JINARC 15 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JINARC 15 MG
A Jinarc a cisztaképződésnek, illetve a veseelégtelenség kialakulásának lassítására javallott felnőtteknél, a kezelés megkezdésekor fennálló, 1–4. stádiumú krónikus vesebetegséggel (CKD) járó autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) esetén, amennyiben bizonyított a betegség gyors progressziója (lásd 5.1 pont).
A tolvaptán-kezelést kizárólag olyan orvosok kezdhetik és monitorozhatják, akik tapasztaltak az ADPKD kezelésében, illetve teljes mértékben ismerik a tolvaptán-kezelés kockázatait – többek közt a hepatotoxicitást –, valamint a monitorozásra vonatkozó előírásokat (lásd 4.4 pont).
Adagolás
A Jinarc-ot naponta kétszer kell adagolni, az alábbi osztott adagolási séma szerint: 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg vagy 90 mg + 30 mg. A reggeli adagot legalább 30 perccel reggeli előtt kell bevenni. A napi második adag étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető. A fenti osztott adagolási sémáknak megfelelően a teljes napi adag 60 mg, 90 mg vagy 120 mg.
Dózistitrálás
A kezdődózis 60 mg tolvaptán naponta, a következő osztott adagolási séma szerint: 45 mg + 15 mg (45 mg felkeléskor, reggeli előtt, és 15 mg 8 órával később). A kezdődózist növelni kell napi 90 mg tolvaptán-dózisra (60 mg + 30 mg) osztott adagolási sémában, majd a napi 120 mg (90 mg + 30 mg) osztott adagolási sémájú tolvaptán-dózis célértékig, amennyiben az tolerált. A dózisemelések között el kell telnie legalább egy hétnek. A dózistitrálást körültekintően kell végezni, ellenőrizve, hogy a nagy dózisok esetén nem fordul-e elő gyenge tolerancia a gyors dózisnövelés következtében. A betegek toleranciájának függvényében a dózis csökkenthető is. A betegek fenntartó kezelését a legnagyobb, még tolerált tolvaptán-dózissal kell végezni.
A dózistitrálás célja a vazopresszin vese V2-receptoraira gyakorolt hatásának gátlása, amennyire, és amilyen folyamatosan csak lehet, ugyanakkor elfogadható szintű folyadékegyensúly fenntartása (lásd 4.4 pont).
Annak monitorozására, hogy megfelelő-e a vazopresszingátló hatás, a vizelet-ozmolalitás mérése javasolt. Meg kell fontolni a plazma-ozmolalitás vagy a szérum nátriumszintjének (a plazmaozmolalitás kiszámítása érdekében történő) rendszeres ellenőrzését és/vagy a testtömeg rendszeres ellenőrzését, hogy monitorozni lehessen a tolvaptán vízhajtó hatása miatt bekövetkező másodlagos dehydratio kockázatát olyan esetben, amikor a beteg nem fogyaszt megfelelő mennyiségű vizet.
A Jinarc biztonságosságát és hatásosságát CKD 5. stádiumban lévő betegeknél nem határozták meg, ezért a tolvaptán-kezelést abba kell hagyni, ha a krónikus vesebetegség (CKD) 5. stádiumába lép (lásd 4.4 pont).
A kezelést meg kell szakítani, ha a beteg nem képes az ivásra, vagy a vízhez való hozzáférése
korlátozott (lásd 4.4 pont).
A tolvaptánt nem szabad grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). A betegeket utasítani kell, hogy igyanak elegendő mennyiségű vizet vagy más vizes folyadékot (lásd 4.4 pont).
Dózismódosítás erős CYP3A-gátlókat szedő betegek esetében
Erős CYP3A-gátlókat (lásd 4.5 pont) szedő betegeknél a tolvaptán adagokat az alábbi módon kell csökkenteni:
| A tolvaptán napi osztott adagja | Csökkentett adag (napi egyszer) |
| 90 mg + 30 mg | 30 mg (további csökkentés 15 mg-ra, ha a 30 mg nem jól tolerált) |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg (további csökkentés 15 mg-ra, ha a 30 mg nem jól tolerált) |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg |
Dózismódosítás mérsékelt CYP3A-gátlókat szedő betegek esetében
Mérsékelt CYP3A-gátlókat szedő betegeknél a tolvaptán adagokat az alábbi módon kell csökkenteni:
| A tolvaptán napi osztott adagja | Csökkentett osztott adag |
| 90 mg + 30 mg | 45 mg + 15 mg |
| 60 mg + 30 mg | 30 mg + 15 mg |
| 45 mg + 15 mg | 15 mg + 15 mg |
Ha a beteg nem tolerálja a csökkentett tolvaptán adagokat, megfontolandó az adagok további
csökkentése.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor növekedése nincs hatással a tolvaptán plazmakoncentrációjára. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a tolvaptán biztonságosságáról és hatásosságáról 55 év feletti ADPKD-s betegek esetében (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodás
A tolvaptán anuriás betegeknél történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Nem végeztek klinikai vizsgálatokat 10 ml/perc értéknél alacsonyabb glomeruláris filtrációs rátájú, illetve dialíziskezelés alatt álló betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (azaz becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] < 20) esetében fokozott lehet a májkárosodás kockázata; az ilyen betegeket körültekintően monitorozni kell a hepatotoxicitás észlelése érdekében. Sokkal kevesebb adat áll rendelkezésre CKD korai 4. stádiumában lévő betegekről, mint 1., 2. vagy 3. stádiumban lévőkről (lásd 5.1 pont). Kevés adat áll rendelkezésre CKD késői 4. stádiumában lévő betegekről
(eGFR < 25 ml/perc/1,73 m2). Nem áll rendelkezésre adat CKD 5. stádiumában lévő betegekről. A tolvaptán-kezelést fel kell függeszteni, ha a krónikus vesebetegség (CKD) 5. stádiumába lép (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén alaposan mérlegelni kell a Jinarc-kezelés előnyeit és kockázatait. A betegek kezelését körültekintően kell végezni, és rendszeresen ellenőrizni kell a májenzimszinteket (lásd 4.4 pont).
