KAFTRIO 60 MG/40 MG/80 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Légzőrendszerre ható egyéb készítmények LÉGZŐRENDSZERRE HATÓ EGYÉB KÉSZÍTMÉNYEK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

127

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

KAFTRIO 60 MG/40 MG/80 MG GRANULÁTUM TASAKBAN

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 08. 19.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - KAFTRIO 60 MG/40 MG/80 MG

Javallatok

A Kaftrio granulátum ivakaftor tablettával együtt, kombinált kezelés formájában javallott olyan 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő gyermekek kezelésére, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Adagolás

A Kaftrio-t kizárólag a CF kezelésében jártas egészségügyi szakemberek rendelhetik. Ha a beteg genotípusa nem ismert, pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni a legalább egy, klinikai és/vagy in vitro adatok alapján reszponzív CFTR mutáció jelenlétének igazolására (egy genotípus teszt segítségével) (lásd 5.1 pont). A Kaftrio csak CF-sal diagnosztizált betegeknél alkalmazható. A CF diagnózisát diagnosztikai irányelvek és klinikai megítélés alapján kell felállítani.

Kevés olyan beteg van, aki az 5. táblázatban nem szereplő, Kaftrio-ra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi

felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.4 pont).

A transzaminázok [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)] és az összbilirubin monitorozása minden betegnél

javasolt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzamináz-szint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekeknél az 1. táblázatban foglaltak szerint kell meghatározni a dózist.

1. táblázat: Adagolási ajánlások 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek számára
Életkor	Testtömeg	Reggeli dózis	Esti dózis
2-< 6 év	10 kg – < 14 kg	Egy darab 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftorgranulátumot tartalmazó tasak	Egy darab 59,5 mg-os ivakaftor granulátumottartalmazó tasak
2-< 6 év	≥ 14 kg	Egy darab 75 mg ivakaftor/50 mgtezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak	Egy darab 75 mg-os ivakaftor granulátumottartalmazó tasak

A reggeli és az esti dózist körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”).

Kihagyott dózis

Ha a kihagyott reggeli vagy esti dózis esedékes bevételi időpontja óta 6 óra vagy kevesebb idő telt el, a beteg mihamarabb vegye be a kihagyott dózist, majd a szokásos rend szerint folytassa a gyógyszer szedését.

Ha több mint 6 óra telt el:

a kihagyott reggeli dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg vegye be mihamarabb a kihagyott dózist, és ne vegye be az esti dózist. A következő beütemezett reggeli dózist a szokásos időpontban kell bevenni.

VAGY

a kihagyott esti dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist. A

következő beütemezett reggeli dózist a szokásos időpontban kell bevenni.

A reggeli és esti dózist nem szabad egyszerre bevenni.

CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása

Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (például flukonazol, eritromicin, verapamil) vagy erős CYP3A-inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) együtt történő alkalmazás esetén a 2. táblázatban foglaltak szerint kell csökkenteni a dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).

2. táblázat: A közepesen erős és erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozóadagolási ajánlások
Életkor	Testtömeg	Közepesen erős CYP3A-inhibitorok	Erős CYP3A-inhibitorok
2-< 6 év	10 kg-< 14kg	Minden nap váltakozva:	Egy darab 60 mg ivakaftor/40 mgtezakaftor/80 mg elexakaftor

2. táblázat: A közepesen erős és erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozóadagolási ajánlások
Életkor	Testtömeg	Közepesen erős CYP3A-inhibitorok	Erős CYP3A-inhibitorok
		Nincs esti ivakaftor granulátum tasak.	granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül 3-4 nap különbséggel.Nincs esti ivakaftor granulátum tasak.
2-< 6 év	≥ 14 kg	Minden nap váltakozva:Nincs esti ivakaftor granulátum tasak.	Egy darab 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül 3-4 nap különbséggel.Nincs esti ivakaftor granulátum tasak.

Egy darab 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak az első napon
Egy darab 59,5 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak a következő napon

Egy darab 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak az első napon
Egy darab 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak a következő napon

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A közepesen súlyos fokú (Child-Pugh „B” stádiumú) májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött

6. életév közötti életkorú betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a Kaftrio alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van erre, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a 3. táblázatot).

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádiumú) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan magasabb, mint közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak

Kaftrio-kezelést.

Enyhe fokú (Child-Pugh „A” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az dózis módosítására (lásd 3. táblázat) (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött6. életév közötti életkorú betegek esetében
Életkor	Test-tömeg	Enyhe fokú (Child-Pugh„A” stádium)	Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh „B” stádium)	Súlyos fokú (Child-Pugh„C” stádium)
2-< 6 év	10 kg -< 14 kg	Nincs dózismódosítás	Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:granulátumot tartalmazó tasak minden napgranulátumot tartalmazó tasak minden napEzt követően folytatni kell a fentiadagolási rendet.Az ivakaftor granulátum esti dózisát nem szabad bevenni.	Nem alkalmazható
2-< 6 év	≥ 14 kg	Nincs dózismódosítás	Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat.Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor	Nem alkalmazható

1-3. nap: egy darab 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor
4. nap: nincs dózis
5-6. nap: egy darab 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor
7. nap: nincs dózis

1-3. nap: egy darab 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak minden nap
4. nap: nincs dózis
5-6. nap: egy darab 75 mg

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött6. életév közötti életkorú betegek esetében
Életkor	Test-tömeg	Enyhe fokú (Child-Pugh„A” stádium)	Közepesen súlyos fokú (Child-Pugh „B” stádium)	Súlyos fokú (Child-Pugh„C” stádium)
			granulátumot tartalmazó tasak minden napEzt követően folytatni kell a fentiadagolási rendet.Az ivakaftor granulátum esti dózisát nem szabad bevenni.

7. nap: nincs dózis

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott Kaftrio biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra. Minden granulátumos tasak teljes tartalmát össze kell keverni egy teáskanál

(5 ml), az életkornak megfelelő lágy étellel vagy folyadékkal, és a keverék teljes mennyiségét el kell fogyasztani. Az ételnek vagy folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy annál alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Minden tasak egyszeri alkalmazásra szolgál. Összekeverés után a termék egy órán át stabilnak bizonyult, ezért ezen időszak alatt be kell venni. A lágy ételek vagy folyadékok néhány példája a pürésített gyümölcs vagy zöldség, a joghurt, a víz, a tej vagy a gyümölcslé.

Zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést kell elfogyasztani közvetlenül az adagolás előtt vagy után.

A Kaftrio-t zsírtartalmú étellel kell bevenni. Ilyen ételek például a vajjal vagy különböző olajokkal készült ételek, vagy a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek (lásd 5.2 pont).

A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok a Kaftrio-kezelés alatt kerülendők (lásd 4.5 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás

Transzplantációhoz vezető májelégtelenség eseteiről számoltak be a kezelés első 6 hónapjában az

eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél egyaránt.

CF-ban szenvedő betegeknél gyakori a transzaminázszintek megemelkedése. Klinikai vizsgálatokban az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel kezelt betegeknél gyakrabban figyeltek meg emelkedett transzamináz-szinteket, mint placebo-kezelés esetén. Az IVA-t IVA/TEZ/ELX kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek a transzaminázszint-emelkedések

néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Minden betegnél javasolt a transzaminázszintek [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)], valamint az összbilirubinszint meghatározása a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, azt követően pedig évente (lásd 4.2 pont).

Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a gyakoribb ellenőrzés.

Ha a beteg májkárosodásra utaló klinikai tüneteket vagy jeleket mutat, szakítsa meg a kezelést, és haladéktalanul mérje meg a szérum transzaminázok és az összbilirubin szintjét. Az adagolást meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a GPT(ALAT)- vagy a GOT(ASAT)-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT(ALAT)- vagy GOT(ASAT)-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett az összbilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét. A kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni az értékek ellenőrzésére. Rendeződés után mérlegelje a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait. A kezelést a megszakítás után újrakezdő betegeket szorosan monitorozni kell.

Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX és IVA kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni, és csak akkor, ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2., 4.8. és 5.2. pont).

Májkárosodás

A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a

3. táblázatot).

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak IVA/TEZ/ELX-kezelést (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

Depresszió

IVA/TEZ/ELX-ral kezelt betegeknél depresszióról (beleértve az öngyilkossági gondolatokat és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai zavarok szerepeltek (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása után a tünetek javulásáról számoltak be. A betegek (és a gondozók) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a depressziós hangulatot, az öngyilkossági gondolatokat, a viselkedésben bekövetkező szokatlan változásokat, a szorongást vagy az insomniát monitorozni kell, és ha ilyen tünetek jelentkeznek, azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

Gyermekek és serdülők

Kisgyermekeknél (2–5 évesek) az IVA/TEZ/ELX kezelés során viselkedésbeli változásokról számoltak be, amelyek általában a kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkeztek. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása után a tünetek javulásáról számoltak be.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs

tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk

Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem

termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a Kaftrio-kezelésre.

Az IVA/TEZ/ELX-et a TEZ/IVA- vagy IVA-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok

Nem végeztek klinikai vizsgálatot az IVA/TEZ/ELX és a TEZ/IVA vagy IVA közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében.

