anion transzport polipeptid OATP1B3 (CCK8) transzportját, míg az OATP1B1(ösztradiol-17-béta-glukuronid) transzportját a klinikai alkalmazás során megfigyelt koncentrációk csupán 5-szörösénél gátolta. Következésképpen 25 mg/m2 dózisnál az MRP, OCT1, PgP, BRCP és OATP1B3 szubsztrátokkal való kölcsönhatás kockázatának előfordulása in vivo nem valószínű. Lehetséges kölcsönhatás OATP1B1-transzporterekkel, nevezetesen az infúziós-kezelés ideje alatt (1 óra) és annak befejezését követően 20 percig
(lásd 4.5 pont).
Elimináció
A [14C]-kabazitaxel 25 mg/m2 dózisának 1 órás intravénás infúzióban történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis mintegy 80%-a 2 héten belül kiválasztódott. A kabazitaxel főként a széklettel választódik ki nagyszámú metabolit formájában (az alkalmazott dózis 76%-a), míg a kabazitaxel és metabolitjainak a vesén át történő kiválasztódása az alkalmazott dózisnak kevesebb, mint 4%-át teszi ki (2,3% változatlan formában a vizelettel ürül).
A kabazitaxel 48,5 l/h magas plazma-clearance-t (26,4 l/h/m2 egy 1,84 m2 medián kiindulási testfelülettel [BSA] rendelkező beteg esetén) és 95 órás, hosszú terminális felezési időt mutatott.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis során 65 éves és annál idősebb 70 betegnél (57 beteg 65 -75 év között és 13 beteg 75 év felett) az életkor nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A JEVTANA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták.
Májkárosodás:
A kabazitaxel elsősorban hepaticus metabolizmus útján eliminálódik.
Egy 43, kizárólag májkárosodásban szenvedő carcinomás beteggel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az enyhe (összbilirubin > 1 – ≤ 1,5×ULN vagy GOT > 1,5×ULN) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 – ≤3,0×ULN) nem befolyásolta a kabazitaxel farmakokinetikáját. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisa 20 mg/m2 illetve 15 mg/m2 volt.
Három, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegnél (összbilirubin > 3×ULN), 39%-os clearance-csökkenést figyeltek meg az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva, amely arra utal, hogy a súlyos fokú májkárosodás hatással van a kabazitaxel farmakokinetikájára. A kabazitaxel maximálisan tolerálható dózisát nem határozták meg súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A biztonságossági és tolerálhatósági adatok alapján a kabazitaxel dózisát csökkenteni kell enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.4 pont). A JEVTANA ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül (a dózis 2,3%-a). A populációs farmakokinetikai analízis során, amelyet 170 beteg körében végeztek, akik közül 14 közepes fokú vesekárosodásban (30–50 ml/perc kreatinin-clearance) és 59 enyhe vesekárosodásban (50-80 ml/perc kreatinin-clearance) szenvedett, az enyhe - közepes vesekárosodás nem befolyásolta jelentős mértékben a kabazitaxel farmakokinetikáját. Ezt megerősítette egy normális (8 beteg), valamint közepes mértékben (8 beteg) vagy súlyosan károsodott (9 beteg) vesefunkciójú szolid tumoros betegekkel végzett összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat, amelyben a betegek több ciklusban kaptak legfeljebb 25 mg/m2 kabazitaxelt egyszeri intravénás infúzióban.
Gyógyszerészeti jellemzők - JEVTANA 60 MG
Koncentrátum Poliszorbát 80 Citromsav
Oldószer
96%-os etanol Injekcióhoz való víz
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatóak PVC infúziós zsákok vagy palackok vagy poliuretán infúziós szerelékek.
Bontatlan injekciós üveg 3 év
Az injekciós üveg felbontása után
A koncentrátumot és az oldószert tartalmazó injekciós üveg tartalma felbontás után azonnal felhasználandó. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.
A koncentrátum oldószerrel történő kezdeti felhígítását követően
Az alkalmazás alatti kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (15 °C–30 °C) bizonyítottan 1 óra. Mikrobiológiai szempontból az elkészített koncentrátum-oldószer keveréket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak
körülményeiért a felhasználó felelős és normál esetben 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
Az infúziós zsákban/palackban történő végső hígítást követően
Az infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (15 °C–30 °C) bizonyítottan 8 óra (beleértve az 1 órás infúziós időt), hűtőben tárolva pedig bizonyítottan 48 óra (beleértve az 1 órás infúziós időt).
Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős és normál esetben 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható!
A gyógyszer felbontása és hígítása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Egy csomag egy injekciós üveg koncentrátumot és egy injekciós üveg oldószert tartalmaz:
-
Koncentrátum: 1,5 ml koncentrátum egy 15 ml-es átlátszó injekciós üvegben (I-es típusú) szürke klorobutil gumidugóval, alumínium zárókupakkal lezárva és világoszöld műanyag lepattintható kupakkal ellátva. Mindegyik 1,5 ml névleges térfogatú injekciós üveg 60 mg kabazitaxelt tartalmaz (töltet térfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml). Ezt a töltet térfogatot a JEVTANA fejlesztése során határozták meg a premix elkészítése során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a JEVTANA-hoz való oldószer teljes tartalmával történő hígítás után 6 ml minimálisan kinyerhető 10 mg/ml JEVTANA premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 60 mg/injekciós üveg mennyiségnek.