A Jinarc alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek olyan magasak a májenzimszintjei és/vagy olyan, májkárosodásra utaló jeleket vagy tüneteket mutatnak a kezelés megkezdése előtt, amelyek megfelelnek a tolvaptán-kezelés végleges leállítási feltételeinek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
A tolvaptán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A tolvaptán alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát szétrágás nélkül, egy pohár vízzel kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy
benzazepinnel vagy benzazepin származékokkal szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont);
-
olyan magas májenzimszintek és/vagy olyan, májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek a kezelés megkezdése előtt, amelyek megfelelnek a tolvaptán-kezelés végleges leállítási feltételeinek (lásd 4.4 pont);
-
anuria;
-
volumendepléció;
-
hypernatraemia;
-
a szomjúság érzékelésére, a szomjúságra való reagálásra képtelen betegek;
-
terhesség (lásd 4.6 pont);
-
szoptatás (lásd 4.6 pont).
Idioszinkráziás hepatotoxicitás
A tolvaptánt a vér alanin- és aszpartát-aminotranszferáz-szintjeinek (GPT és GOT) idioszinkráziás emelkedésével hozták összefüggésbe, amelyek nem gyakori esetben az összbilirubinszint (BT) emelkedésével jártak együtt.
A forgalomba hozatal után a tolvaptán ADPKD-s betegeknél történő alkalmazásával összefüggésben májátültetést igénylő akut májelégtelenségről számoltak be.
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az ADPKD-s betegeknél a hepatocellularis károsodás (azaz GPT-szint > 3 × a normálérték felső határa [ULN]) a kezelés megkezdése utáni 3. és 14. hónap között jelent meg, és a változás reverzibilis volt; a GPT-szint 1 és 4 hónap közötti időn belül tért vissza < 3 × ULN értékre. Bár ezen érték emelkedése reverzibilisnek bizonyult a tolvaptán-kezelés azonnali leállításakor, az eredmény arra utal, hogy fennáll a jelentős májkárosodás veszélye. Más gyógyszerek esetén tapasztalt hasonló változások irreverzibilis és potenciálisan életveszélyes májkárosodás lehetőségével álltak összefüggésben (lásd 4.8 pont).
A jelentős és/vagy irreverzibilis májkárosodás kockázatának csökkentése érdekében vérvizsgálattal ellenőrizni kell a májtranszaminázok és a bilirubin szintjét a Jinarc-kezelés megkezdése előtt, majd az azt követő 18 hónapban havonta, később pedig 3 havonta. Ajánlott a májkárosodásra utaló tünetek (például fáradtság, anorexia, hányinger, a has jobb felső részén jelentkező panaszok, hányás, láz, kiütés, pruritus, sötét vizelet vagy sárgaság) egyidejű monitorozása.
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtt olyan mértékben magas a GPT-, GOT- vagy a BT-szint, hogy az megfelel a kezelés végleges leállítását előíró kritériumoknak (lásd alább), a tolvaptán alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az olyan emelkedett kiindulási szintek esetén, amelyek nem érik el a kezelés végleges leállítási határértékeit, kizárólag akkor kezdhető el a kezelés, ha annak előnyei felülmúlják a potenciális kockázatokat, a májfunkció-vizsgálatokat pedig ilyen esetben gyakrabban kell elvégezni. Ajánlott a hepatológussal folytatott konzultáció.
A felíró orvosoknak maradéktalanul be kell tartaniuk az alábbi biztonsági intézkedéseket.
A kezelés első 18 hónapjában a Jinarc-ot csak azok a betegek kaphatják meg, akiknek májfunkciója az orvos megítélése szerint lehetővé teszi a kezelés folytatását.
Amennyiben a kezelés során májkárosodásra utaló tünetek vagy jelek alakulnak ki, vagy a GPT- vagy GOT-szint klinikailag jelentősen, kórosan emelkedik, a Jinarc-kezelést azonnal meg kell szakítani, a laborvizsgálatokat pedig – többek közt a GPT-, GOT-, BT- és alkalikus foszfatáz (AP)-szintek ellenőrzését – amint lehet (ideális esetben 48 óra és 72 óra közötti időtartamon belül) meg kell ismételni. A vizsgálatokat fokozott gyakorisággal kell végezni mindaddig, amíg a tünetek/jelek/abnormális értékek nem normalizálódnak vagy meg nem szűnnek – ekkor a Jinarc-kezelés esetleg újrakezdhető.
A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a Jinarc-kezelést meg kell szakítani tartósan magas vagy emelkedő transzamináz-szintek esetén, valamint véglegesen le kell állítani jelentős emelkedések és/vagy a májkárosodás klinikai tüneteinek fennállása esetén.
Néhány ajánlott iránymutatás a kezelés végleges leállítására:
-
GPT- vagy GOT-szint > 8 × ULN;
-
GPT- vagy GOT-szint > 5 × ULN több mint 2 héten át;
-
GPT- vagy GOT-szint > 3 × ULN és (BT > 2 × ULN vagy INR [nemzetközi normalizált ráta] > 1,5);
-
GPT- vagy GOT-szint > 3 × ULN a fent említett, májkárosodásra utaló, tartósan fennálló tünetek mellett.
Ha a GPT- és GOT-szintek az ULN háromszorosánál kisebbek maradnak, a Jinarc-kezelés azonos vagy kisebb dózisokkal, fokozott körültekintéssel újrakezdhető, mivel egyes betegeknél a transzamináz-szintek stabilizálódni látszanak a kezelés folytatásakor.
Vízhez való hozzáférés
A tolvaptán olyan, vízvesztéssel összefüggő mellékhatásokat okozhat, mint szomjúság, polyuria, nocturia és pollakisuria (lásd 4.8 pont). Ezért a beteg számára víznek (vagy más vizes folyadéknak) hozzáférhetőnek kell lennie, és a betegnek képesnek kell lennie megfelelő mennyiségű folyadék fogyasztására (lásd 4.2 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy a szomjúság első jelére igyanak vizet, vagy más vizes folyadékot, a túlzott szomjúság vagy a dehydratio elkerülése érdekében.