Szervtranszplantáción átesett betegek

Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazását nem vizsgálták olyan CF-os betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. A gyakran alkalmazott immunszuppresszánsokkal előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont.

Bőrkiütések

A kiütéses események általában a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt. A gyermekeknél magasabb az előfordulási arány, mint a felnőtteknél. A bőrkiütések gyakorisága nőknél szintén nagyobb volt a férfiakhoz képest, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél (lásd 4.8 pont). A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, különbözik-e a terápiás válasz ezeknél a betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. Az adagolási ajánlások az IVA-ral kombinációban alkalmazott tezakaftorral/ivakaftorral (TEZ/IVA) és IVA monoterápiával végzett vizsgálatok farmakokinetikai profilján és ismeretein alapulnak (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatások gyógyszerekkel

CYP3A-induktorok

CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazásakor az IVA-expozíció szignifikánsan csökkent, az ELX- és a TEZ-expozíció pedig várhatóan csökken, ami potenciálisan az IVA/TEZ/ELX és az IVA csökkent hatásosságát eredményezheti. Ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

CYP3A-inhibitorok

Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az ELX, a TEZ és az IVA expozíciója növekedett. Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát módosítani kell (lásd a 4.5 pontot és a 2. táblázatot a 4.2 pontban).

Szürkehályog

A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be IVA-t tartalmazó kezelést kapó gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása, sugárexpozíció), az IVA-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelést megkezdő gyermekgyógyászati betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont).

Ismert hatású segédanyagok

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

127

Felvétel az interakciók közé

Az ELX, a TEZ és/vagy az IVA farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek

CYP3A-induktorok

Az ELX, a TEZ és az IVA a CYP3A szubsztrátjai (az IVA a CYP3A szenzitív szubsztrátja). Az erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás csökkent expozíciókat eredményezhet, ezáltal mérsékelheti az IVA/TEZ/ELX hatásosságát. Az IVA együttes alkalmazása az erős CYP3A-induktor rifampicinnel, jelentősen, 89%-kal csökkentette az IVA AUC-értékét [görbe alatti terület (area under the curve)]. Az erős CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazás ideje alatt az ELX és a

TEZ-expozíció csökkenése is várható, ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Erős CYP3A-induktorok például:

rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

CYP3A4-inhibitorok

Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazollal együtt történt alkalmazáskor az ELX AUC-értéke

2,8-szeresére, a TEZ AUC-értéke 4-4,5-szeresére nőtt. Itrakonazollal való együttadáskor az IVA

AUC-értéke 15,6-szeresére, ketokonazollal együtt adva pedig 8,5-szeresére nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát csökkenteni kell (lásd a 2. táblázatot a 4.2 és a 4.4 pontban).

Erős CYP3A-inhibitorok például:
ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol;
telitromicin és klaritromicin.

Szimulációk arra utalnak, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal, eritromicinnel és verapamillal történő együttes alkalmazás körülbelül 1,9-2,3-szeresére növelheti az ELX és a TEZ AUC-értékét. Flukonazol együttes adásakor az IVA AUC-értéke 2,9-szeresére emelkedett. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát csökkenteni kell (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontban).

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok például:
flukonazol;
eritromicin.

A készítmény alkalmazásának ideje alatt a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé egyidejű fogyasztása fokozhatja az ELX-, a TEZ- és az IVA-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó italok, illetve ételek az IVA/TEZ/ELX- és az IVA-kezelés alatt kerülendők (lásd 4.2 pont).

Ciprofloxacin

Az ELX/TEZ/IVA és a ciprofloxacin egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A ciprofloxacinnak

azonban nem volt klinikailag releváns hatása a TEZ vagy az IVA expozíciójára, és várhatóan nem lesz

klinikailag releváns hatása az ELX expozíciójára. Ezért az IVA/TEZ/ELX és a ciprofloxacin egyidejű

alkalmazása során nincs szükség dózismódosításra.

A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége

In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ELX a P-gp efflux transzporter és az emlőrákrezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) szubsztrátja, de nem szubsztrátja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereknek. Az ELX magas intrinszik permeabilitása és változatlan formában való kiürülésének kis valószínűsége miatt a P-gp- és BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja jelentős mértékben az ELX-expozíciót.

In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a TEZ az OATP1B1 uptake transzporter, valamint a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. A TEZ az OATP1B3 transzporternek nem szubsztrátja. Nagymértékű intrinszik permeabilitása és a változatlan formában történő kiválasztódás kis valószínűsége miatt OATP1B1-, P-gp- vagy BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a TEZ-expozíciót. Ugyanakkor az M2-TEZ (egy TEZ metabolit) esetében a

P-gp-inhibitorok fokozhatják az expozíciót. Ezért P-gp-inhibitorok (pl. ciklosporin) IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt történő alkalmazásakor óvatosság szükséges.

In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az IVA nem szubsztrátja az OATP1B1-, OATP1B3-, illetve

P-gp-transzportereknek. Az IVA és metabolitjai in vitro a BCRP szubsztrátjai. Nagyfokú intrinszik permeabilitása és a változatlan formában való kiválasztódás kis valószínűsége miatt BCRP-inhibitorok együttadása várhatóan nem befolyásolja az IVA- és az M1-IVA-expozíciót, míg az

M6-IVA-expozíciók potenciális változásainak várhatóan nincs klinikai jelentőségük.

Az ELX, a TEZ és/vagy az IVA által befolyásolt gyógyszerek

CYP2C9-szubsztrátok

Az IVA gátolhatja a CYP2C9-et, ezért az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX warfarinnal együtt történő alkalmazása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének ellenőrzése javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók.

A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége

A digoxin – egy szenzitív P-gp-szubsztrát – és IVA vagy TEZ/IVA együttes alkalmazásakor a digoxin AUC-értéke 1,3-szeresére emelkedett, ami összhangban van a P-gp IVA általi gyenge gátlásával. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén óvatosság és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges.

Az ELX és az M23-ELX in vitro gátolja az OATP1B1 és az OATP1B3 általi felvételt. A TEZ/IVA 1,2-szeresére növelte az OATP1B1-szubsztrát pitavasztatin AUC-értékét. az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel való egyidejű alkalmazás esetén növekedhet azoknak a hatóanyagoknak az expozíciója, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai, mint például a sztatinok, a gliburid, a nateglinid és a repaglinid. OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazva elővigyázatossággal kell eljárni, és a beteget megfelelően monitorozni kell. A bilirubin egy OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrát. A 445-102. sz. vizsgálatban az átlagos összbilirubinszint kismértékű emelkedését (kiindulástól legfeljebb 4,0 µmol/l) figyelték meg. Ez az eredmény összhangban van az OATP1B1 és OATP1B3 bilirubin-transzporterek ELX és M23-ELX általi in vitro gátlásával.

Az ELX és az IVA a BCRP inhibitorai. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA egyidejű alkalmazása növelheti a BCRP-szubsztrát hatóanyagok, mint például a rozuvasztatin expozícióját. BCRP-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás szükséges.

Hormonális fogamzásgátlók

Egy etinil-ösztradiol/levonorgesztrel tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva vizsgálták az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítményt, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatást. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Terhesség

Az ELX, a TEZ vagy IVA terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye) azt igazolja, hogy az ELX-nak, a TEZ-nak vagy az IVA-nak nincs malformatív vagy föto/neonatalis toxikus hatása terhes nőknél.

Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az IVA/TEZ/ELX alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló korlátozott adatok szerint az ELX, a TEZ és az IVA kiválasztódnak a humán anyatejbe és a mennyiségüket meghatározták a kezelt nők anyatejjel táplált újszülöttjének/csecsemőjének plazmájában. Nincs elegendő információ az IVA/TEZ/ELX újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az IVA/TEZ/ELX alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Az ELX, a TEZ és az IVA termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A TEZ klinikailag releváns expozíciók esetén a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reprodukciós teljesítménymutatóit nem befolyásolta. Az ELX és az IVA befolyásolta a patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

Vezetés

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelésben, az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA kezelésben, valamint az IVA-monoterápiában részesülő betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem csökkennek.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Azoknál a 12 éves és idősebb betegeknél, akik IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban, a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a fejfájás (17,3%), a hasmenés (12,9%), a felső légúti fertőzés (11,9%) és az emelkedett aminotranszferáz-szint (10,9%) voltak.