-
Oldószer: 4,5 ml oldószer egy 15 ml-es átlátszó injekciós üvegben (I-es típusú) szürke klorobutil gumidugóval, aranyszínű alumínium zárókupakkal lezárva és színtelen műanyag lepattintható kupakkal ellátva. Mindegyik injekciós üveg névleges térfogata 4,5 ml (töltet térfogat: 5,67 ml). Ezt a töltet térfogatot a fejlesztés során határozták meg és ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a 60 mg JEVTANA-hoz való oldószer teljes tartalmával történő hígítás után 10 mg/ml koncentrációjú JEVTANA premix oldatot kapjunk.
A JEVTANA elkészítése és adagolása csak cytotoxicus szerek kezelésére kiképzett személyzet által végezhető. Várandós személy nem dolgozhat a készítménnyel. A többi daganatellenes szerhez hasonlóan a JEVTANA oldatok kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség, beleértve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat. Amennyiben a JEVTANA az elkészítés bármely fázisa során érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a nyálkahártyákkal kerül érintkezésbe, akkor azt bő vízzel azonnal alaposan le kell mosni.
Mindig hígítsa fel az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot a teljes mellékelt oldószerrel, mielőtt az infúziós oldathoz adná.
A keverés és hígítás előtt figyelmesen olvassa el ezt az EGÉSZ szakaszt. A JEVTANA-t beadás előtt
KÉTSZER kell hígítani. Kövesse az elkészítésre vonatkozó alábbi utasításokat.
Megjegyzés: Mind a JEVTANA 60 mg/1,5ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml), mind az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltet térfogat: 5,67 ml) töltetrámérést tartalmaz a készítés során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.
A következő kétlépéses hígítási folyamatot aszeptikus módon kell elvégezni az oldatos infúzió elkészítésekor.
-
lépés: Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum kezdeti hígítása a mellékelt oldószerrel.
Oldószeres injekciós üveg
Koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (60 mg - 1,5 ml)
-
lépés
Ellenőrizze a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és a mellékelt oldószert. A koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben lévő oldatnak és az oldószernek tisztának kell lennie.
Oldószeres injekciós üveg
-
lépés
Tűvel ellátott fecskendőt használva aszeptikus módon szívja fel a mellékelt oldószer teljes tartalmát az injekciós üveget részben felfordítva.
-
lépés
A fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a megfelelő koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegbe.
Oldószeres injekciós üveg
Koncentrátum- oldószer keverék 10 mg/ml
Ahhoz, hogy amennyire csak lehetséges csökkentse a habzást, az oldószer befecskendezésekor irányítsa a tűt a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg belső falára, és lassan fecskendezze be.
Feloldás után a kapott oldat 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz.
Koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml
-
lépés
Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, és manuálisan, ismételten óvatosan felfordítva keverje össze mindaddig, amíg egy tiszta homogén oldatot nem kap. Ez körülbelül 45 másodpercig tarthat.
-
lépés
Koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml
Hagyja ezt az oldatot körülbelül 5 percig állni, majd ellenőrizze, hogy az oldat homogén és tiszta-e.
Az normális, ha még ezután is megmarad a hab.
Az így kapott koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml kabazitaxelt tartalmaz (legalább 6 ml beadható térfogatú oldat). A második hígítást azonnal (1 órán belül) el kell végezni, a 2. lépésben részletezettek szerint.
Az előírt adag beadásához egynél több koncentrátum-oldószer keverékre is szükség lehet a beteg számára.
-
lépés: Oldatos infúzióvá történő második (végső) hígítás
-
lépés
Koncentrátum-oldószer keverék 10 mg/ml
-
Aszeptikus módon szívja ki a koncentrátum– oldószer-keverékből (10 mg/ml kabazitaxel) a szükséges mennyiséget egy beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendővel. Példaként, egy 45 mg-os JEVTANA adaghoz például az
1. lépés során elkészített koncentrátum-oldószer keverékből 4,5 ml-re lenne szükség.
Mivel az oldatot tartalmazó üveg falán hab lehet, az 1. lépésben leírt elkészítést követően, az oldat felszíváskor célszerű a tűt a középpont felé irányítani.
-
lépés
5%-os glükózoldatos infúzió vagy 9 mg/ml (0,9%)-os
nátrium-klorid-oldatos infúzió
A szükséges mennyiségű koncentrátum– oldószer-keverék
Fecskendezze az oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó PVC-mentes infúziós tartályba. Az elkészített infúziós oldat koncentrációjának 0,10 mg/ml és 0,26 mg/ml között kell lenni.
-
lépés
Távolítsa el a fecskendőt, és manuálisan, ringató
mozdulatokkal keverje össze az infúziós zsák vagy palack tartalmát.
-
lépés
Mint minden parenterális készítményt, az elkészített infúziós oldatot az alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Mivel az infúziós oldat túltelített, idővel kikristályosodhat. Ebben az esetben az infúziós oldat nem használható fel, és meg kell semmisíteni.
Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Mindazonáltal a felhasználhatóság ideje a 6.3 pontban leírt különleges tárolási körülmények között hosszabb lehet.
Egy 0,22 mikrométer névleges pórusméretű (0,2 mikrométeresként is ismert) az infúziós szerelékbe épített szűrő alkalmazása ajánlott az infúzió adásakor.
Ne használjon PVC infúziós tartályokat vagy poliuretán infúziós szereléket a JEVTANA elkészítésekor és alkalmazásakor.
A JEVTANA a felsoroltakon kívül semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.