Emellett a betegeknek lefekvés előtt meg kell inniuk 1 vagy 2 pohár folyadékot, függetlenül attól, hogy éreznek-e szomjúságot, és pótolniuk kell a folyadékveszteséget az egyes nocturiás epizódok után.
Dehydratio
A tolvaptánt szedő betegeknél monitorozni kell a volumen-státuszt, mert a tolvaptán-kezelés súlyos dehydratiót okozhat, ami a veseműködési zavar egyik rizikófaktora. Javasolt a testtömeg rendszeres, pontos ellenőrzése. A testtömeg fokozatos csökkenése a súlyosbodó dehydratio korai jele lehet. Ha nyilvánvalóan dehydratio alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán alkalmazásának abbahagyására, vagy a dózis csökkentésére, és a folyadékbevitel növelésére. Különös elővigyázatosság alkalmazandó, ha a betegnél olyan betegség is fennáll, amely gátolja a megfelelő folyadékfogyasztást, vagy ha a betegnél fokozott a vízveszteség kockázata, például hányás vagy hasmenés esetén.
Húgyúti obstrukció
Biztosítani kell a vizeletelvezetést. Részleges húgyúti obstrukcióban szenvedő betegeknél, például a prosztata hypertrophiában, vagy vizeletürítési rendellenességben szenvedő betegeknél növekszik az akut retenció kialakulásának kockázata.
Folyadék- és elektrolit-egyensúly
A folyadék- és elektrolit-státuszt minden betegnél figyelemmel kell kísérni. A tolvaptán alkalmazása jelentős mértékű aquaresist (szabadvíz-kiválasztás) eredményez, ami dehydratióhoz vezethet, és növelheti a szérum nátriumkoncentrációját (lásd 4.8 pont), és ellenjavallt hypernatraemiás betegeknél (lásd 4.3 pont). Ezért a tolvaptán-kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a szérum kreatinin és az elektrolitok koncentrációját, valamint az elektrolit-zavarok tüneteit (pl. szédülés, ájulás, palpitatio, zavartság, gyengeség, bizonytalan járás, hyperreflexia, görcsrohamok, kóma) a dehydratio monitorozása céljából.
Hosszú távú kezelés esetén az elektrolitszinteket legalább háromhavonta ellenőrizni kell. Kóros szérumnátriumszint
A tolvaptán-kezelés megkezdése előtt helyre kell állítani a kóros szérumnátriumszintet (hyponatraemia
vagy hypernatraemia).
Anaphylaxia
A forgalomba hozatal után, nagyon ritka esetben anaphylaxiáról (beleértve az anaphylaxiás sokkot és a generalizált bőrkiütést) számoltak be a tolvaptán alkalmazása után. Ilyen típusú reakció a tolvaptán első bevétele után történt. A betegeket körültekintően monitorozni kell a kezelés ideje alatt. A benzazepinnel vagy benzazepinszármazékokkal (pl. benazepril, konivaptán, fenoldopám-mezilát vagy mirtazapin) szemben ismerten túlérzékeny betegeknél fennállhat a tolvaptánnal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata (lásd 4.3 pont).
Ha anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a tolvaptán alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Mivel a túlérzékenység ellenjavallat (lásd 4.3 pont), a kezelést tilos újrakezdeni anaphylaxiás reakciót vagy más súlyos allergiás reakciót követően.
Diabetes mellitus
Emelkedett (pl. 300 mg/dl-nél nagyobb) glükózkoncentrációval rendelkező diabeteses betegeknél pseudohyponatraemia lehet jelen. Ezt az állapotot a tolvaptán-kezelés előtt és a kezelés során ki kell zárni.
A tolvaptán hyperglykaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Ezért diabetesben szenvedő betegek tolvaptánnal történő kezelésekor körültekintően kell eljárni. Ez különösen érvényes a nem megfelelően beállított II-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén.
A húgysavszint emelkedése
A tolvaptán ismert hatása a vese csökkent húgysav clearance-e. Egy kettős vak, placebokontrollos, ADPKD-s betegek bevonásával végzett vizsgálat során gyakrabban jelentettek klinikailag jelentősen emelkedett (10 mg/dl értéknél nagyobb) húgysavszintet a tolvaptánnal kezelt betegeknél (6,2%), mint a placebóval kezelt betegeknél (1,7%). A köszvény gyakrabban szerepelt a jelentett mellékhatások között a tolvaptánnal kezelt betegek esetében (28/961, 2,9%), mint a placebót kapó betegeknél (7/483, 1,4%). Emellett a kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során az allopurinol és más köszvény elleni gyógyszerek fokozott alkalmazását figyelték meg. A szérum húgysavszintjére gyakorolt, esetenként klinikailag jelentős hatás okai a tolvaptán vizeletozmolalitást befolyásoló hatása miatt kialakult, a vese hemodinamikáját érintő reverzibilis változások. Ugyanakkor a kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során tapasztalt emelkedett húgysavszint és/vagy köszvény nem volt súlyos, és nem kívánta meg a kezelés leállítását. A Jinarc-kezelés előtt ellenőrizni kell a húgysav koncentrációját, majd a tünetek függvényében és az ajánlásoknak megfelelően azt monitorozni kell a kezelés alatt.
A tolvaptán hatása a glomeruláris filtrációs rátára (GFR)
ADPKD-vizsgálatok során a tolvaptán-kezelés megkezdésekor a GFR értékének reverzibilis csökkenése volt megfigyelhető.
Krónikus vesebetegség
Kevés adat áll rendelkezésre a Jinarc biztonságosságáról és hatásosságáról CKD késői 4. stádiumában lévő betegeknél (eGFR< 25 ml/perc/1,73 m2). Nincs adat CKD 5. stádiumában lévő betegekről. A tolvaptán-kezelést abba kell hagyni, ha a veseelégtelenség CKD 5. stádiumba lép.