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel kezelt, 12 éves és idősebb

betegek 1,5%-ánál számoltak be súlyos mellékhatásként fellépő bőrkiütésről (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4. táblázat mutatja be az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX, az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA és az IVA-monoterápia esetén megfigyelt mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori

(≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri osztály	Mellékhatások	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés^*, nasopharyngitis	nagyon gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	rhinitis^, influenza^	gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenység	nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	hypoglykaemia^*	gyakori
Pszichiátriai kórképek	depresszió, viselkedésbeli változások	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás^, szédülés^	nagyon gyakori
A fül és az egyensúly érzékelőszerv betegségei és tünetei	fülfájás, diszkomfortérzés a fülben, tinnitus, hyperaemiás dobhártya,vestibularis zavar	gyakori
A fül és az egyensúly érzékelőszerv betegségei és tünetei	pangó váladék a fülben	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	oropharyngealis fájdalom, orrdugulás^*	nagyon gyakori
	rhinorrhoea^, pangó váladék asinusokban, belövellt garat, kóros légzés^	gyakori
	sípoló légzés^*	nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	hasmenés^, hasi fájdalom^	nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	hányinger, gyomortáji fájdalom^, flatulencia^	gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett transzamináz-szintek	nagyon gyakori
	glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése^*	nagyon gyakori
	glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése^*	nagyon gyakori
	májkárosodás^†, az összbilirubinszint megemelkedése^†	nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	bőrkiütés^*	nagyon gyakori
A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	acne^, pruritus^	gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	csomó az emlőben	gyakori
	emlőgyulladás, gynaecomastia, az emlőbimbó rendellenessége, azemlőbimbó fájdalma	nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	baktériumok jelenléte a köpetben, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben^*	nagyon gyakori

4. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri osztály	Mellékhatások	Gyakoriság
	emelkedett vérnyomás^*	nem gyakori
*Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások.†A májkárosodást [a GPT(ALAT) és GOT(ASAT), valamint az összbilirubinszint megemelkedése] az IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg.

Az alábbi vizsgálatokból származó biztonságossági adatok összhangban voltak az 445-102. sz. vizsgálatban megfigyelt biztonságossági adatokkal:

Egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat 107, 12 éves és idősebb beteg részvételével (445-103 sz. vizsgálat).
Egy 192 hetes, nyílt biztonságossági és hatásossági vizsgálat (445-105. sz. vizsgálat) a 445-102. és a 445-103. sz. vizsgálatokból gyógyszerváltással („rollover”) átvett 506 beteg részvételével.
Egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amelyet 258, 12 éves és

idősebb beteg bevonásával végeztek (445-104. sz. vizsgálat).
Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-106. sz. vizsgálat), amelyet 66, 6 évesnél

idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.
Egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos vizsgálat (445-116. sz. vizsgálat), amelyet 121, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.
Egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű biztonságossági és hatásossági vizsgálat (445-107. sz. vizsgálat), amelyet 64, olyan 6 éves és idősebb beteg bevonásával végeztek, akik a 445-106. sz. vizsgálatból léptek át.
Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-111. sz. vizsgálat), amelyet 75, 2 évesnél

idősebb, de 6 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.
Egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (445-124. sz. vizsgálat), amelyet 307, 6 éves és idősebb beteggel végeztek.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

A transzaminázszintek emelkedése

A 445-102. sz. vizsgálatban a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] szintek incidenciája 1,5%, 2,5% és 7,9% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 1,0%, 1,5% és 5,5% volt a placeboval kezelt betegeknél. A transzamináz-szint emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 4,0% volt a placebóval kezelt betegeknél.

A nyílt elrendezésű vizsgálatok során néhány beteg abbahagyta a kezelést a megemelkedett transzamináz-szintek miatt. A kezelés emelkedett transzamináz szintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütések

A 12 év feletti betegekkel végzett vizsgálatokban a bőrkiütések (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) incidenciája 10,9% volt (445-102. sz. vizsgálat) az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 6,5% volt a placebóval kezelt betegeknél. A gyermekek esetében magasabb volt az incidenciák aránya (további részletekért lásd a Gyermekek és serdülők pontot). A betegek neme szerint a bőrkiütések incidenciája férfiaknál 5,8%, nőknél 16,3% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél, illetve férfiaknál 4,8%, nőknél pedig 8,3% volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütések incidenciája 20,5% volt azoknál a nőknél, akik hormonális fogamzásgátlót szedtek, és 13,6% azoknál a nőknél, akik nem szedtek hormonális fogamzásgátlót (lásd 4.4 pont).

Összességében a kiütéses események jellemzően a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt.

Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint

A 445-102. sz. vizsgálatban a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét meghaladó maximális kreatinin-foszfokináz-szint incidenciája 10,4% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% volt a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt

kreatin-foszfokináz-szint emelkedések általában átmenetiek és tünetmentesek voltak, és sok esetben testgyakorlás után jelentkeztek.

Emelkedett vérnyomás

A 445-102. sz. vizsgálatban a szisztolés és diasztolés vérnyomás kiindulástól mért maximális emelkedése 3,5 Hgmm, illetve 1,9 Hgmm volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 113 Hgmm, diasztolés vérnyomás 69 Hgmm) és 0,9 Hgmm, illetve 0,5 Hgmm a placebóval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás 70 Hgmm).

A legalább két alkalommal mért 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomású vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomású betegek aránya sorrendben 5,0% és 3,0% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és sorrendben 3,5% és 3,5% volt a placebóval kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445.111. és 445-124. sz. vizsgálatban 272, 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegnél értékelték. A gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően megegyezik.

A 445-106. sz. vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét, illetve háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] incidenciája rendre 0%, 1,5% és 10,6% volt 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek körében. Egyetlen

IVA/TEZ/ELX-kombinációval kezelt betegnél sem fordult elő az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel együtt járó, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés vagy a kezelés transzaminászszint-emelkedés miatti leállítása (lásd 4.4 pont).

A 445-111. sz. vizsgálat során a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek körében a maximális transzamináz [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] incidenciája > 8, > 5 és > 3 x ULN 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Egyetlen IVA/TEZ/ELX-szel kezelt betegnél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosánál nagyobb transzamináz-emelkedés, amely a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel járt együtt, vagy a kezelés transzamináz-emelkedés miatti megszakítása (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés

Míg a 12 évesnél idősebb betegekkel végzett vizsgálatok 10,9%-os incidenciát mutattak (445-102. sz. vizsgálat), addig a 6 és 11 év közötti betegek körében az incidencia 24,2% volt (445-106. sz. vizsgálat). A 445-111. sz. vizsgálatban a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek közül

15 alanynál (20,0%) fordult elő legalább egy alkalommal bőrkiütés, akik közül 4 alany (9,8%) volt lány és 11 (32,4%) volt fiú.

Lencsehomály

Egy betegnél fordult elő mellékhatásként lencsehomály.

Viselkedésbeli változások

Viselkedésbeli változásokról a legtöbb esetben 2–5 éves kisgyermekeknél számoltak be.

Egyéb különleges betegcsoportok

A bőrkiütések esetében észlelt nembeli eltérések kivételével az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a betegek összes alcsoportjában, beleértve az életkor, a várt érték százalékában kifejezett kiindulási egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (ppFEV1) és a földrajzi régiók szerinti elemzést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Az IVA/TEZ/ELX túladagolása esetén specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

Farmakológiai tulajdonságok - KAFTRIO 60 MG/40 MG/80 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX32 Hatásmechanizmus

Az ELX és a TEZ CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az IVA potenciálja a sejtfelszíni CFTR-fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségét.

Az ELX, a TEZ és az IVA kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR-aktivitás növekedését eredményezi.

CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben

A mutáns CFTR fehérje IVA/TEZ/ELX-re adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az IVA/TEZ/ELX növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak.

Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával.

CF-ban egy IVA/TEZ/ELX-re reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT-sejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez.

Az 5. táblázat a Kaftrio-kezelés javallatában szereplő CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított CFTR-mutációk
293A→G	E1433K	I1023R	P1013H	S1251N
314del9	E193K	I1051V	P1013L	S1255P
546insCTA	E217G	I105N	P1021L	S1362N
548insTAC	E257G	I1139V	P1021T	S158G
711+3A→G^*	E264V	I119M	P1050A	S158N
1140-1151dup	E279D	I119V	P111A	S158R
1461insGAT	E282D	I1203V	P111L	S158T
1507_1515del9	E292K	I1230T	P1372T	S182R
2055del9	E384K	I1234L	P140S	S308P
2183A→G	E403D	I1234V	P205S	S341P
2789+5G→A^*	E474K	I125T	P355L	S364P
2851A/G	E479D	I1269N	P41R	S42F
3007del6	E527G	I1366N	P439S	S434P
3132T→G	E528A	I1366T	P477S	S485C
3141del9	E56K	I148L	P499A	S492F
3143del9	E588K	I148N	P499S	S50P
3272-26A→G^*†	E588V	I175V	P5L^†	S519G
3331del6	E60K	I203M	P574H	S531P
3410T→C	E725K	I331N	P574R	S549I
3523A→G	E822K	I336K	P67L^*	S549N
3601A→C	E826K	I336L	P731L	S549R^*
3761T→G	E831X	I444S	P750L	S557F
3791C/T	E92K	I444T	P798S	S589I
3849+10kbC→T^*†	F1016S	I497S	P988R	S589N
3850G→A	F1052V	I502T	P99R	S624R
3978G→C	F1074L	I506L	Q1012P	S686Y
A1006E	F1078S	I506V	Q1209P	S737F
A1018EA1025D	F1099LF1107L	I506V;D1168G‡	Q1238RQ1291H	S821GS898R
A1067P	F1286S	I521S	Q1291R	S912L
A1067T	F191V	I530N	Q1309H	S912L;G1244V
A1067V	F200I	I539T	Q1313K	‡
A107G	F311del	I556V	Q1352H	S912T
A1081V	F311L	I586V	Q151K	S912W
A1087P	F312del	I601F	Q179K	S945L^*†
A1136T	F433L	I616T	Q237E	S955P
A120T	F508C;S1251N^‡	I618N	Q237H	S977F
A1285G A1285V	F508del^* F508del;R1438W^‡	I618T I86M	Q237P Q2X	S977F;R1438W‡
A1319E	F575Y	I980K	Q30P	T1036I
A1364V	F587I	I982M	Q359K;T360K^‡	T1036N^*
A1374D	F587L	I991M	Q359R	T1057R
A141D	F693L(TTG)	K1060T	Q372H	T1086A
A1466S	F834L	K1080Q	Q493L	T1086I
A155P	F87L	K162E	Q493R	T1246I
A209S	F932S	K464E	Q552P	T1299I
A234D	F994C	K464N	Q715H	T1299K
A234V	G1047D	K481E	Q799K	T1396P
A238V	G1047R	K522E	Q890R	T338I
A300D	G1061R	K522Q	Q98P	T351I
A309D	G1069R	K536E	Q98R	T351S
A349V	G1123R	K564E	R1048G	T351S;R851L^‡
A357T	G1127E	K598E	R1066C^†	T388M
A455E^*†	G1173S	K68E	R1066G	T465I
A455V	G1237V	K951E	R1066H^*†	T501A
A457T	G1244E	L100V	R1070P	T582I

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított CFTR-mutációk
A462P	G1244R	L1011S	R1070Q	T582S
A46D	G1247R	L1040F	R1070W	T896I
A46V	G1249E	L1065R	R1097H	T908N
A534E	G1249R	L1077P^*†	R1128G	T990I
A554E	G1265V	L102R;F1016S	R1162Q	V1008D
A566D	G126D	‡	R117C^†	V1010D
A62P	G1298V	L1227S	R117C;G576A;R668C^‡	V1108L
A872E	G1349D	L1260P	R117G	V1114L
A959VA9V	G149R;G576A;R668C‡	L1324PL1335F	R117H^*R117L	V1153EV11I
C128R	G178E	L1335P	R117L;L997F^‡	V1240G
C1355F	G178R	L1339F	R117P	V1293G
c.1367_1369dupTTG	G194R	L137P	R1239S	V1293I
C225R	G194V	L1388P	R1283G	V1318A
C225Y	G213E	L145H	R1283M	V1415F
C491R	G213E;R668C^‡	L145V	R1283S	V201M
C590Y	G213V	L1480P	R1422W	V232A
C76W	G226R	L159S	R1438W	V232D
C866W	G239R	L15P	R1453W	V317A
C866Y	G241W	L15P;L1253F^‡	R170C	V322M
CFTRdup1-3	G253R	L165S	R248K	V392G
CFTRdup22,23	G27E	L167R	R248T	V393L
D110E	G27R	L183I	R258G	V456A
D110H	G314A	L206W^*†	R297Q	V456F
D110N	G314E	L210P	R31L	V520I
D112N	G314R	L227P	R334L	V562I;A1006E^‡
D1152A	G424S	L293P	R334Q	V562L
D1152H^*†	G437D	L327P	R334W^†	V591A
D1154G	G461R	L32P	R347H^*	V603F
D1154N	G461V	L333F	R347L	V855I
D1168G	G463D	L333H	R347P	V915L
D1270N^*	G463V	L346P	R352G	V920L
D1270Y	G480C	L365P	R352Q	V920M
D1305E	G480D	L441P	R352W	V938G
D1312G	G480S	L453S	R3M	V93D
D1377H	G500D	L467F	R516S	V93G
D1445N	G544S	L558F	R553Q	W79R
D192G	G545R	L568F	R555G	W1098C
D192N	G551A	L619S	R55K	W1282G
D249Y	G551D^*	L633P	R600S	W1282R
D373N	G551R	L636P	R709Q	W202C
D426N	G551S	L88S	R74Q	W361R
D443Y	G576A;R668C^‡	L927P	R74Q;R297Q^‡	W496R
D443Y;G576A;R668C‡	G576A;S1359Y^‡G622D	L967F;L1096R‡	R74Q;V201M;D1270N^‡R74W	Y1014CY1014DEL
D44G	G622V	L973F	R74W;D1270N^‡	Y1032C
D529GD537N	G628AG628R	L986PM1028R	R74W;R1070W;D1270N‡	Y1032NY1073C
D565G	G723V	M1101K^*†	R74W;S945L^‡	Y1092H
D567N	G85E^*†	M1137R	R74W;V201M^‡	Y109H
D579G	G930E	M1137V	R74W;V201M;D1270N	Y109N
D58H	G970D	M1157I	‡	Y122C
D58V	G970S	M1210K	R74W;V201M;L997F^‡	Y1381H
D614G	G970V	M1354T	R74W;V201M;Q1268R	Y161C
D651H	H1054D	M150K	‡	Y161D
D651N	H1054Y	M150R	R751L	Y161S
D806G	H1079P	M152L	R75L	Y301C
D828G	H1085P	M152V	R75Q;L1065P^‡	Y563N
D891G	H1085R	M265R	R75Q;N1088D^‡	Y569H
D924N	H1197L	M348K	R75Q;S549N^‡	Y577F
D979A	H1375N	M394L	R765S	Y84H

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított CFTR-mutációk
D979V	H1375P	M469V	R766K	Y89C
D985H	H1375R	M498I	R792G	Y913S
D985Y	H139L	M595V	R792Q	Y919C
D993A	H139R	M952I	R810G
D993G	H139Y	M952T	R851L
D993Y	H146R	M961L	R933G
deltaM1140	H199Q	N1088D	S1045Y
E1104K	H199Y	N1195T	S108F
E1104V	H609L	N1303I	S1118F
E1123del	H620P	N1303K^*	S1141N
E1126K	H620Q	N186K	S1159F
E116K	H939R	N187K	S1159P
E116Q	H939R;H949L^‡	N287K	S1188L
E1221V	H949L	N287Y	S1188P
E1228K	H954P	N396Y	S13F
E1401G		N418S	S13P
E1409K		N847S	S18I
		N900K	S18N
Vannak olyan CF-betegek, akik az 5. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll.A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel afenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében.⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk.† Legalább betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk.‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek amásik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek.A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.

Farmakodinámiás hatások

A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások

A 445-102. sz. vizsgálatban (egy allélon F508del mutációval rendelkező és a második allélon egy, a CFTR-fehérje termelésének hiányát vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és egyéb CFTR modulátorokra [IVA és TEZ/IVA] in vitro nem reszponzív CFTR-fehérjét jelző mutációval rendelkező betegek) a verejték kloridszintjének csökkenését figyelték meg a kiindulástól számított 4. héten, ami a 24 hetes kezelési szakasz alatt fennmaradt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX- és a placebo-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3;

p < 0,0001).

A 445-103. sz. vizsgálatban (a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegek) az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-, illetve az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1;

p < 0,0001).

A 445-104. sz. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordozó betegek) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás az IVA/TEZ/ELX kombinációt IVA-ral együtt alkalmazó csoport esetében -22,3 mmol/l volt (95%-os CI:

-24,5; -20,2; p < 0,0001). Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés és a

kontrollcsoport (IVA-csoport vagy IVA-ral együtt alkalmazott TEZ/IVA-csoport) közötti különbség -23,1 mmol/l (95%-os CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001) volt.

A 445-106. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n=62) a

24. hétig (n=60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2)*. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n=59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1).

* Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány.

A 445-116. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte placebóhoz képest a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban a verejték kloridszintjében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3, -47,1; névleges p-érték < 0,0001).

A 445-111. sz. vizsgálatban (2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték-klorid átlagos abszolút változása a kiinduláshoz képest a

24. hétig -57,9 mmol/l volt (95%-os CI: -61,3; -54,6).

A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt

(95%-os CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001). Cardiovascularis hatások

A QT intervallumra gyakorolt hatás

Az ELX maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb kétszeresénél, illetve a TEZ és az IVA maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb háromszorosánál egészséges alanyoknál a QT/QTc intervallum nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben.

Szívfrekvencia

A 445-102. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a szívfrekvencia 3,7-5,8/perces átlagos csökkenését figyelték meg a kiindulástól (76/perc) számítva.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX hatásosságát CF-betegekben hét III. fázisú vizsgálatban igazolták. Az ezen vizsgálatokba bevont betegek az F508del mutáció homozigóta formáját, vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és a második allélen egy minimális funkciót (MF), kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordoztak. A

445-124. sz. vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rendelkeztek legalább egy minősített nem

F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval (lásd 6. táblázat).