Laktóz
A Jinarc segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes
laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Más gyógyszerek hatása a tolvaptán farmakokinetikájára
CYP3A-gátlók
A mérsékelt CYP3A-gátlókkal (pl. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fozamprenavir, imatinib, verapamil) vagy erős CYP3A-gátlókkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) való együttes alkalmazás fokozza a tolvaptán expozíciót.
A tolvaptán és ketokonazol együttes alkalmazásának eredményeképp 440%-kal nőtt a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), és 248%-kal nőtt a tolvaptán maximális plazmakoncentrációja (Cmax).
A tolvaptán és a közepesen erős CYP3A-gátlónak számító flukonazol együttes alkalmazásának következtében a tolvaptán AUC-értéke 200%-kal, Cmax-értéke pedig 80%-kal nőtt.
A tolvaptán és grépfrútlé – amely mérsékelt vagy erős CYP3A-gátló – együttes alkalmazásának eredményeképp a tolvaptán csúcskoncentrációja (Cmax) duplájára nőtt.
Javasolt a tolvaptán dózisának csökkentése a betegeknél, amíg egyidejűleg mérsékelt vagy erős CYP3A-gátlókat szednek (lásd 4.2 pont). A mérsékelt vagy erős CYP3A-gátlókat szedő betegeket körültekintően kell kezelni, különösen abban az esetben, ha a gátlószert naponta több mint egy alkalommal szedik.
CYP3A-indukáló szerek
Az egyidejűleg szedett erős CYP3A-indukáló szerek (pl. rifampicin) csökkentik a tolvaptán expozíciót és a tolvaptán hatásosságát. A tolvaptán és a rifampicin egyidejű alkalmazása esetén a tolvaptán Cmax-és AUC-értéke körülbelül 85%-kal csökken. Ennél fogva kerülni kell a tolvaptán és az erős CYP3A-indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin és közönséges orbáncfű) együttes adását.
Egyidejű alkalmazás olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját
A tolvaptán és hypertoniás nátrium-klorid-oldat, szájon át alkalmazott nátrium-készítmények és a szérum nátriumkoncentrációját növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Magas nátriumtartalmú gyógyszerek, így fájdalomcsillapító pezsgőtabletták/porok/granulátumok és dyspepsia elleni, nátriumtartalmú gyógyszerek ugyancsak növelhetik a szérum nátriumkoncentrációját. A tolvaptán egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját, fokozhatja a hypernatraemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont), és ezért nem javasolt.
Diuretikumok
A tolvaptán diuretikumokkal való együttes alkalmazását ADPKD-s betegek esetében még nem vizsgálták kiterjedten. Bár a tolvaptán és a kacsdiuretikumok vagy a tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása úgy tűnik, nem okoz szinergista vagy additív hatást, mindegyik gyógyszercsoport esetében fennáll a súlyos dehydratio lehetősége, ami a veseműködési zavar egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio vagy veseműködési zavar alakul ki, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán és/vagy a diuretikumok alkalmazásának abbahagyására vagy a dózis csökkentésére, és a folyadékbevitel növelésére. A veseműködési zavar vagy dehydratio egyéb lehetséges okainak kivizsgálását, illetve kezelését is el kell végezni.
A tolvaptán hatása más készítmények farmakokinetikájára
CYP3A-szubsztrátok
Egészséges személyeknél a tolvaptán, ami maga is egy CYP3A-szubsztrát, nem befolyásolta egyes más CYP3A-szubsztrát (például warfarin vagy amiodaron) plazmakoncentrációját. A tolvaptán 1,3-1,5-szeresre emelte a lovasztatin plazmaszintjét. Annak ellenére, hogy ez az emelkedés klinikailag nem jelentős, azt jelzi, hogy a tolvaptán potenciálisan képes emelni a CYP3A4-szubsztrát-expozíciót.
Transzporterek szubsztrátjai
A P-glikoprotein szubsztrátjai: In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és kompetitív inhibitora. A 60 mg-os tolvaptándózis több napig történő, napi egyszeri alkalmazásakor emelkedett a digoxin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja (az észlelt legmagasabb plazmakoncentráció [Cmax] 1,3-szeres emelkedése és az adagolási intervallumban a plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területének [AUCτ] 1,2-szeres emelkedése). Ezért ha digoxint vagy más szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátot (pl. dabigatrán) szedő betegeket tolvaptánnal kezelnek, a betegeket körültekintően kell kezelni, és értékelni kell állapotukat a túlzott hatások észlelése érdekében.
OATP1B1/OAT3/BCRP és OCT1: In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán vagy annak oxo-vajsav metabolitja képes gátolni az OATP1B1-, OAT3-, BCRP- és OCT1-transzportereket. Tolvaptán (90 mg) és a BCRP-szubsztrát rozuvasztatin (5 mg) együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax-értéke 54%-kal, AUCt-értéke pedig 69%-kal emelkedett meg. BCRP-szubsztrátok (pl. szulfaszalazin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében.
Az OATP1B1-szubsztrát rozuvasztatin vagy az OAT3-szubsztrát furoszemid alkalmazása olyan egészséges egyéneknél, akiknél az oxo-vajsav metabolit (az OATP1B1 és az OAT3 inhibitora) plazmakoncentrációja emelkedett volt, nem változtatta meg érdemben a rozuvasztatin, illetve a furoszemid farmakokinetikáját. A tolvaptán III. fázisú pivotális vizsgálatában gyakran alkalmazott sztatinok (pl. rozuvasztatin és pitavasztatin) OATP1B1- vagy OATP1B3-szubsztrátok, azonban a mellékhatásprofil tekintetében nem figyeltek meg különbséget a tolvaptán ADPKD-s betegeknél végzett III. fázisú pivotális vizsgálatában.
OCT1-szubsztrátok (pl. metformin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében.
Diuretikum vagy nem diuretikum típusú vérnyomáscsökkentő készítmények
Az ADPKD-vizsgálatok során nem végeztek rutinszerűen álló helyzetben történő vérnyomásmérést. A tolvaptán farmakodinámiás kölcsönhatásából eredő orthostaticus/posturalis hypotonia kockázata ezért nem zárható ki.