A 445-102. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet olyan betegekkel végeztek, akik egy F508del mutációval rendelkeztek az egyik allélen, és MF mutációval a másik allélen. A vizsgálati részvételre való alkalmassághoz feltétel volt, hogy a betegnél vagy olyan I. osztályú mutációk álljanak fenn, amelyek várhatóan a CFTR fehérje termelésének hiányához vezetnek (köztük nonsense mutációk, kanonikus hasítási mutációk, valamint inszerciós/deléciós frameshift mutációk, kisméretűek (≤ 3 nukleotid), valamint nem kisméretűek

(> 3 nukleotid) egyaránt), vagy olyan missense mutációk, amelyek kloridot nem transzportáló CFTR fehérjét eredményeznek, és in vitro nem reagálnak az IVA-ra és a TEZ/IVA kombinációra. A vizsgálatban értékelt leggyakoribb minimális funkciójú allélek a következők voltak: G542X, W1282X, R553X, valamint R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A, továbbá 1898+1G→A; 3659delC és 394delTT; CFTRdele2,3; és N1303K, I507del, G85E, R347P és R560T. Összesen 403, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 26,2 év) beteget randomizáltak és kezeltek placebóval vagy IVA-ral együtt adott ^{IVA/TEZ/ELX kombinációval. A szűréskor a betegek ppFEV}1 ^{értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV}1 ^{kiinduláskor 61,4% volt (tartomány: 32,3%, 97,1%).}

A 445-103. sz. vizsgálat egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták. A 4 hetes nyílt bevezető szakaszban összesen 107, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 28,4 év) beteg kapott

TEZ/IVA-kezelést IVA-ral kombinációban, majd a betegeket randomizálták, és egy 4 hetes kettős vak kezelési szakaszban vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést vagy IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezelést kaptak. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor, a bevezető szakasz után 60,9% volt (tartomány: 35,0%, 89,0%).

A 445-104. sz. vizsgálat egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust (Gating) vagy reziduális CFTR aktivitást (RF) eredményező mutációt hordoztak. Összesen 258, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 37,7 év) beteg kapott vagy IVA-kezelést (F/Gating) vagy TEZ/IVA-kezelést IVA-ral együtt (F/RF) egy 4 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető szakaszban és a F/R117H genotípusú betegek a bevezető szakaszban IVA-t kaptak. A betegeket ezt követően randomizálás alapján vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak, vagy maradtak a bevezető szakaszban alkalmazott CFTR-modulátor terápián. A betegek szűréskor ^{meghatározott ppFEV}1 ^{értéke 40-90% volt. A vizsgálat kezdetén, a bevezető szakasz után az átlagos ppFEV}1 ^{67,6% volt (tartomány: 29,7%; 113,5%).}

A 445-106. sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben olyan betegeknél értékelték a hatásosságot és a biztonságosságot, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak.

Összesen 66, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú beteg (a kiindulási átlagéletkor 9,3 év) kapott testtömeg szerinti dózist. A vizsgálat megkezdésekor a 30 kg alatti testtömegű betegek két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. A vizsgálat megkezdésekor 30 kg és afeletti testtömegű betegek két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1-értéke

≥ 40%, testtömegük pedig 15 kg vagy afeletti volt. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 88.8% volt (tartomány: 39,0%; 127,1%)].

A 445-116. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 9,2 év) végeztek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító

mutációt hordoztak. Összesen 121 beteget randomizáltak placebo vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazására. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén 30 kg alatt volt, két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén legalább 30 kg volt, két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A szűréskor a betegek kiindulási ppFEV1-értéke ≥ 70% [átlagos kiindulási ppFEV1: 89,3% (tartomány: 44,6%, 121,8%)], LCI2.5 eredményük ≥ 7,5 [átlagos LCI2.5 a

vizsgálat kezdetén: 10,01 (tartomány: 6,91, 18,36)], és testtömegük legalább 15 kg volt.

A 445-111. sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt vizsgálat volt, amelyet 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 4,1 év) végeztek. Az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordozó 75 beteget vontak be és kezeltek testtömeg szerinti adagolással. A kiinduláskor 10-14 kg közötti testtömegű betegek minden reggel egy dózis IVA 60 mg/TEZ

40 mg/ELX 80 mg-ot kaptak, este pedig egy dózis 59,5 mg IVA-t. A kiinduláskor 14 kg vagy afeletti testtömegű betegek 12 óránként 75 mg IVA-t/naponta egyszer 50 mg TEZ-t/naponta egyszer 100 mg ELX-t kaptak.

A 445-124. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, parallell csoportos vizsgálat volt, amelyet 6 éves és idősebb betegekkel végeztek. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatra, akik legalább egy minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval (lásd a 6. táblázatot) rendelkeztek, és nem volt kizáró (egyéb IVA/TEZ/ELX-re reszponzív) mutációjuk.

6. táblázat: A vizsgálati részvételre alkalmas, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációk
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

Összesen 307 beteget vontak be és kezeltek életkor és testtömeg szerint. A kiinduláskor <30 kg testtömegű, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek (n=31) napi egyszer 100 mg ELX/napi egyszer 50 mg TEZ/12 óránként 75 mg IVA kezelést kaptak. A vizsgálat megkezdésekor ≥30 kg testtömegű, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek napi egyszer 200 mg ELX/napi egyszer 100 mg TEZ/12 óránként 150 mg IVA kezelést kaptak. A kiinduláskor ≥12 éves betegek napi egyszer 200 mg ELX/napi egyszer 100 mg TEZ/12 óránként 150 mg IVA kezelést kaptak. A betegek

ppFEV1 értéke ≥40% és ≤100% volt, és 6 évesek vagy idősebbek voltak a szűréskor. Az átlagos

ppFEV1 kiinduláskor 67,7% volt (tartomány: 34,0%; 108,7%).

A fenti vizsgálatokban részt vett betegek folytatták az addigi CF-terápiájukat (pl. bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hipertóniás sóoldat), de abbahagyták a korábbi

CFTR-modulátor kezeléseket, a vizsgálati készítményeket kivéve. A betegeknél igazolták a CF diagnózisát.

A CFD-016 vizsgálat egy megfigyeléses, retrospektív vizsgálat volt, amely 6 éves és idősebb betegek valós klinikai kimeneteleit értékelte. A betegek rendelkeztek legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív mutációval, és nem volt F508del mutációjuk. Összesen 422 beteget értékeltek, akik közül ^{összesen 82 rendelkezett IVA/TEZ/ELX-re reszponzív, nem} F508del ^{mutációval. Az átlagos ppFEV}1 a kiinduláskor 74,15% volt.

A 445-102., a 445-103., a 445-104., a 445-106., 445-111. és 445-124. sz. vizsgálatokban részt vevő betegek folytatták addigi CF-terápiájukat, de abbahagyták a korábbi CFTR-modulátor kezeléseket, a vizsgálati készítményeket kivéve. A pulmonális státusz gyorsabb rosszabbodásával összefüggésbe hozható baktériumok – beleértve, de nem kizárólag a Burkholderia cenocepaciat, a Burkholderia dolosat vagy a Mycobacterium abscessust – által okozott tüdőfertőzésben szenvedő vagy a szűréskor rendellenes májfunkciójú [GPT(ALAT), GOT(ASAT), ALP, vagy GGT ≥ 3 × ULN vagy összbilirubin

≥ 2 × ULN] betegeket kizárták. A 445-111. sz. vizsgálatból a ≥2 × ULN ALT- vagy AST-szintű betegeket is kizárták.

A 445-102. és a 445-103. sz. vizsgálat betegei átléphettek egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (445-105. sz. vizsgálat). A 445-104., 445-106., 445-116., 445-111. és 445-124. sz. vizsgálatokban részt vett betegek átkerülhettek külön nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokba.

445-102. sz. vizsgálat

A 445-102. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól a 24. hét végéig mért átlagos abszolút változása volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés

placebo-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 14,3 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (lásd 7. táblázat). A ppFEV1 átlagos javulását a

15. napon elvégzett első értékeléskor figyelték meg, ami a 24 hetes kezelési szakaszban végig fennmaradt. A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték.

A kiindulási ppFEV1 az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegek közül összesen 18 betegnél volt 40 százalékpont alatti. A biztonságosság és a hatásosság ebben az alcsoportban hasonló volt a teljes populációban megfigyelthez. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-terápia és a placebo-kezelés közötti átlagos különbség a ppFEV1 abszolút változásában a 24. hét végéig ebben az alcsoportban 18,4 százalékpont volt (95%-os CI: 11,5; 25,3).

Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeit illetően lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet(445-102. sz. vizsgálat)
Elemzés	Statisztikai paraméter	Placebo n=203	IVA/TEZ/ELXIVA-ral kombinációbann=200
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1	Átlag (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a 24. hét végéig(százalékpont)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p < 0,000113,9 (0,6)
Fő másodlagos
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a 4. hét végéig(százalékpont)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p < 0,000113,5 (0,6)
A pulmonalis exacerbációk száma a vizsgálat kezdetétől a24. hét végéig*	Az események száma (eseménygyakoriság évente^†) Incidencia arányszám hányados (rateratio, RR (95%-os CI)p-érték	113 (0,98) NANA	41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)p < 0,0001
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)	Átlag (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a 24. hétenértékelve (mmol/l)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4; -39,3)p < 0,0001-42,2 (0,9)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a 4. hétenértékelve (mmol/l)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0; -38,5)p < 0,0001-41,2 (1,0)
Kiindulási CFQ-Rlégzőrendszeri doménpontszám (pont)	Átlag (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
CFQ-R légzőrendszeridomén abszolútváltozása a kiindulástól a 24. hét végéig (pont)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p < 0,000117,5 (1,0)
CFQ-R légzőrendszeri domén abszolút változása a kiindulástóla 4. hét végéig (pont)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-értékCsoporton belüli változás (SE)	NA NA-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p < 0,000118,1 (1,1)

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet(445-102. sz. vizsgálat)
Elemzés	Statisztikai paraméter	Placebo n=203	IVA/TEZ/ELXIVA-ralkombinációban n=200
Kiindulási BMI (kg/m²)	Átlag (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút BMI változása 24. héten értékelve (kg/m²)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)p-értékCsoporton belüli változás (SE)	NA NA0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p < 0,00011,13 (0,07)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív; BMI: testtömegindex.* A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták.† A becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre.