Egyidejű alkalmazás vazopresszin analógokkal
Renalis vízhajtó hatása mellett a tolvaptán képes gátolni a véralvadási faktorok (pl. von Willebrand-faktor) endothelsejtekből történő felszabadulásában részt vevő vascularis V2-vazopresszin receptorokat. Ezért a vazopresszin analógok, így a dezmopresszin hatása csökkenhet azoknál a betegeknél, akik a vérzés megelőzésére vagy csillapítására ilyen analógokat alkalmaznak a tolvaptánnal egyidejűleg. A Jinarc vazopresszin analógokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Dohányzás és alkoholfogyasztás
Mivel az ADPKD-vizsgálatok során gyűjtött, dohányzással és alkoholfogyasztással kapcsolatos adatok korlátozottan állnak rendelkezésre, nem határozható meg a dohányzás és az alkoholfogyasztás hatása a tolvaptán-kezelés hatásosságára és biztonságosságára az ADPKD-s betegek esetében.
Terhesség
A tolvaptán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Jinarc alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
A Jinarc ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás
Nem ismert, hogy a tolvaptán kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányokon végzett vizsgálatok alapján a tolvaptán kiválasztódik a tejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Jinarc alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Állatkísérletek során igazolták, hogy a készítmény hatással van a termékenységre (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
A Jinarc kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor számítani kell arra, hogy esetenként szédülés, gyengeség vagy fáradtság léphet fel.
A biztonságossági profil összefoglalása
A farmakodinámiás szempontból várható, és leggyakrabban jelentett mellékhatások a szomjúság, polyuria, nocturia és a pollakisuria, sorrendben a betegek megközelítőleg 55, 38, 29 illetve 23%-ánál fordulnak elő. Emellett a tolvaptánt a vér alanin-aminotranszferáz (GPT, 4,4%) és aszpartát-aminotranszferáz (GOT, 3,1%) -szintjeinek idioszinkráziás emelkedésével hozták összefüggésbe, amelyek nem gyakori esetben az összbilirubinszint (BT, 0,2%) emelkedésével jártak együtt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A tolvaptán-kezeléssel összefüggésbe hozott mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatásokon alapul.
A gyógyszer okozta mellékhatások szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon
gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatások spontán jelentéseken alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a mellékhatásoknak a gyakoriságát a nem ismert kategóriába sorolták.
| Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anafilaxiás shock, Generalizált kiütés | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Polydipsia | Dehydratio, Hypernatraemia, Csökkent étvágy, Hyperuricaemia, Hyperglykaemia,Köszvény | ||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás, Szédülés | Dysgeusia,Syncope | ||
| Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek | Szívdobogásérzés | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Nehézlégzés | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés,szájszárazság | Hasi fájdalom, Abdominalis distensio, Obstipatio,Dyspepsia, Gastroesophagealis reflux betegség | ||
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | Kóros májfunkció | Akutmájelégtelenség1 | ||
| A bőr és a bőralatti szövetbetegségei és tünetei | Bőrszárazság, Kiütés, Viszketés,Urticaria | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Arthralgia, Izomgörcsök, Myalgia | |||
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | Nocturia,Pollakisuria, Polyuria | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Kimerültség,Szomjúság | Asthenia |
| Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Alanin-aminotranszferáz emelkedett szintje, Aszpartát-aminotranszferáz emelkedett szintje, Testtömegcsökkenés,Testtömeg-növekedés | Bilirubin emelkedett szintje | Emelkedett kreatin-foszfokináz-vérszint |
1 a tolvaptán forgalomba hozatal utáni, ADPKD-s betegeknél történő alkalmazása során figyelték meg. Májátültetést kellett végezni.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Laboratóriumi eredmények
A GPT-szint emelkedését (> 3 × a normálérték felső határa [ULN]) figyelték meg a tolvaptánt kapó betegek 4,4%-ánál (42/958) és a placebót kapók 1,0%-ánál (5/484), míg a GOT-szint emelkedését (> 3 × ULN) a tolvaptánt kapó betegek 3,1%-ánál (30/958) és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (4/484) az ADPKD-s betegekkel végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Ezek közül a tolvaptánnal kezelt betegek közül kettőnél (2/957, 0,2%), illetve egy, a kiterjesztett nyílt elrendezésű vizsgálatban részt vevő harmadik betegnél jelentkezett a májenzimek szintjeinek emelkedése
(> 3 × ULN) a BT egyidejű emelkedésével (> 2 × ULN).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatokban a legfeljebb 480 mg-os (az ajánlott maximális napi adag négyszerese) egyszeri, szájon át alkalmazott dózisokat, valamint az 5 napon keresztül, napi egyszer alkalmazott, legfeljebb 300 mg-os dózisokat jól tolerálták. Tolvaptán intoxikáció esetén nincs speciális antidotum. Az akut túladagolás jelei és tünetei várhatóan a szélsőséges farmakológiai hatások: a szérum nátriumkoncentrációjának növekedése, polyuria, szomjúság és dehydratio/hypovolaemia.
Patkányoknál és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os (maximális alkalmazható dózis) egyszeri szájon át alkalmazott dózisokat követően nem figyeltek meg mortalitást. Egerekben a 2000 mg/ttkg-os egyszeri szájon át alkalmazott dózis letális volt, az érintett egerekben a toxicitás tünetei közé tartozott a csökkent locomotoros aktivitás, az imbolygó járás, a tremor és a hypothermia.
Ha a betegnél tolvaptán-túladagolás gyanúja áll fenn, ajánlott az életműködések, az elektrolitok koncentrációjának, az EKG-nak és a folyadékstátusznak az ellenőrzése. Az aquaresis megszűnéséig gondoskodni kell a megfelelő víz- és/vagy elektrolitpótlásról. A tolvaptán eltávolítására nem feltétlenül hatásos a dialíziskezelés, mert a tolvaptán erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez
(> 98%).
Farmakológiai tulajdonságok - JINARC 15 MG
Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszin antagonisták, ATC kód: C03XA01.
Hatásmechanizmus
A tolvaptán egy vazopresszinantagonista, amely specifikusan gátolja az arginin-vazopresszin (AVP) kötődését a nefronok disztális szakaszán lévő V2-receptorokhoz. A tolvaptán a természetes AVP-nél 1,8-szer nagyobb affinitással köt a humán V2-receptorhoz.
Farmakodinámiás hatások
A tolvaptán farmakodinámiás hatásait egészséges személyek, valamint CKD 1–4. stádiumban lévő ADPKD-s betegek esetében is meghatározták. A szabad víz clearance-ére, valamint a vizelettérfogatra gyakorolt hatás bizonyított minden CKD-stádiumnál, a későbbi stádiumokban kisebb abszolút hatással, amely összhangban van a teljesen működőképes nefronok csökkenő számával. 3 hetes kezelést követően az átlagos teljes vesetérfogat akut csökkenése volt megfigyelhető minden CKD-stádiumnál, −4,6%-tól (CKD 1. stádium) −1,9%-ig (CKD 4. stádium).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tolvaptán tabletták ADPKD kezelésére való klinikai kifejlesztésének első lépése egy egyszeri, pivotális, multinacionális, III. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a per os, osztott adagolási séma szerint alkalmazott tolvaptánadagok (titrálás 60 mg/nap és 120 mg/nap dózisok között) biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze placebóval, 1445 felnőtt ADPKD-s beteg esetében.
Összesen 14 klinikai vizsgálatot végeztek tolvaptánnal világszerte az ADPKD indikációjának alátámasztására, többek közt 8 vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban, 1 vizsgálatot Hollandiában, 3 vizsgálatot Japánban, 1 vizsgálatot Koreában, valamint a multinacionális, III. fázisú pivotális vizsgálatot.
A III. fázisú pivotális vizsgálatban (TEMPO 3:4, 156-04-251) 129 vizsgálóhely vett részt, amelyek az Amerikai Egyesült Államokban, Japánban, Európában és más országokban voltak. A vizsgálat elsődleges célja a tolvaptán hosszú távú hatásosságának placebóval szembeni értékelése volt ADPKD-s betegeknél, a teljes vesetérfogatban (TKV) bekövetkezett (százalékos értékként normalizált; %) változás arányának követésével. Ebben a vizsgálatban összesen 1445 felnőtt (18 év és 50 év közötti életkorú), bizonyítottan gyors progressziójú, korai ADPKD-ben szenvedő beteget (a módosított Ravine-kritériumoknak megfelelő betegek, akiknél a TKV ≥ 750 ml, a becsült kreatinin clearance pedig ≥ 60 ml/perc volt) randomizáltak 2:1 arányban tolvaptán- vagy placebocsoportba. A betegeket legfeljebb 3 évig kezelték.
A tolvaptán (n = 961) és placebo (n = 484) csoportok megegyeztek a nemek eloszlása, valamint az átlagéletkor (39 év) tekintetében. A beválasztási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiknél kiinduláskor bizonyítottan fennállt a korai betegségprogresszió. Kiinduláskor a betegek átlag becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) 82 ml/perc/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) volt, 79%-nál állt fenn hypertonia, és az átlag TKV-érték 1692 ml (testmagasság-korrekcióval: 972 ml/m) volt. A betegek mintegy 35%-ánál állt fenn 1. stádiumú CKD, 48%-ánál 2. stádiumú CKD, és 17%-ánál 3. stádiumú CKD (eGFRCKD-EPI). Míg ezek a kritériumok hasznosnak bizonyultak abból a szempontból, hogy a vizsgálati populációba gyorsan progrediáló betegségben szenvedő betegek kerültek, a rétegzési kritériumokon (életkor, TKV, GFR, albuminuria, hypertonia) alapuló alcsoport-elemzések jelezték, hogy az ilyen kockázati tényezők fiatal korban való jelenléte gyorsabb betegségprogressziót jelez előre.
Az elsődleges végpont eredményei alapján a tolvaptán-csoportba randomizált betegek TKV-változásának (százalékos értékként normalizált; %) aránya, valamint a placebocsoportba randomizált betegek TKV-változásának aránya közötti különbség statisztikailag erősen szignifikáns volt. A 3 év során tapasztalt TKV-növekedés szignifikánsan kisebb volt a tolvaptánnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél: évi 2,80%, szemben az évi 5,51%-kal (mértani középarány: 0,974; 95%-os CI: 0,969-0,980; p < 0,0001).
Az előre definiált másodlagos végpontokat szekvenciálisan tesztelték. A legfontosabb másodlagos összetett végpont (az ADPKD progressziója) több klinikai progressziós esemény előfordulási időpontja volt az alábbiak közül:
-
rosszabbodó vesefunkció (definíció szerint a szérumkreatininszint reciprokának állandósult [legalább 2 héten át tartó] 25%-os csökkenése a kezelés alatt [a titrálás végétől az utolsó kezelési vizitig]);
-
orvosilag jelentős vesefájdalom (definíció szerint táppénzre való kiírást, végső esetben alkalmazott fájdalomcsillapítókat, narkotikumokat és antinociceptív szereket, radiológiai vagy sebészeti beavatkozást igénylő fájdalom);
-
súlyosbodó hypertonia;
-
súlyosbodó albuminuria.
Az ADPKD-val összefüggő események relatív aránya 13,5%-kal csökkent a tolvaptánnal kezelt
betegeknél, (kockázati arány: 0,87; 95%-os CI: 0,78-0,97; p = 0,0095).
A legfontosabb másodlagos összetett végpont eredménye elsősorban a rosszabbodó vesefunkciók, valamint az orvosilag jelentős vesefájdalom hatásoknak köszönhető. A vesefunkcióval kapcsolatos események valószínűsége 61,4%-kal kisebb volt a tolvaptán-csoportban a placebocsoporthoz képest (kockázati arány: 0,39; 95%-os CI: 0,26–0,57; nominális p < 0,0001), míg a vesefájdalom valószínűsége 35,8%-kal volt kisebb a tolvaptánnal kezelt betegeknél (kockázati arány: 0,64; 95%-os CI: 0,47–0,89; nominális p = 0,007). Ezzel szemben a tolvaptán nem volt hatással sem a hypertonia, sem az albuminuria progressziójára.