445-103. sz. vizsgálat

A 445-103. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól mért átlagos abszolút változása volt a kettős vak kezelési szakaszban a 4. héten. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 10,0 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (lásd 8. táblázat). A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték.

Az elsődleges és fő másodlagos kimeneteleket a teljes vizsgálati populációban a 8. táblázat foglalja össze.

Egy post hoc elemzésben, amelyet a közelmúltban CFTR-modulátort alkalmazó (n=66), illetve nem ^{alkalmazó (n=41) betegekkel végeztek, a ppFEV}1 ^{7,8 százalékpontos javulását (95%-os CI: 4,8, 10,8)} figyelték meg a CFTR-modulátort alkalmazók és 13,2 százalékpontos javulását (95%-os CI: 8,5, 17,9) a CFTR-modulátort nem alkalmazók csoportjában.

8. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-103. sz. vizsgálat)
Elemzés*	Statisztikai paraméter	TEZ/IVAIVA-ral kombinációbann=52	IVA/TEZ/ELXIVA-ral kombinációbann=55
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1	Átlag (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a4. hét végéig (százalékpont)	Kezelések közötti különbség (95%-osCI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p < 0,000110,4 (0,9)
Fő másodlagos
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)	Átlag (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
A kiindulási értékhez képest bekövetkezett abszolút verejték klorid változás a 4. hétenértékelve (mmol/l)	Kezelések közötti különbség (95%-osCI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA1,7 (1,8)	-45,1 (-50,1; -40,1)p < 0,0001-43,4 (1,7)

8. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-103. sz. vizsgálat)
Elemzés*	Statisztikai paraméter	TEZ/IVAIVA-ralkombinációban n=52	IVA/TEZ/ELXIVA-ralkombinációban n=55
Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén pontszám (pont)	Átlag (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
CFQ-R légzőrendszeridoménabszolút változása a kiindulástól a 4. hétvégéig (pont)	Kezelések közötti különbség (95%-osCI)p-érték Csoporton belüli változás (SE)	NA NA-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p < 0,000116,0 (2,0)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív.* Az elsődleges és fő másodlagos végpontok kiindulását a 4 hetes, IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezeléssel végzett bevezető szakasz végeként definiálták.

445-104. sz. vizsgálat

A 445-104. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kezelési csoportban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett, csoporton belüli átlagos abszolút változás volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés a ppFEV1 statisztikailag szignifikáns, 3,7 százalékpontos javulását eredményezte a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (lásd 9. táblázat). A ppFEV1-értékben összességében megfigyelt javulás független volt az életkortól, a nemtől, a kiindulási ppFEV1-értéktől, a földrajzi helyzettől és a genotípus csoportoktól (F/Gating vagy F/RF).

A teljes vizsgálati populációban az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók összefoglalása

tekintetében lásd a 9. táblázatot.

Az F/Gating genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=50) és az IVA-kezelés (n=45) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 5,8 százalékpont volt (95%-os CI: 3,5; 8,0). Az F/RF genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=82) és az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés (n=81) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 2,0 százalékpont volt (95%-os CI: 0,5; 3,4). Az F/Gating és az F/RF genotípusú betegek alcsoportjában a verejték kloridszintjének javulása és a CFQ-R légzőszervi doménje tekintetében észlelt eredmények összhangban voltak az összességében kapott eredményekkel.

9. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet(445-104. sz. vizsgálat)
Elemzés*	Statisztikai paraméter	Kontrollcsoport† n=126	IVA/TEZ/ELXIVA-ralkombinációban n=132
Elsődleges
Kiindulási ppFEV1	Átlag (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezettabszolút változás (százalékpont)	Csoporton belüli változás (95%-os CI)p-érték	0,2 (-0,7; 1,1)NA	3,7 (2,8; 4,6)p < 0,0001
Fő és egyéb másodlagos végpontok
A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás a kontrollcsoporthoz képest(százalékpont)	Kezelések közöttikülönbség (95%-os Cl)p-érték	NANA	3,5 (2,2; 4,7)p < 0,0001
Kiindulási verejték kloridszint (mmol/l)	Átlag (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
A verejték kloridszintjében a	Csoporton belüli	0,7 (-1,4; 2,8)	-22,3
kiinduláshoz képest a 8. hét végéig	változás (95%-os CI)		(-24,5; -20,2)
bekövetkezett abszolút változás	p-érték	NA	p < 0,0001
(mmol/l)
A verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás a kontrollcsoporthoz képest (mmol/l)	Kezelések közöttikülönbség (95%-os Cl)p-érték	NANA	-23,1(-26,1; -20,1)p < 0,0001
Kiindulási CFQ-R légzőrendszeridomén pontszám (pont)	Átlag (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjénekpontszámában a kiindulástól a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (pont)	Csoporton belüli változás (95%-os CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 8. hét végéig bekövetkezett abszolút változás (pont) a kontrollcsoporthozképest	Kezelések közöttikülönbség (95%-os Cl)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised).*Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében kiindulásként annak a 4 hetes bevezető szakasznaka végét határozták meg, melynek során IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA- vagy TEZ/IVA-kezelést alkalmaztak.† IVA-csoport vagy IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-csoport.

445-105. sz. vizsgálat

A 445-105. vizsgálat egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálat volt, amelyet az IVA-ral kombinációban alkalmazott hosszú távú IVA/TEZ/ELX-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek. Azok a betegek, akik a 445-102. sz. (n=399) és a 445-103. sz. (n=107) vizsgálatokból léptek át IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban.

A 445-105. vizsgálatban a korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek a korábbi vizsgálatok során IVA‑ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült betegeknél megfigyelthez hasonló javulást mutattak a hatásossági végpontok tekintetében. A korábbi vizsgálatok

kontroll-karjairól származó betegek, valamint az IVA‑ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült betegek egyaránt tartós javulást mutattak. A másodlagos hatásossági végpontok összefoglalása a 10. táblázatban olvasható.

10. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzés a 445-105. sz. vizsgálat, teljes elemzési adatkészlet (F/MF és F/F vizsgálati alanyok)
Elemzés	Statisztikai paraméter	445-105. vizsgálat 192. hét
		Placebo a 445-102. vizs-gálatbann = 203	IVA/TEZ/ELXa 445-102. vizs-gálatbann = 196	TEZ/IVA a445-103. vizs-gálatbann = 52	IVA/TEZ/ELX a445-103. vizsgálat-bann = 55
A ppFEV1-ben a	n	136	133	32	36
kiinduláshoz^* képest
	LS átlag	15,3	13,8	10,9	10,7
bekövetkezett abszolút változás
	95%-os CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6)	(8,1; 13,3)
(százalékpont)
Az SwCl-ben a	n	133	128	31	38
kiinduláshoz^* képest
	LS átlag	-47,0	-45,3	-48,2	-48,2
bekövetkezett abszolút változás
	95%-os CI	(-50,1; -43,9)	(-48,5; -42,2)	(-55,8; -40,7)	(-55,1; -41,3)
(mmol/l)
A PEx száma a	Események	385			71
kumulatív hármas	száma
kombináció [triple combination, TC] hatásosságiszakaszban^†	Becsült éves eseménygyakori ság (95%-os CI)	0,21 (0,17; 0,25)		0,18 (0,12; 0,25)
A BMI-ben a	n	144	139	32	42
kiinduláshoz^* képest
	LS átlag	1,81	1,74	1,72	1,85
bekövetkezettabszolút változás
	95%-os CI	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
(kg/m²)
A testtömegben a	n	144	139	32	42
kiinduláshoz^* képest
	LS átlag	6,6	6,0	6,1	6,3
bekövetkezett
	95%-os CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
abszolút változás (kg)
A CFQ-R RD	n	148	147	33	42
pontszámban a
	LS átlag	15,3	18,3	14,8	17,6
kiinduláshoz^* képestbekövetkezett
	95%-os CI	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
abszolút változás
(pont)
ppFEV1 = a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SwCl = a verejték kloridszintje; PEx = pulmonalis exacerbáció; BMI = testtömegindex; CFQ-R RD = cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidenciaintervallum; n = alcsoport nagysága.* Kiindulás = a korábbi vizsgálat kezdete† Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket az IVA/TEZ/ELX-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak a korábbi vizsgálatokból származó adatokat tartalmazza a 445-105. vizsgálatban (n=255, beleértve azt a 4 beteget is, akik nem léptek át a 445-105. sz. vizsgálatba) végzett kezelés 192. hetéig. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a placebo- vagy a TEZ/IVA-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak csak a445-105. vizsgálatban (n=255) végzett 192 heti kezelésből származó adatokat tartalmazza.

445-124. sz. vizsgálat

Az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát 307, 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező, de minősített IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval rendelkező CF-betegnél értékelték (445-124. sz. vizsgálat).

A 445-124. sz. vizsgálatban a hatásosság elsődleges végpontja a ppFEV1 átlagos abszolút változása volt a kiindulástól a 24. hétig. A másodlagos végpontok a verejtékklorid, a CFQ-R légzőszervi pontszám, a növekedési paraméterek (BMI, testtömeg) és a PEx számának abszolút változása voltak. Az elsődleges és másodlagos hatásossági kimenetelek összefoglalását lásd a 11. táblázatban.

11. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet(445-104. sz. vizsgálat)
Elemzés	Statisztikai paraméter	Placebo N=102	IVA/TEZ/ELX N=205
Elsődleges
A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz képest a24. hét végéigbekövetkezett abszolút változás (százalékpont)	Kezelések közötti különbség(95%-os Cl)p-érték Csoporton belüli változás(SE)	NA NA-0,4 (0,8)	9,2 (7,2; 11,3)p < 0,00018,9 (0,6)
Másodlagos
A verejték kloridszintjében a kiinduláshoz képest a24. hét végéigbekövetkezett abszolút változás (mmol/l)	Kezelések közötti különbség(95%-os Cl)p-érték Csoporton belüli változás(SE)	NA NA0,5 (1,6)	-28,3 (-32,1; -24,5)p < 0,0001-27,8 (1,1)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 24. hét végéig bekövetkezettabszolút változás (pont)	Kezelések közötti különbség(95%-os Cl)p-érték Csoporton belüli változás(SE)	NA NA-2,0 (1,6)	19,5 (15,5; 23,5)p < 0,000117,5 (1,2)
A BMI értéknek a kiindulástól a 24. hét végéig bekövetkezett abszolút változása (kg/m²)	Kezelések közötti különbség(95%-os Cl)p-érték Csoporton belüli változás(SE)	NA NA0,35 (0,09)	0,47 (0,24; 0,69)p < 0,00010,81 (0,07)
A testtömegnek a kiindulástól a 24. hét végéig bekövetkezett abszolút változása (kg)	Kezelések közötti különbség(95%-os Cl)p-érték Csoporton belüli változás(SE)	NA NA1,2 (0,3)	1,3 (0,6; 1,9)p < 0,00012,4 (0,2)
A PEx száma a 24. hét végéig	Arányhányados ratio(95%-os Cl)p-érték Események számaBecsült éves eseménygyakoriság	NA NA 400,63	0,28 (0,15; 0,51)p < 0,0001210,17
BMI: testtömegindex; CFQ-R RD: cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület(Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); CI: konfidenciaintervallum;iv.: intravénás; IVA: ivakaftor; LS: legkisebb négyzetek; n: alminta mérete; N: teljes mintaméret;p: valószínűség; PEx: pulmonalis exacerbatio; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egymásodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SE: standard hiba; SwCl: verejték klorid; TEZ: tezakaftor

CFD-016. sz. vizsgálat

A CFD 016 vizsgálatban 422 homozigóta, nem F508del CF-beteg vett részt, akik in vitro FRT-adatok alapján legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációt hordoztak. 1,31 éves medián utánkövetés után a ppFEV1 átlagos változása 4,53% volt (95%-os CI: 3,5; 5,56). Szinte minden CFTR-mutáció szerinti alcsoport, amely ≥5 beteget foglalt magában, javulást mutatott a ppFEV1-ben ez idő alatt, kivéve az R74W alcsoportot.

Gyermekek és serdülők

2 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek 445-106. sz. vizsgálat

A 445-106. sz. vizsgálatban a biztonságosságot és tolerálhatóságot mint elsődleges végpontot értékelték 24 héten át 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegeknél. Másodlagos végpont volt a farmakokinetika és a hatásosság értékelése.

A másodlagos hatásossági mutatók összefoglalását lásd a 12. táblázatban.

12. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (n=66) (445-106. sz. vizsgálat)
Elemzés	Kiindulási mérés Átlag (SD)	Csoporton belüli abszolút változás a 12. hétig(95%-os CI)	Csoporton belüli abszolút változás a24. hétig (95%-os CI)*
ppFEV1 (százalékpont)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
A CFQ-R légzőrendszeri doménjénekpontszáma (pont)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Az életkornak megfelelő BMI z-pontszáma	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30) ^†	n=330,37 (0,26; 0,48) ^‡
Az életkornak megfelelő testtömegz-pontszáma	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18) ^†	n=330,25 (0,16; 0,33) ^‡
Az életkornak megfelelő testmagasságz-pontszáma	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06;0,00) ^†	n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ^‡
Pulmonalis exacerbációk száma^††	N/A	N/A	n=664 (0,12) ^§
LCI2,5	n=53 9,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD: standard deviáció; CI: konfidenciaintervallum; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodpercalatti erőltetett kilégzési térfogat; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised); BMI: testtömegindex; N/A: nem értelmezhető; LCI: tüdőclearance index (Lung Clearance Index); n: alcsoport nagysága.* Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány.† A 12. heti értékeléskor.‡ A 24. heti értékeléskor.†† A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták.§ Az események éves számát és a becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre.

445-107. sz. vizsgálat

A 445-107. sz. vizsgálat egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat volt az IVA/TEZ/ELX-ral végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére azoknál a betegeknél, akik befejezték a 445-106. sz. vizsgálatot. A hatékonysági végpontok másodlagos végpontokként szerepeltek. A vizsgálat végső elemzését 64, 6 éves és idősebb gyermek és serdülőkorú betegen végezték el. További 192 hetes kezeléssel a ppFEV1, az SwCl, a

CFQ-R RD pontszám és az LCI2.5 tartós javulását mutatták ki, összhangban a 445-106. sz. vizsgálat eredményeivel.

445-116. sz. vizsgálat

A 445-116. sz. vizsgálatban az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés 6 és betöltött

12. életév közötti életkorú betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpontban (LCI2.5) a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban az LCI2.5-értékben a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -2,26 volt (95%-os CI: -2,71; -1,81; p < 0,0001).

445-111. sz. vizsgálat

A 445-111. sz. vizsgálatban a biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges végpontját 24 héten keresztül értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott a farmakokinetika és a hatásossági végpontok értékelése, beleértve a verejték-klorid abszolút változását (lásd: Farmakodinámiás hatások) és az LCI2,5 értéket a kiindulástól a 24. hétig. A másodlagos hatásossági kimenetelek összefoglalását lásd a 13. táblázatban.

13. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-111. sz. vizsgálat)
Elemzés	Csoporton belüli változás (95%-os CI) IVA-ralkombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX esetében
A verejték-klorid szintjének abszolút változása a kiindulástól a 24. hétig 24 (mmol/l)	n=75-57,9 (-61,3; -54,6)
Az LCI2.5 abszolút változása a kiindulástól a 24. hétig	n=63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI: konfidenciaintervallum; LCI: tüdőclearance index.* Az LCI-t csak a szűréskor 3 éves vagy annál idősebb betegeknél értékelték.

445-124. sz. vizsgálat

A 445-124. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát értékelték 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező CF-ben szenvedő betegeknél. Post hoc hatásossági elemzést végeztek 31, 6-12 éves betegen, akik közül 23 beteg IVA/TEZ/ELX-et kapott. Az átlagos ^{változás (SD) a kiinduláshoz képest 10,2% (16,2) volt a ppFEV}1 ^{és -37,7 (18,8) mmol/l a} verejtékklorid esetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ELX, a TEZ és az IVA farmakokinetikája egészséges felnőtt alanyoknál és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. Az ELX és a TEZ napi egyszeri, illetve az IVA napi kétszeri adagolásának megkezdése után az ELX körülbelül 7 napon belül, a TEZ 8 napon belül, az IVA pedig 3-5 napon belül érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Az IVA/TEZ/ELX egyensúlyi állapotig történő adagolásakor az akkumulációs arány az ELX esetében körülbelül 3,6, a TEZ esetében 2,8, az IVA esetében pedig 4,7. Az ELX, a TEZ és az IVA legfontosabb farmakokinetikai paramétereit egyensúlyi állapotban CF-ban szenvedő, 12 év feletti betegeknél a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: Az ELX, a TEZ és az IVA farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei (SD) dinamikus egyensúlyi állapotban, CF-ban szenvedő, 12 év feletti betegeknél
Dózis	Hatóanyag	Cmax (µg/ml)	AUC0-24h, ss vagy AUC0-12h, ss(µg∙h/ml)*
150 mg IVA12 óránként/100 mg TEZ és 200 mg ELX napontaegyszer	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: standard deviáció (szórás); Cmax: megfigyelt maximális koncentráció; AUCss: a koncentráció-idő görbealatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban.^* AUC0-24h az ELX és a TEZ esetében és AUC0-12h az IVA esetében

Felszívódás

Az ELX abszolút biohasznosulása étkezés utáni oralis alkalmazást követően körülbelül 80%. Az ELX felszívódása során körülbelül 6 óra medián időtartam (tartomány: 4-12 óra) elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tmax), míg a TEZ körülbelül 3 óra medián időtartam (2-4 óra) elteltével, az IVA pedig 4 óra medián időtartam (3-6 óra) elteltével.