A TEMPO 4:4 egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat, amelyben 871, a TEMPO 3:4 vizsgálatot befejező beteg vett részt 106 vizsgálóhelyen, 13 országban. Ez a vizsgálat a tolvaptán által a biztonságosságra, a TKV-re és az eGFR-re kifejtett hatásokat értékelte az 5 évig aktív kezelésben részesülő betegeknél (korán kezeltek), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiket 3 évig placebóval kezeltek, és utána állítottak át 2 éves aktív kezelésre (késleltetve kezeltek).
A TKV elsődleges végpontban nem volt értékelhető különbség a változás tekintetében (−1,7%) az
5 éves kezelésben a korán és a késleltetve kezelt betegek között az előre meghatározott statisztikai szignifikanciaküszöb értékénél (p = 0,3580). Mindkét csoportban lassult a TKV növekedési görbéje az első 3 évban alkalmazott placebokezeléshez képest, ami arra utal, hogy a korán és késleltetetve tolvaptán-kezelésben részesülő betegek számára egyaránt, hasonló mértékben kedvező volt a kezelés.
A vesefunkcióra gyakorolt pozitív hatások tartósságát vizsgáló másodlagos végpont kimutatta, hogy a TEMPO 3:4 pivotális vizsgálat végén megfigyelt megtartott eGFR (3,01-3,34 ml/perc/1,73 m2 volt az 1. és 2. kontrollvizsgálat alkalmával) fenntartható volt a nyílt elrendezésű kezelésben is. Ez a különbség megmaradt az előre meghatározott kevert hatások modell ismételt méréses (mixed effect model repeat measurement, MMRM) elemzésben (3,15 ml/perc/1,73 m2, 95%-os CI: 1,462–4,836,
p = 0,0003) és az érzékenységi elemzésben, ahol a kiindulási eGFR-adatokat vitték tovább
(2,64 ml/perc/1,73 m2, 95%-os CI: 0,672–4,603, p = 0,0086). Ezek az adatok azt jelzik, hogy a tolvaptán képes lassítani a vesefunkció rosszabbodását, és hogy ez a kedvező hatás a kezelés tartama alatt fennáll.
Hosszabb távú adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a hosszú távú tolvaptán-kezelés a későbbiekben is lassítja-e a vesefunkció rosszabbodását, illetve hogy hatással van-e az ADPKD klinikai kimeneteleire, például hogy késlelteti-e a végstádiumú vesebetegség kialakulását.
A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TEMPO 4:4) belépő betegek többségénél végeztek
PKD1 és PKD2 gén genotípus-meghatározást, de ennek eredménye még nem ismert.
A további 2 évig tartó tolvaptán-kezelést, tehát immár összesen 5 éves tolvaptán-terápiát követően sem
azonosítottak új gyógyszerbiztonságossági szignálokat.
A 156-13-210 számú III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált megvonásos, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban összehasonlították a tolvaptán (naponta 45 mg és naponta 120 mg közötti dózis) és a placebo hatásosságát és biztonságosságát olyan betegeknél, akik tolerálták a tolvaptánt öthetes titrálási és bevezetési időszakban. A vizsgálat randomizált megvonásos elrendezésű volt annak érdekében, hogy kibővítsék olyan betegekkel, akik tolerálták a tolvaptánt egy 2 hetes titrálási szakaszt és 3 hetes bevezetési szakaszt magában foglaló 5 hetes, egyszeres vak prerandomizációs időszakban. Ezt az elrendezést azért alkalmazták, hogy minimalizálják a kezelés idő előtti befejezésének és a hiányzó adatoknak a vizsgálat végpontjaira gyakorolt hatását.
Összesen 1370, CKD-ben szenvedő (18 év és 65 év közötti életkorú) beteget (eGFR-érték 25 és
65 ml/perc/1,73 m2 között 56 évesnél fiatalabbaknál, illetve 25 és 44 ml/perc/1,73 m2 között és eGFR-érték csökkenése >2,0 ml/perc/1,73 m2/év 56 év és 65 év közötti életkorúaknál) randomizáltak vagy tolvaptán- (n = 683), vagy placebokezelésre (n = 687), és 12 hónapig kezelték őket.
A randomizált betegeknél a kiinduláskor az eGFR átlagos értéke 41 ml/perc/1,73 m2 volt (CKD-EPI),
míg a TKV – 318 betegnél (23%) rendelkezésre álló historikus adatok alapján – átlagosan 2026 ml.
A betegek körülbelül 5%-ánál az eGFR-érték 60 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél nagyobb (2. stádiumú CKD), a betegek 75%-ánál 30 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb
(3. stádiumú CKD), a betegek 20%-ánál 15 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 30 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb (4. stádiumú CKD). A 3. stádiumú CKD tovább bontható 3a. stádiumra (eGFR-érték
45 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb), amit a betegek 30%-ánál, valamint 3b. stádiumra (eGFR-érték 30 és 45 ml/perc/1,73 m2 között), amit a betegek 45%-ánál állapítottak meg.
A vizsgálat elsődleges végpontja az eGFR-ben a kezelés előtti kiindulási szinthez képest a kezelés utáni értékelésig bekövetkezett változás volt. A tolvaptánnal kezelt betegeknél az eGFR csökkenése szignifikánsan kisebb mértékű volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,0001). A vizsgálat során az eGFR-érték változása tekintetében 1,27 ml/perc/1,73 m2 különbséget figyeltek meg a kezelések között, ami 35%-os csökkenést jelent a tolvaptán-csoportban megfigyelt
−2,34 ml/perc/1,73 m2 eGFR-változás legkisebb négyzetes átlagában, a placebocsoportban egy év alatt megfigyelt −3,61 ml/perc/1,73 m2-hez viszonyítva. A fő másodlagos végpont a tolvaptán-kezelés és a placebo összehasonlítása volt az eGFR-érték évekre megadott meredekségének csökkenésére kifejtett hatásosság szempontjából a vizsgálat valamennyi mérési időpontjában. Ezek az adatok szintén szignifikáns előnyt mutattak a tolvaptán javára a placebóval szemben (p < 0,0001).
Az elsődleges és másodlagos végpontoknak az alcsoportokban végzett, CKD-stádium szerinti elemzése során hasonló, konzisztens kezelési hatásokat figyeltek meg a placebokezeléshez viszonyítva a kiinduláskor 2., 3a., 3b., illetve korai 4. stádiumú (25 és 29 ml/perc/1,73 m2 közötti eGFR-értékű) betegeknél.
Egy előre meghatározott alcsoport-elemzés eredményei arra utaltak, hogy a tolvaptán kisebb mértékű hatást fejtett ki 55 évesnél idősebb betegeknél, azaz egy olyan kis alcsoportban, amelyben az eGFR-érték csökkenése számottevően lassúbb volt.
Egy 7,5 éves, multicentrikus, prospektív, megfigyeléses, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot végeztek 2136 beteg bevonásával, – közülük 575 beteg legalább 50 éves volt – hogy a tolvaptán hosszú távú biztonságossági profilját értékeljék, amelyet az ADPKD-ben szenvedő betegeknek a szokásos kezelési gyakorlat szerint rendeltek. A biztonságossági elemzési populációba összesen 2091 beteget vontak be, köztük 45 fő volt 65 évesnél idősebb beteg. A gyógyszerbiztonsági vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követően nem azonosítottak a tolvaptán hosszú távú expozíciójával vagy az 55 évesnél idősebb, ADPKD-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos új gyógyszerbiztonságossági aggályokat.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a tolvaptán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a policisztás vesebetegség indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció mintegy 2 órával az alkalmazás után áll be. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%-os. A tolvaptán magas zsírtartalmú ételekkel történő egyidejű alkalmazása a plazma csúcskoncentrációt legfeljebb a kétszeresére növelte, míg az AUC-értékben nem történt változás. Bár ezen jelenség klinikai jelentősége nem ismert, a reggeli adagot éhgyomorra kell bevenni a maximális expozíció növelésével járó szükségtelen kockázat minimalizálása érdekében (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A ≥ 300 mg-os, szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció elér egy plató értéket, amit lehetséges, hogy a felszívódás telítődése okoz. A tolvaptán reverzibilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%).
Biotranszformáció
A tolvaptán a májban jelentős mértékben, szinte kizárólag a CYP3A által metabolizálódik. A tolvaptán gyenge CYP3A4-szubsztrát, és valószínűleg nem rendelkezik gátló hatással. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a tolvaptán nincs hatással a CYP3A aktivitására. Tizennégy metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és székletben; ezek mindegyikét egy kivételével a CYP3A metabolizálta. Csak az oxo-vajsav metabolit van jelen a plazma össz-radioaktivitásának 10%-ánál nagyobb koncentrációban; minden más metabolit a tolvaptán koncentrációjánál kisebb koncentrációban van jelen. A tolvaptán-metabolitok csak kismértékben vagy egyáltalán nem járulnak hozzá a tolvaptán farmakológiai hatásához; a tolvaptánhoz képest a metabolitoknak nincs, vagy csak gyenge antagonista hatása van a humán V2-receptorok iránt. A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 8 óra, a tolvaptán dinamikus egyensúlyi koncentrációját az első adag bevétele után éri el.
Elimináció
A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb mint 1%-a választódik ki változatlanul. Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a változatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%).
Linearitás/nem-linearitás
Egyszeri per os adagok alkalmazását követően a Cmax-értékek 30 mg és 240 mg közötti dózisoknál, a dózissal arányos növekedésnél kisebb növekedést mutatnak, majd 240 mg és 480 mg közötti dózisoknál érték el a plató értéket. Az AUC-érték lineáris növekedést mutat.
A többszöri, napi egyszeri 300 mg-os adag alkalmazását követően a tolvaptán-expozíció csupán a 6,4-szeresére nő a 30 mg-os dózisú adagolásnál tapasztalt expozícióhoz képest. Az ADPKD-s betegeknél alkalmazott napi 30 mg-os, napi 60 mg-os és napi 120 mg-os osztott adagolási séma esetén a tolvaptán-expozíció (AUC) lineárisan nő.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Életkor
A tolvaptán clearance-ét az életkor nem befolyásolja jelentősen.
Májkárosodás
Az enyhén vagy közepesen súlyos mértékben csökkent májfunkciónak (Child-Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegnél vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Egy májödémás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán AUC-értéke súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészségeseknél.
Vesekárosodás
Egy ADPKD-s betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán-koncentráció nőtt az egészségeseknél megfigyelt értékekhez képest, mivel a vesefunkció csökkent (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2). Az eGFRCKD-EPI-érték 72,2-ről 9,79-re (ml/perc/1,73 m2) való csökkenése a teljes test clearance 32%-os csökkenésével állt összefüggésben.
Gyógyszerészeti jellemzők - JINARC 15 MG
kukoricakeményítő hidroxi-propil-cellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz
indigókármin-alumínium lakk
A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Jinarc 15 mg tabletta
7 vagy 28 tabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban.
Jinarc 30 mg tabletta
7 vagy 28 tabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban.
Jinarc 15 mg tabletta + Jinarc 45 mg tabletta
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 15 mg-os és 7 × 45 mg-os tablettával.
Jinarc 30 mg tabletta + Jinarc 60 mg tabletta
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 60 mg-os tablettával
Jinarc 30 mg tabletta + Jinarc 90 mg tabletta
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
14 tabletta 1 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
28 tabletta 2 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
56 tabletta 4 PVC/alumínium buborékcsomagolásban és tokban: 7 × 30 mg-os és 7 × 90 mg-os tablettával
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.