Az ELX expozíció (AUC) közepes zsírtartalmú étellel bevéve 1,9-2,5-szeresére emelkedik az éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva. Az IVA-expozíció zsírtartalmú étellel bevéve körülbelül 2,5-4.0-szeresére emelkedik éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva, míg a TEZ expozíciójára a táplálék nincs hatással (lásd 4.2 pont).

Mivel az ELX-expozíciók körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak az IVA/TEZ/ELX granulátum alkalmazása után a referencia IVA/TEZ/ELX tablettához képest, a készítmények nem tekinthetők felcserélhetőnek.

Eloszlás

Az ELX > 99%-a plazmafehérjékhez kötött, míg a TEZ körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, mindkét esetben főként albuminhoz. Az IVA körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz, ezen kívül alfa-1-savas glikoproteinhez és humán gamma-globulinhoz. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX orális alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos eloszlási térfogat az ELX esetében 53,7 l (17,7), a TEZ esetében 82,0 l (22,3), az IVA esetében pedig 293 l (89,8) volt. Sem az ELX, sem a TEZ, sem az IVA nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe.

Biotranszformáció

Az ELX emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. 200 mg ¹⁴C-ELX egyszeri dózisának egészséges férfi alanyoknál történő oralis alkalmazását követően az egyetlen fő keringő metabolit az M23-ELX volt. Az M23-ELX hatékonysága hasonló az ELX-éhoz, és farmakológiailag aktív vegyületnek tekinthető.

A TEZ emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. Egészséges férfi vizsgálati alanyoknál ¹⁴C-TEZ 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történt alkalmazása után emberben az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a TEZ három fő keringő metabolitja. Az M1-TEZ hatékonysága a TEZ-éhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a TEZ vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik keringő minor metabolit, az M3-TEZ, a TEZ közvetlen glükuronidációja útján képződik.

Az IVA szintén nagymértékben metabolizálódik emberben. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az IVA-t elsősorban a CYP3A4/5 metabolizálja. Emberben az IVA két fő metabolitja az

M1-IVA és az M6-IVA. Az M1-IVA az IVA potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és

farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak.

A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása a TEZ-, IVA- és ELX-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, vagyis klinikailag nem releváns. A TEZ, az IVA vagy az ELX dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.

Elimináció

Többszöri dózis étkezés utáni állapotban történt alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos clearance-érték egyensúlyi állapotban az ELX esetében 1,18 (0,29) l/h, a TEZ esetében 0,79 (0,10) l/h, míg az IVA esetében 10,2 (3,13) l/h volt. A fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után az átlagos (SD) terminális felezési idő körülbelül 24,7 (4,87) óra volt az ELX,

60,3 (15,7) óra volt a TEZ és 13,1 (2,98) óra az IVA esetében. Az átlagos (SD) hatásos felezési idő a

fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után 11,9 (3,79) óra volt.

14C-ELX önmagában történő orális alkalmazása után az ELX nagyrészt (87,3%) a széklettel ürült, főként metabolitok formájában.

14C-TEZ önmagában történő orális beadását követően a dózis túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ formájában), így a dózis beadása utáni 26. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt.

14C-IVA önmagában történő orális alkalmazása után az IVA nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolikus átalakulást követően.

Az ELX, a TEZ és az IVA esetében a változatlan gyógyszervegyület vizelettel történő ürülése

elhanyagolható.

Májkárosodás

Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium, 10-15 pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. ELX, TEZ és IVA 10 napon keresztül adott többszöri dózisát követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „B” stádium, 7-9 pontszám) szenvedő betegeknél az ELX AUC-értéke körülbelül 25%-kal, Cmax értéke körülbelül 12%-kal volt magasabb, az M23-ELX esetében az AUC 73%-kal, a Cmax 70%-kal volt magasabb, a TEZ esetében az AUC 20%-kal volt magasabb, viszont a Cmax értéke hasonló volt, az M1-TEZ esetében az AUC 22%-kal, a Cmax 20%-kal volt alacsonyabb, az IVA esetében pedig az AUC 1,5-szeresére emelkedett, a Cmax pedig 10%-kal volt magasabb az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. A közepesen súlyos fokú májkárosodás (az ELX és M23-ELX metabolitjának összesített értékei alapján meghatározott) teljes expozícióra gyakorolt hatása az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest 36%-kal magasabb AUC-értékben és 24%-kal magasabb Cmax-értékben nyilvánult meg (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Tezakaftor és ivakaftor

TEZ és IVA ismételt dózisainak 10 napos alkalmazását követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél a TEZ AUC-értékében körülbelül 36%-os, Cmax-értékében pedig 10%-os növekedést, míg az IVA AUC-értékében 1,5-szeres növekedést, de hasonló Cmax értéket tapasztaltak az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges egyének értékeihez képest.

Ivakaftor

Egy önmagában alkalmazott IVA-t értékelő vizsgálatban a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál az IVA Cmax értéke hasonló volt, de az IVA AUC0-∞ körülbelül 2,0-szer magasabb volt az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest.

Vesekárosodás

Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú vesekárosodásban [eGFR (becsült glomeruláris filtrációs ráta) 30 ml/min alatt] szenvedő betegeknél, illetve végstádiumú vesebetegeknél nem vizsgálták.

Az ELX, TEZ és IVA humán farmakokinetikai vizsgálataiban az ELX, TEZ és IVA eliminációja a vizeletben minimális volt (az összes radioaktivitásnak csak 0,23%-a, 13,7%-a [0,79% a gyógyszer változatlan formájában], illetve 6,6%-a).

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzés alapján az ELX-expozíció hasonló volt az enyhe fokú vesekárosodásban (n=75, eGFR 60-90 ml/min) szenvedő betegeknél és normál veseműködés (n=341, eGFR legalább 90 ml/min) esetén.

Egy 817, a II. vagy III. fázisú vizsgálatokban csak TEZ-ral vagy IVA-ral kombinált TEZ-ral kezelt beteg részvételével végzett populációs PK-elemzés kimutatta, hogy az enyhe fokú vesekárosodás (n=172, eGFR 60-90 ml/min) és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás (n=8, eGFR 30-60 ml/min) nem befolyásolta szignifikáns mértékben a TEZ clearance-ét (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem

Az ELX (244 férfi 174 nővel összehasonlítva), a TEZ és az IVA farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak.

Rassz

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=373) és a nem fehér bőrű (n=45) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ELX expozíciójára. A nem fehér bőrű betegek közül 30 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 1 beteg etnikai háttere összetett volt, és

14 beteg egyéb etnikai hátterű (nem ázsiai) volt.

Nagyon korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n=652) és a nem fehér bőrű (n=8) betegeknél a TEZ-expozíció hasonló. A nem fehér bőrű betegek közül 5 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 3 pedig bennszülött Hawaii-i vagy más csendes-óceáni szigeteki.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=379) és a nem fehér bőrű (n=29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az IVA farmakokinetikájára. A nem fehér bőrű betegek közül 27 volt afroamerikai és 2 ázsiai.

Idősek

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb betegeket annak megállapítására, hogy ezeknél a betegeknél eltérő-e a válaszreakció, mint a fiatalabb felnőtteknél (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A III. fázisú vizsgálatokban megfigyelt, populációs PK-elemzéssel meghatározott ELX, TEZ és IVA expozíciók a 15. táblázatban szerepelnek korcsoportok szerint. A 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegek ELX, TEZ és IVA expozíciói a 18 éves és idősebb betegeknél megfigyelt tartományba esnek.

15. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (SD) ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ- és IVA expozíció korcsoportonként
Életkor/testtöm eg-csoport	Dózis	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
2-< 6 éves,10 kg - < 14 kg-os betegek (n=16)	60 mg IVA reggel egyszer/40 mg TEZnaponta egyszer/ 80 mg ELXnaponta egyszer és 59,5 mg IVA esteegyszer	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
2-< 6 éves,< 14 kg-os betegek (n=59)	75 mg IVA12 óránként/50 mg TEZ naponta egyszer/100 mg ELX napontaegyszer	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
6-< 12 éves,< 30 kg-os betegek (n=36)	75 mg IVA12 óránként/50 mg TEZ naponta egyszer/100 mgELX naponta egyszer	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
6-< 12 éves,≥ 30 kg-os betegek (n=30)	150 mg IVA12 óránként/100 mg TEZnaponta egyszer/ 200 mg ELXnaponta egyszer	195 (59,4)	104 (52,0)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Serdülőkorúbetegek(12-< 18 éves) (n=72)	150 mg IVA12 óránként/100 m g TEZ naponta egyszer/200 mg ELXnaponta egyszer	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Felnőtt betegek (18 év felett) (n=179)	150 mg IVA12 óránként/100 mg TEZnaponta egyszer/ 200 mg ELXnaponta egyszer	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: standard deviáció (szórás); AUCss: a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban.