Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KALETRA 0 MG+20 MG
A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 14 napos és idősebb gyermekek kezelésére javallott.
A Kaletra-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1-fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd 4.4 pont és 5.1 pont).
A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. Adagolás
Felnőttek és serdülők
A Kaletra ajánlott adagja 5 ml belsőleges oldat (400/100 mg) naponta kétszer, étkezés közben bevéve.
Gyermekek (14 napos és idősebb) és serdülők
A belsőleges oldat gyógyszerformával történő kezelési mód javasolt a testfelület* vagy testtömeg alapján legpontosabban meghatározható mennyiség alkalmazása érdekében. Ha 40 kg-nál kisebb súlyú vagy 0,5–1,4 m2 testfelületű gyermekek kezelése során a szilárd orális gyógyszerforma adását ítélik szükségesnek, és a beteg le tudja nyelni a tablettát, a Kaletra 100 mg/25 mg tabletta adható. A Kaletra tabletta felnőtt dózisa (400/100 mg naponta kétszer) azoknál a gyerekeknél alkalmazható, akiknek a testsúlya legalább 40 kg vagy a testfelülete legalább 1,4 m2. A Kaletra tablettát szájon át kell bevenni, egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. Kérjük, olvassa el a Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta Alkalmazási előírását.
A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer, így a Kaletra belsőleges oldat teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezeknek a segédanyagoknak a toxicitását (lásd 4.4 pont).
Ajánlott adagolás gyermekgyógyászati betegek részére (14 napostól 6 hónapos korig).
| Adagolási útmutató gyermekek számára 2 hetestől 6 hónapos korig | ||
| Testtömeg alapján (mg/ttkg) | Testfelület alapján (mg/m2)* | Gyakoriság |
| 16/4 mg/ttkg (0,2 ml/ttkg-nak felelmeg) | 300/75 mg/m2 (3,75 ml/m2-nek felelmeg) | Naponta kétszer, étkezés közbenbevéve |
*A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:
Testfelület (m2) = √ (magasság (cm)×testtömeg (kg) / 3600)
6 hónaposnál fiatalabb betegeknél a Kaletra alkalmazása efavirenzzel vagy nevirapinnal kombinációban nem javasolt.
Ajánlott adagolás gyermekek és serdülők részére (6 hónapostól 18 éves korig)
Egyidejű efavirenz- vagy nevirapin-kezelés nélkül:
Az alábbi táblázatok a Kaletra belsőleges oldatra vontkozó adagolási irányelveket tartalmazzák testtömeg, valamint testfelület alapján.
| Adagolási útmutató gyermekek esetén testtömeg alapján*>6 hónapostól 18 éves korig | ||
| Testtömeg (kg) | Napi kétszeri belsőleges oldat dózisa(dózis mg/ttkg-ban) | A belsőleges oldat térfogata naponta kétszer, étkezés közben bevéve(80 mg lopinavir/20 mg ritonavir milliliterenként)** |
| 7 – <15 kg7 – 10 kg>10 – <15 kg | 12/3 mg/ttkg | 1,25 ml1,75 ml |
| ≥15 – 40 kg15 – 20 kg> 20 – 25 kg> 25 – 30 kg> 30 – 35 kg> 35 – 40 kg | 10/2,5 mg/ttkg | 2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml |
| ≥0 kg | Lásd a felnőtt adagolási javaslatot | |
*a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik
** a belsőleges oldat térfogata (ml) a testtömeg-tartomány átlagos dózisát mutatja
| Adagolási útmutató gyermekek esetében 230/57,5 mg/m2 dózishoz>6 hónapostól <18 éves korig | |
| Testfelület* (m2) | Napi kétszeri adag (dózis mg-ban) |
| 0,25 | 0,7 ml (57,5/14,4 mg) |
| 0,40 | 1,2 ml (96/24 mg) |
| 0,50 | 1,4 ml (115/28,8 mg) |
| 0,75 | 2,2 ml (172,5/43,1 mg) |
| 0,80 | 2,3 ml (184/46 mg) |
| 1,00 | 2,9 ml (230/57,5 mg) |
| 1,25 | 3,6 ml (287,5/71,9 mg) |
| 1,3 | 3,7 ml (299/74,8 mg) |
| 1,4 | 4,0 ml (322/80,5 mg) |
| 1,5 | 4,3 ml (345/86,3 mg) |
| 1,7 | 5 ml (402,5/100,6 mg) |
*A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:
Testfelület (m2) = √(magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600) Egyidejű kezelés: efavirenzzel vagy nevirapinnal
A 230/57,5 mg/m2 dózis elégtelen lehet egyes gyermekeknél az efavirenzzel vagy nevirapinnal történő egyidejű kezelés esetén. Ezeknél a betegeknél a Kaletra dózisát 300/75 mg/m2-re kell megemelni. Az ajánlott, naponta kétszeri 533/133 mg vagy 6,5 ml dózist nem szabad túllépni.
14 naposnál fiatalabb gyermekek és koraszülött csecsemők
A Kaletra belsőleges oldatot nem szabad adni újszülötteknek a poszt-menstruális életkor (az anya utolsó menstruációjának első napjától a szülésig plusz a szülés óta eltelt idő) 42. hetéig, illetve a szülést követő legalább 14. napig (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, melynek azonban klinikai jelentősége nem várható (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis-clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.
Az alkalmazás módja
A Kaletra per os alkalmazandó és mindig étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az adagot egy kalibrált 2 vagy 5 ml-es adagoló szájfecskendővel kell beadni a felírt mennyiségnek való legjobb megfelelés érdekében.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
Súlyos májelégtelenség.
A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és
amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:
| Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat | ||
| Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz | ||
| Alfa1-adrenoreceptor–antagonista | Alfuzozin | Az alfuzozin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami súlyos hypotensiot eredményezhet. Az alfuzozin együttesadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). |
| Antianginás szerek | Ranolazin | A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Antiarrhythmiás szerek | Amiodaron, dronedaron | Az amiodaron és a dronedaron plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő (lásd4.5 pont). |
| Antibiotikum | Fuzidinsav | A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd4.5 pont). |
| Daganatellenes szerek | Neratinib | A megemelkedett neratinib plazmakoncentrációja növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd4.5 pont) |
| Venetoklax | Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálásfázisában (lásd 4.5 pont). | |
| Köszvényellenes szerek | Kolchicin | A kolchicin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagyéletveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). |
| Antihisztaminok | Asztemizol, terfenadin | Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd4.5 pont). |
| Antipszichotikumok / Neuroleptikumok | Lurazidon | A lurazidon plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyosés/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Pimozid | A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd4.5 pont). | |
| Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül | Magyarázat | |
| Kvetiapin | Megnövekedett kvetiapin–plazmakoncentráció, ami kómáhozvezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). | |
| Ergot alkaloidok | Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin | Az ergotszármazékok plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz ésischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). |
| Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok | Ciszaprid | A ciszaprid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítménynöveli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Hepatitis C-vírusra direkt ható antivirális szerek | Elbasvir/grazoprevir | Növekszik a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szintemelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). |
| Lipidszint-módosító szerek | ||
| HMG-CoA-reduktáz Lovasztatin, szimvasztatin gátlók | A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd4.5 pont). | |
| Mikroszomális Lomitapid trigliceridtranszferfehérje-(MTTP) inhibitor | Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). | |
| Foszfodiészteráz (PDE5) gátlók | Avanafil | Megnövekedett avanafil plazmakoncentráció (lásd 4.4 és4.5 pont). |
| Szildenafil | Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilisdysfunctioban szenvedő betegeknél. | |
| Vardenafil | A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont). | |
| Szedatívumok, altatószerek | Orális midazolám, triazolám | Az orális midazolám és triazolám plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és a légzésdepresszió kockázatát fokozzák.A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyévelkapcsolatban lásd a 4.5 pontot. |
| Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat |
| Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz |
| Gyógynövények Orbáncfű A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a lopinavir- és a ritonavir-plazmakoncentráció csökkenésének ésa klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). |
A Kaletra belsőleges oldat alkalmazása ellenjavallt 14 naposnál fiatalabb gyermekek, terhes nők, máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegek, továbbá diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegek esetében a propilénglikol segédanyag toxicitásának potenciális kockázata miatt (lásd
pont).
Egyéb betegségben szenvedő betegek
Májkárosodás
A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőkben. A Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1–vírussal fertőzötteknél, és posztexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília
Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont).
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
PR-távolság megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát.
Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A Kaletra kombinációja:
-
nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd 4.5 pont);
-
nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-
nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
-
nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
-
nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).
A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését a Kaletra és a rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd
pont).
PDE5-inhibitorok
Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont).
A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).
A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei
meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont).
Egyéb
A belsőleges oldatot szedő betegeket, különösen a vesekárosodottakat, illetve a propilénglikol metabolizálására csökkent képességűeket (pl. ázsiai származású betegek) megfigyelés alatt kell tartani a propilénglikol-toxicitással potenciálisan kapcsolatos mellékhatások (pl. görcsrohamok, stupor, tachycardia, hiperozmolaritás, tejsav-acidózis, vesetoxicitás, haemolysis) vonatkozásában (lásd
4.3 pont).
A Kaletra nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.
A fent említett propilénglikolon kívül a belsőleges oldat etanolt (42% v/v) is tartalmaz, amely ártalmas lehet májkárosodásban, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy más agykárosodásban szenvedők, valamint terhes nők és gyermekek esetén. Az etanol megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatásait. A Kaletra belsőleges oldat adagonként max. 0,8 g fruktózt is tartalmaz.
Amennyiben az adagolási útmutató szerint alkalmazzák, veleszületett fruktóz intolerancia esetén óvatosan adható. A belsőleges oldat adagonként maximum 0,3 g glicerint tartalmaz. Csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat fejfájást és gastrointestinális zavarokat. Az oldatban levő polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj és a kálium csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat gastrointestinális zavarokat. Az alacsony káliumtartalmú diétán levő betegeket figyelmeztetni kell erre.
A toxicitás fokozott kockázata a Kaletra belsőleges oldat alkohol és propilénglikol tartalma miatt
Az egészségügyi dolgozóknak tudatában kell lenniük, hogy a Kaletra belsőleges oldat nagymértékben koncentrált, 42,2% alkoholt (v/v) és 15,3% propilénglikolt (w/v) tartalmaz. A Kaletra belsőleges oldat 1 ml-enként 356,3 mg alkoholt és 152,7 mg propilénglikolt tartalmaz.
Fokozott figyelmet kell szentelni a Kaletra adagjának pontos kiszámolásakor, a recept értelmezésekor, az információ és az adagolásra vonatkozó utasítások átadásakor, hogy a gyógyszerelési hibák és a túladagolás kockázatát minimalizálják. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetében.
A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezen segédanyagok toxicitását. A csecsemőket szorosan meg kell figyelni a Kaletra belsőleges oldat alkalmazásával kapcsolatos toxicitás miatt: hyperosmolaritas tejsavas acidózissal vagy anélkül, vesetoxicitás, a központi idegrendszer depressziója (köztük stupor, kóma, apnoe), görcsrohamok, hypotonia, szívritmuszavar és EKG változások, hemolízis.
Életveszélyes kardiotoxikus (köztük harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, bradycardia és cardiomyopathia), laktát acidózis, akut veseelégtelenség, központi idegrendszeri depresszió eseteiről és halálos kimenetelű légúti szövődményekről számoltak be posztmarketing tapasztalatok alapján, főleg koraszülötteknél, akik Kaletra belsőleges oldatot kaptak (lásd 4.3 és 4.9 pont).
Gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatból kapott eredmények alapján (a megfigyelt expozíció a felnőttekhez képest hozzávetőlegesen 35%-kal kisebb AUC12- és 75%-kal kisebb Cmin-értéket mutatott), a 14 napos és 3 hónapos kor közötti fiatal gyermekeknél az expozíció az optimálistól elmaradhat, ami a nem megfelelő virológiai szupresszió és a rezisztencia megjelnésének potenciális veszélyét hordozza (lásd 5.2 pont).
Mivel a Kaletra belsőleges oldat alkoholt tartalmaz, poliuretán etetőcsővel való használata a lehetséges inkompatibilitás miatt nem ajánlott.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás-és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont).
A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor).
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Antiretrovirális szerek | ||
| Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) | ||
| Lamivudin | Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Abakavir, Zidovudin | Abakavir, Zidovudin:A lopinavir/ritonavir fokozottglükuronidációja következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | A csökkent abakavir- és zidovudin-koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert. |
| Tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF), 300 mg QD(245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) | Tenofovir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges.A magasabbtenofovir-koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) | ||
| Efavirenz, 600 mg QD | Lopinavir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Lásd a 4.2 pontot a Kaletra adagolására vonatkozóan, vagyvegye fontolóra más terápia alkalmazását. |
| Nevirapin, 200 mg BID | Lopinavir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Lásd a 4.2 pontot a Kaletra adagolására vonatkozóan, vagyvegye fontolóra más terápia alkalmazását. |
| Etravirin(Lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg BID) | Etravirin: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20%Cmax: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Rilpivirin(Lopinavir/ritonavir kapszula 400/100 mg BID) | Rilpivirin:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinavir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(a CYP3A enzimek gátlása) | A Kaletra és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges. |
| HIV CCR 5 antagonista | ||
| Maravirok | Maravirok:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%a lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A-gátlás miatt | A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Kaletra egyidejűadása esetén. |
| Integrázinhibitor | ||
| Raltegravir | Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazásA jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteázinhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt. | ||
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Fozamprevanir/ ritonavir (700/100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)vagyFozamprevanir (1400 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) | Fozamprevanir:Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek. | Proteázinhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt fozamprevanir (1400 mg BID) és Kaletra belsőleges oldat (533/133 mg BID) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze.Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. |
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) | Lopinavir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Savcsökkentő szerek | ||
| Omeprazol (40 mg QD) | Omeprazol: ↔Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Ranitidin (egyszeri150 mg-os adag) | Ranitidin: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Alfa1-adrenoreceptor gátlók | ||
| Alfuzozin | Alfuzozin:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő. | A Kaletra és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel megnő az alfuzozin adásával összefüggő toxicitás,beleértve a hypotensiot. |
| Analgetikumok | ||
| Fentanil | Fentanil:a mellékhatások fokozott kockázata (légzésdepresszió, szedáció) a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozottnagyobb plazma-koncentrációk miatt. | A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Kaletra egyidejű alkalmazására kerül sor. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Antianginás szerek | ||
| Ranolazin | A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a ranolazinkoncentrációja várhatóan megnő. | A Kaletra és ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Antiarrhythmiás szerek | ||
| Amiodaron, dronedaron | Amiodaron, dronedaron: a lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek. | A Kaletra és amiodaron vagy dronedaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázatafokozódhat. |
| Digoxin | Digoxin:A lopinavir/ritonavir P-glikoprotein gátlása következtében a plazmakoncentrációknövekedhetnek. Ahogy a P-gp-indukció kialakul, azemelkedett digoxin-szint idővel csökkenhet. | A Kaletra és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a digoxin-koncentrációk terápiás gyógyszerszint-monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a Kaletra-t digoxint szedő betegeknek rendelik, mivel a ritonavir P-gp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxin-szintet. A már Kaletra-t szedő betegeknél a digoxin elkezdése adigoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebbemelkedését eredményezi. |
| Bepridil, szisztémás lidokain és kinidin | Bepridil, szisztémás lidokain, kinidinA lopinavir/ritonavir kombinációval történő egyidejűalkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek. | Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a terápiás gyógyszer-koncentrációk monitorozása javasolt. |
| Antibiotikumok | ||
| Klaritromicin | Klaritromicin:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a klaritromicin-AUC közepes mértékű emelkedése várható. | A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance<30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd 4.4 pont). Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Kaletra-val együttkárosodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Daganatellenes szerek és kinázgátlók | ||
| Abemaciklib | A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. | Az abemaciklib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokatmonitorozni kell. |
| Apalutamid | Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a lopinavir/ritonavir expozíciója.A lopinavir/ritonavirCYP3A-gátló hatása miatt az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet. | A Kaletra csökkent expozíciója miatt megszűnhet a virológiai válasz.Ezenkívül az apalutamid és a Kaletra egyidejű alkalmazása a magasabb apalutamidszintek miatt súlyos mellékhatásokhoz – például görcsrohamokhoz – vezethet. A Kaletra apalutamiddal történő együttes alkalmazása nemjavasolt. |
| Afatinib(naponta kétszer 200 mg ritonavir) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ.A lopinavir/ritonavir BCRP- (emlő carcinomarezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt. | A Kaletra afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az afatinib Alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
| Ceritinib | A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. | A Kaletra ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib Alkalmazási előírásában. Aceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
| A legtöbb tirozinkináz-gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin | A legtöbb tirozinkináz-gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a fokozottabb mellékhatások kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4gátlása által okozott nagyobb szérumkoncentrációkmiatt. | E daganatellenes szerek toleranciára irányuló gondos monitorozása ajánlott. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Enkorafenib | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt aszérumkoncentráció emelkedhet. | A Kaletra-val történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúltQT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell abiztonságosság tekintetében. |
| Fosztamatinib | Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója. | A fosztamatinib és a Kaletra egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozóajánlásokról. |
| Ibrutinib | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt aszérumkoncentráció növekedhet. | Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra-t feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát140 mg-ra kell csökkenteni, és abetegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Neratinib | A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. | A neratinib és a Kaletra együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagyéletveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). |
| Venetoklax | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása).Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosanmonitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket. |
| Antikoagulánsok | ||
| Warfarin | Warfarin:A lopinavir/ritonavir kombinációval történő együttes alkalmazáskor aCYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | Az INR (nemzetközi normalizált arány) ellenőrzése javasolt. |
| Rivaroxabán(naponta kétszer 600 mg ritonavir) | Rivaroxabán:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. | A rivaroxabán és a Kaletra együttes adása megemelheti a rivaroxabán szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Kaletra-kezelésben részesülő betegeknél(lásd 4.4 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Dabigatrán etexilát, Edoxabán | Dabigatrán etexilát, Edoxabán:A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir P-gp-gátló hatása miatt. | Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dóziscsökkentése, amikor a Kaletra-t olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és azedoxabánt. |
| Antikonvulzív szerek | ||
| Fenitoin | Fenitoin:A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a lopinavir/ritonavir okozta CYP2C9- és CYP2C19-indukció következtében közepes mértékben csökkentek.Lopinavir:A fenitoin okoztaCYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkennek. | A fenitoin Kaletra-val történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni.A Kaletra-val történő együttes alkalmazás esetén a fenitoin-szintet monitorozni kell.Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nemértékelték. |
| Karbamazepin és fenobarbitál | Karbamazepin:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek.Lopinavir:A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okoztaCYP3A-indukció következtében csökkenhetnek. | A Kaletra karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén elővigyázatosság szükséges.A karbamazepin- és a fenobarbitál-szinteket aKaletra-val történő együttes adás esetén monitorozni kell.Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást aklinikai gyakorlatban nem értékelték. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Lamotrigin és valproát | Lamotrigin:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt.Valproát: ↓ | A betegeket szorosan ellenőrizni kell a csökkent valproinsav hatás miatt, ha a Kaletra-t együttesen alkalmazzák valproinsavval vagy valproáttal.Kaletra-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Kaletra megkezdésekor, illetve csökkentése a Kaletra abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Kaletra-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása.Kaletra-t szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek alkalmazni: valószínűleg nemszükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása. |
| Antidepresszánsok és anxiolitikumok | ||
| Trazodon, egyszeri dózis(Ritonavir, 200 mg BID) | Trazodon:AUC: ↑ 2,4-szeresA trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és ájulástészleltek. | Nem ismert, hogy a Kaletra a trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózis alkalmazását. |
| Gombaellenes szerek | ||
| Ketokonazol és itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációknövekedhetnek. | A ketokonazol és itrakonazol magas dózisai (> 200 mg/nap) nem ajánlottak. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Vorikonazol | Vorikonazol:A koncentrációk csökkenhetnek. | A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg BID), ahogy azt a Kaletra is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékeléseaz adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. |
| Köszvény elleni szerek | ||
| Kolchicin – egyszeri dózis(Ritonavir 200 mg BID) | Kolchicin:AUC: ↑ 3-szoros Cmax: ↑ 1,8-szeresA ritonavir okozta P-gp- és/vagy CYP3A4-gátlás miatt. | A Kaletra és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások,pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy akolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a Kaletra-kezelésszükségessége esetén. Lásd a kolchicin Alkalmazási előírását. |
| Antihisztaminok | ||
| Asztemizol terfenadin | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt | A Kaletra és az asztemizol és terfenadin együttes adása ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Fertőzés elleni szerek | ||
| Fuzidinsav | Fuzidinsav:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja megnőhet. | A Kaletra és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati indikációkban a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izomeredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikai monitorozás (lásd4.4 pont). |
| Mycobacterium-ellenes szerek | ||
| Bedakvilin (egyszeri dózis)(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg BID,többszöri dózis) | Bedakvilin:AUC: ↑ 22 %Cmax: ↔A bedakvilinplazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye. | A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a Kaletra kombinált adását kerülni kell. Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a Kaletra-t körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd4.4 pont valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). |
| Delamanid (100 mg BID)(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg BID) | Delamanid:AUC: ↑ 22%DM-6705 (delamanid aktív metabolit):AUC: ↑ 30%A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartóegyüttes alkalmazása során. | A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a Kaletra együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Rifabutin, 150 mg QD | Rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25-O-dezacetil metabolit): AUC: ↑ 5,7-szeresCmax: ↑ 3,5-szeres | A Kaletra és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor 150 mg, maghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szemelőtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicin-rezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Kaletra esetén dózis módosításáranincs szükség. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Rifampicin | Lopinavir:A rifampicin okoztaCYP3A-indukció következtében a lopinavir-koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni. | A Kaletra és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel alopinavir-koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. A rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálása érdekében aKaletra adagjának naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra (vagyis Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása megengedett. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT-emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Kaletra naponta kétszer400 mg/400 mg-ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú ellenőrzése mellett lehet alkalmazni. A Kaletra adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehetmegemelni (lásd 4.4 pont). |
| Antipszichotikumok | ||
| Lurazidon | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő alurazidon koncentrációja. | Lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Pimozid | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja. | A Kaletra és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény fokozhatja a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatásokkockázatát (lásd 4.3 pont). |
| Kvetiapin | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. | A Kaletra és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnalösszefüggő toxicitást. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Benzodiazepinek | ||
| Midazolám | Per os midazolám: AUC: ↑ 13-szoros Parenterális midazolám:AUC: ↑ 4-szeresa lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A Kaletra-t tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd 4.3 pont), míg a Kaletra és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Ha a Kaletra-t parenterális midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását, különösen akkor, hatöbb mint egy midazolám adagot adnak. |
| Béta2-receptoragonista (hosszú hatású) | ||
| Szalmeterol | Szalmeterol:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő. | A két szer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Kaletra-val nem javasolt (lásd4.4 pont). |
| Kalciumcsatorna-blokkolók | ||
| Felodipin, nifedipin és nikardipin | Felodipin, nifedipin, nikardipin: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek. | Ezeknek a gyógyszereknek a Kaletra-val történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikaiellenőrzése javasolt. |
| Kortikoszteroidok | ||
| Dexametazon | Lopinavir:A dexametazon okoztaCYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | Ezeknek a gyógyszereknek a Kaletra-val történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és a mellékhatások klinikaiellenőrzése javasolt. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Inhalációs, injektálható vagy intranazális flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon | Flutikazon propionát, 50 µg intranazálisan naponta négyszer: Plazmakoncentrációk ↑ Kortizol-szint ↓ 86% | Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon-propionátot inhalálják. Szisztémás kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing-szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazottflutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Kaletra és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások ellenőrzése mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja aCYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabbidőn keresztül kell végezni. |
| Foszfodiészteráz-(PDE5) inhibitorok | ||
| Avanafil(600 mg ritonavir BID) | Avanafil:AUC: ↑ 13-szorosa CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt | A Kaletra és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-szeresA lopinavir/ritonavirokozta CYP3A4-gátlás következtében. | A pulmonalis artériás hypertonia kezelésében:A Kaletra és a szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Szildenafil | Szildenafil:AUC: ↑ 11-szeresA lopinavir/ritonavirokozta CYP3A-gátlás következtében. | A Kaletra és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.Erectilis dysfunctióban: ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd 4.4 pont).Ha a Kaletra-val egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot. |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A vardenafil és a Kaletra együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Ergot-alkaloidok | ||
| Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A Kaletra és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel akut ergot-toxicitáshoz vezethet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is(lásd 4.3 pont). |
| Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok | ||
| Ciszaprid | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A Kaletra és a ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásánakkockázatát (lásd 4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| HCV-re direkt ható antivirális szerek | ||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 QD) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-szoros Cmax: ↑ 1,87-szoros C24: ↑ 3,58-szorosGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-szoros Cmax: ↑ 6,31-szoros C24: ↑ 20,70-szoros(több mechanizmus kombinációja, beleértve a CYP3A-gátlást). | A Kaletra és az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Glecaprevir/ pibrentaszvir | A szérumkoncentráció emelkedhet a lopinavir/ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és OATP1B-gátló hatása miatt. | A glecaprevir/pibrentaszvir és a Kaletra együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir expozícióval összefüggő GPT-szint emelkedésnagyobb kockázata miatt. |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir/ voxilaprevir | A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir szérumkoncentrációja megnövekedhet a lopinavir/ ritonavir P-glikoprotein-, BCRP-és OATP1B1/3-gátló hatása miatt. Azonban egyedül a voxilaprevirexpozíció növekedése tekinthető klinikailag relevánsnak. | A Kaltera és a szofoszbuvir/ velpataszvir/ voxilaprevir egyidejű alkalmazása nem ajánlott. |
| HCV-proteázinhibitorok | ||
| Szimeprevir naponta 200 mg (100 mg ritonavir BID) | Szimeprevir: AUC: ↑ 7,2-szeres Cmax: ↑ 4,7-szeres Cmin: ↑ 14,4-szeres | A Kaletra és a szimeprevir egyidejű adása nem ajánlott. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Gyógynövénykészítmények | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Lopinavir:Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményeket tilos lopinavirrel és ritonavirrel kombinálni. Ha a beteg már orbáncfüvet szed, akkor az orbáncfű alkalmazását abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, a vírusszintet ellenőrizni kell. A lopinavir és a ritonavir szintje az orbáncfű abbahagyásakor növekedhet. A Kaletra dózisának módosítására lehet szükséges. Az induktor hatás az orbáncfű-kezelés abbahagyását követően legalább két hétig fennmaradhat (lásd4.3 pont). Ezért a Kaletra alkalmazását az orbáncfű elhagyását követően 2 héttel lehetbiztonságosan elkezdeni. |
| Immunszuppresszánsok | ||
| Ciklosporin, szirolimusz (rapamicin) és takrolimusz | Ciklosporin, szirolimusz (rapamicin), takrolimusz:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében akoncentrációk növekedhetnek. | Ezen gyógyszerek plazmaszintjének stabilizálódásáig a terápiáskoncentrációk gyakoribb ellenőrzése szükséges. |
| Lipidszintcsökkentők | ||
| Lovasztatin és szimvasztatin | Lovasztatin és szimvasztatin: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében aplazmakoncentrációk jelentősen növekednek. | Mivel a HMG-CoA reduktáz inhibitorok koncentrációjának növekedése myopathiát, köztük rhabdomyolysist is okozhat, ezért ezeknek a szereknek a Kaletra-val történő kombinálása ellenjavallt(lásd 4.3 pont). |
| Lipidszint-módosító szerek | ||
| Lomitapid | A CYP3A4 inhibitorok növelik a lomitapid expozícióját, az erős inhibitorok körülbelül27-szeresére növelik az expozíciót. A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlásamiatt várhatóan nő a lomitapid koncentrációja. | A Kaletra lomitapiddal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid Alkalmazási előírását) (lásd 4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Atorvasztatin | Atorvasztatin:AUC: ↑ 5,9-szeres Cmax: ↑ 4,7-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A Kaletra atorvasztatinnal történő kombinálása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a lehető legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a biztonságosságotgondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). |
| Rozuvasztatin, 20 mg QD | Rozuvasztatin:AUC: ↑ 2-szeres Cmax: ↑ 5-szörösMivel a rozuvasztatint a CYP3A4 gyengén metabolizálja, ezért a plazmakoncentrációi emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa eredhet atranszportfehérjék gátlásából. | A Kaletra és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, és csökkentett dózisok adását kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). |
| Fluvasztatin vagy pravasztatin | Fluvasztatin, pravasztatin: Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.A pravasztatin nem metabolizálódik a CYP450-en. A fluvasztatin részbenmetabolizálódik a CYP2C9-en. | Ha egy HMG-CoA reduktáz inhibitorral végzett kezelés javallott, akkor fluvasztatin vagy pravasztatin alkalmazása javasolt. |
| Opioidok | ||
| Buprenorfin, 16 mg QD | Buprenorfin: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Metadon | Metadon: ↓ | A metadon plazmakoncentrációk monitorozása javasolt. |
| Orális fogamzásgátlók | ||
| Etinil-ösztradiol | Etinil-ösztradiol: ↓ | A Kaletra és az etinil-ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása esetén (a fogamzásgátló formulájától függetlenül, pl. orális vagytapasz), kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. |
| Dohányzásról való leszokást segítő szerek | ||
| Bupropion | Buproprion és aktív metabolitja, a hidroxibupropion:AUC és Cmax ↓ ~50%Ez a hatás a bupropion metabolizmus indukciójának lehet a következménye. | Amennyiben a Kaletra bupropionnal történő egyidejű alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor azt a megfigyelt indukció ellenére a javasolt adag túllépése nélkül, a bupropion hatásosságának szoros klinikaiellenőrzése mellett kell végezni. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Kaletra-val való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Pajzsmirigyhormon-pótló terápia | ||
| Levotiroxin | A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról. | A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezéseután legalább az első hónapban monitorozni kell. |
| Vasodilatatiot okozó szerek | ||
| Boszentán | Lopinavir - ritonavir:A lopinavir/ritonavir plazmakoncentrációja lecsökkenhet a boszentán okozta CYP3A4-indukció miatt.Boszentán:AUC: ↑ 5-szörös Cmax: ↑ 6-szorosKezdetben, boszentán Cmin: ↑kb. 48-szorosával a lopinavir/ritonavirokozta CYP3A4-gátlás miatt. | A Kaletra és a boszentán együttes adásakor óvatosan kell eljárni.Ha a Kaletra-t és a boszentánt egyidejűleg alkalmazzák, a HIV kezelés hatásosságát monitorozni kell, és a betegeket szorosan obszerválni kell a boszentán toxicitása irányában, különösen az egyidejű alkalmazás első hetében. |
| Riociguat | A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. | A riociguat és a Kaletra együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont és a riociguat Alkalmazásielőírása). |
| Egyéb gyógyszerek | ||
| Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a Kaletra és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között. | ||
Terhesség
Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV-fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV-fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.
A lopinavir/ritonavir-kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret az első trimeszter során.
Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett poszt-marketing felmérésben az első trimeszterben Kaletra-val kezelt több, mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges.
Szoptatás
Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a Kaletra-val való kezelés során (lásd 4.8 pont).
A Kaletra belsőleges oldat 42% v/v alkoholt tartalmaz.
-
A biztonságossági profil összefoglalása
A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-IV fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több, mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a Kaletra efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.
A Kaletra-val összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV. fázisú vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.
Fontos megjegyezni, hogy Kaletra-t szedő betegek esetén pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).
-
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermek betegeknél
Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati értékelésre. A nemkívánatos hatások szervrendszer szerint csoportosítva szerepelnek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka
(≥1/10 000 – <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján Szervrendszer szerinti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük cellulitis, folliculitis és furunkulus Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, leucopenia, neutropenia, lymphadenopathia Immunrendszeri betegségek éstünetek Gyakori Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema Nem gyakori Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes mellitus, hypertriglycerinaemia, hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés,étvágycsökkenés Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Nem gyakori Szokatlan álmok, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte perifériás neuropathia), szédülés, insomnia Nem gyakori Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia, ageusia, tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Látáskárosodás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus, vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-elégtelenség Érbetegségek és tünetekEmésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Nagyon gyakori Mélyvénás thrombosis Hasmenés, émelygés Gyakori Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás Nem gyakori Gastrointestinalis vérzés, közte gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet-inkontinencia, székrekedés,szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hepatitis, közte GOT-, GPT- és GGT-emelkedések Nem gyakori Sárgaság, hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés, dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma ésseborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások, pruritus Nem gyakori Alopecia, capillaritis, vasculitis Ritka Stevens–Johnson szindróma, erythema multiforme Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján Szervrendszer szerinti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közteartralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl. gyengeség és görcsök Nem gyakori Rhabdomyolysis, osteonecrosis Vese- és húgyúti rendellenességek és tünetek Nem gyakoriNem ismert Csökkent kreatinin-clearance, nephritis, haematuriaVesekövesség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek Gyakori Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok - amenorrhoea, menorrhagia Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság, közte asthenia 1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket
-
Válogatott mellékhatások leírása
Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor.
Metabolikus paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
-
Gyermekek és serdülők
A 14 napos és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban)
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Léteznek beszámolók a Kaletra belsőleges oldat túladagolásáról (köztük halálos kimenetelről is). A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be koraszülötteknél nem szándékos túladagolással összefüggésben: harmadfokú AV-blokk, cardiomyopathia, laktátacidózis és akut veseelégtelenség.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
Azonban dialízissel eltávolítható az alkohol és a propilénglikol is a Kaletra belsőleges oldat túladagolása esetén.
Farmakológiai tulajdonságok - KALETRA 0 MG+20 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk; ATC-kód: J05AR10
Hatásmechanizmus
A Kaletra vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1- és a HIV-2-proteáz inhibitora. A HIV-proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem-fertőző vírus jön létre.
Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás
A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A
QRS-intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms-ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva ≥60 ms értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan
QTcF-intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms küszöbértéket.
Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir-kezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 ms volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont).
In vitro vírusellenes hatás
A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV-törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben
19 nM volt. Humán szérum hiányában, illetve 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon.
Rezisztencia
A rezisztencia in vitro szelekciója:
A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a Kaletra-terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a
lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteáz inhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével.
A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben:
Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb.
A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben:
A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak.
Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szeres növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra).
Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz inhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV-proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7, illetve 8 − 10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a
10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protáz-gátlóval korábban már kezelt betegektől, a virális rebound kialakulása után vett, csökkent
lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a
Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban.
A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.
A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteáz-inhibitor terápiában részesült betegekben:
A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően ≤400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított <10-szeres, 10-40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir-érzékenység csökkentéssel összefüggő 0-5, 6-7 és 8-10 HIV-proteáz-mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir-rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontrollcsoportját nem foglalta magában.
Keresztrezisztencia
Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szeres volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir
lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában.
Klinikai eredmények
A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+T sejtszám) 48–360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban, tanulmányozták.
Felnőttek kezelése
Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek
M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápia-naiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4+T-sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm3 volt (2–949 sejt/mm3) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke
4,9 log10 kópia/ml (2,6–6,8 log10 kópia/ml) volt.
-
táblázat
Eredmények a 48. héten: M98-863 vizsgálat Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327) HIV RNS <400 kópia/ml* 75% 63% HIV RNS <50 kópia/ml*† 67% 52% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke akezdeti értéktől számítva 207 195 * beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették
† p < 0,001
113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96 nelfinavirrel és 51 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96-ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni reziszteniát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették.
Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).
-
táblázat
Eredmények a 360. héten: M97-720 vizsgálat Kaletra (N = 100) HIV RNS <400 kópia/ml 61% HIV RNS <50 kópia/ml 59% A CD4+ T–sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 501 A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19-nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus-elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteázgátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát.
Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek
Az M97-765 randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat során 70, egyetlen proteáz inhibitorral kezelt, NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 400/200 mg mindkettőt naponta kétszer) és a nevirapin (200 mg naponta kétszer) hatását vizsgálták két NRTI-ral kombinációban A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke 349 sejt/mm3 volt (72-807 sejt/mm3) és
4,0 log10 kópia/ml (2,9–5,8 log10 kópia/ml) volt.
-
táblázat
Eredmények a 24. héten: M97-765 vizsgálat Kaletra 400/100 mg (N = 36) HIV RNS <400 kópia/ml (ITT)* 75% HIV RNS <50 kópia/ml (ITT)* 58% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke akezdeti értéktől számítva 174 * beválogatás szerinti (intent to treat - ITT) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették
Az M98-957 randomizált, nyílt vizsgálat során 57, több proteáz inhibitorral kezelt, NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 533/133 mg, mindkettőt naponta kétszer) és az efivarenz (600 mg naponta egyszer) hatását vizsgálták. A 24. és 48. hét között a randomizáció során a 400/100 mg dózist 533/133 mg mennyiségre változtatták. A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke
220 sejt/mm3 volt (13-1030 sejt/mm3) volt.
-
táblázat
Eredmények a 48. héten: M98-957 vizsgálat Kaletra 400/100 mg(N = 57) HIV RNS < 400 kópia/ml* 65% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 94 * beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették
Gyermekek és serdülők
Az M98-940 nyílt klinikai vizsgálat során a Kaletra folyékony gyógyszerformáját 100 antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia-naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Minden beteg nukleozid reverz transzkriptázgátló-naiv volt. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2, vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 adagot kaptak. A terápia-naiv betegek nukleozid reverz transzkriptázgátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptázgátló is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatékonysági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m2 dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, illetve 6 beteg egy éves vagy annál fiatalabb volt. A kezdeti CD4+T-sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm3 volt és a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,7 log10 kópia/ml volt.
-
táblázat
Eredmények a 48. héten: M98-940 vizsgálat* Antiretrovirális terápia-naiv betegek(N = 44) Antiretrovirális kezelésben márrészesült betegek (N = 56) HIV RNS <400 kópia/ml 84% 75% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 404 284 *kezelési szándék szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették.
A P1030 jelű nyílt, dóziskereső vizsgálat során a Kaletra belsőleges oldat farmakokinetikai profilját, tolerálhatóságát, biztonságosságát és a hatásosságát értékelték naponta kétszer alkalmazott 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir/négyzetméter dózisban, két NRTI adása mellett, 14 napos vagy idősebb és 6 hónapnál fiatalabb, HIV-1-el fertőzött csecsemőknél. A vizsgálat kezdetekor a medián (tartomány) HIV-1 RNS 6,0 (4,7-7,2) log10 kópia/ml volt, és a medián (tartomány) CD4+ T-sejt százalék
41 (16-59) volt.
-
táblázat
Eredmények a 24. héten: P1030 vizsgálat Kor: ≥14 nap és <6 hét (N = 10) Kor: ≥6 hét és<6 hónap(N = 21) HIV RNS < 400 kópia/ml* 70% 48% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) változásának átlagértéke akezdeti értéktől számítva - 1% (95% CI: -10, 18)(n = 6) + 4% (95% CI: -1, 9)(n = 19) *400 kópia/ml-nél kevesebb HIV-1 értékű betegek aránya, akik tovább kapták a vizsgálati kezelést.
A P1060 jelű, randomizált, kontrollos vizsgálat során a nevirapint a lopinavir/ritonavir-alapú terápiával összehasonlítva vizsgálták 2–36 hónapos, HIV-1 fertőzött betegeknél, akik ki voltak téve (I. kohorsz) és nem voltak kitéve (II. kohorsz) nevirapin-expozíciónak a terhesség alatt, az anyáról gyermekre történő transzmisszió megakadályozása érdekében. A lopinavir/ritonavir kombinációt naponta kétszer alkalmazták 16/4 mg/ttkg-os dózisban 2–6 hónapos betegeknél, 12/3 mg/ttkg-os dózisban 6 hónapos vagy idősebb és 15 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, 10/2,5 mg/ttkg-os dózisban 6 hónapos vagy idősebb és 15-40 kg testtömegű betegeknél, és 400/100 mg-os dózisban
40 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél. A nevirapin-alapú kezelést 160–200 mg/m2 dózisban alkalmazták naponta egyszer 14 napig, majd 160-200 mg/m2 dózisban minden 12 órában. Mindkét kezelési karon alkalmaztak 180 mg/m2 zidovudint 12 óránként és 4 mg/ttkg lamivudint 12 óránként A medián követési idő 48 hét volt az I. kohorszban és 72 hét a II. kohorszban. A vizsgálat megkezdésekor a medián életkor 0,7 év, a medián CD4+ T-sejtszám 1147 sejt/mm3, a medián CD4 T-sejt 19%, és a medián HIV-1 RNS >750 000 kópia/ml volt. A 13, virológiai sikertelenséget mutató beteg közül a rezisztencia-adatokkal rendelkező lopinavir/ritonavir csoportban nem mutattak ki lopinavir/ritonavir rezisztenciát.
-
táblázat
Eredmények a 24. héten: P1060 vizsgálat I. kohorsz II. kohorsz lopinavir/ritonavir(N = 82) nevirapin(N = 82) lopinavir/ritonavir(N = 140) nevirapin(N = 147) Virológiai sikertelenség* 21,7% 39,6% 19,3% 40,8% *A virológiai sikertelenség meghatározás szerint: a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-érték nagyobb mint 400 kópia/ml a 24. kezelési héten vagy a virális rebound nagyobb mint
4000 kópia/ml a 24. kezelési hetet követően. A teljes sikertelenségi arány összesíti a kezelési különbségeket az életkori sztrátumon belül, súlyozva a becslési pontossággal az egyes életkori sztrátumokon belül
p = 0,015 (I. kohorsz); p <0,001 (II. kohorsz)
A CHER randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során 3 kezelési stratégiát hasonlítottak össze (késleltetett kezelés, korai kezelés 40 hétig, és korai kezelés 96 hétig) perinatálisan szerzett HIV-1-fertőzött gyermekeknél. A kezelési protokollban zidovudin, lamivudin és 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir/m2 szerepelt naponta kétszer 6 hónapos korig, majd 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir/m2 naponta kétszer. Nem jelentettek terápiát korlátozó toxicitásnak tulajdonított sikertelenséget.
-
táblázat
| A halál vagy az első vonalbeli terápia késleltetett anti-retrovirális terápiához viszonyított sikertelenségének relatív hazárdja: CHER-vizsgálat | ||
| 40 hetes kezelési kar (N = 13) | 96 hetes kezelési kar (N = 13) | |
| Halál vagy terápiássikertelenség relatív hazárdja | 0,319 | 0,332 |
* A sikertelenség definíció szerint klinikai, immunológiai betegség progressziója, virológiai sikertelenség vagy kezelést korlátozó anti-retrovirális toxicitiás.
p = 0,0005 (40 hetes kezelési kar); p <0,0008 (96 hetes kezelési kar)
A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazma szintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a Kaletra dózisa napi kétszer 400/100 mg volt a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazma koncentrációja 15–20-szor magasabb volt mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetén. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50-értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a Kaletra vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be.
Felszívódás
Többszöri dózist alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3±5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 µg×h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták.
A táplálék hatásai az orális felszívódásra
A Kaletra lágy kapszula és folyadék nem éhgyomorra történt bevétellel (mérsékelten zsíros étrend) bioegyenértékű volt. Egyetlen 400/100 mg Kaletra lágy kapszula alkalmazása mérsékelten zsíros étellel (500-682 kcal, 22,7–25,1% zsír) a lopinavir AUC-értékének 48%-os és a Cmax-érékének 23%-os átlagos növekedésével járt együtt, összehasonlítva az éhgyomorra történt bevétellel. A Kaletra belsőleges oldat esetében a lopinavir AUC-, illetve Cmax-érékeinek növekedése 80%, illetve 54% volt. A Kaletra alkalmazása nagyon zsíros étellel (872 kcal, 55,8% zsír) a lopinavir AUC-értékét 96%-kal, illetve a Cmax-értékét 43%-kal növelte lágy kapszulák esetében, és 130%-kal, illetve 56%-kal az belsőleges oldat esetében. A biohasznosulás fokozása és az eltérések csökkentése miatt a Kaletra-t táplálékkal együtt kell alkalmazni.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98-99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló.
Biotranszformáció
Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett
14C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak.
Elimináció
400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir adagot követően a 14C-lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%-a, illetve 82,6 ± 2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a rendelkezésre álló klinikai adatok tartalmazzák a Kaletra 300/75 mg/m2 farmakokinetikájának vizsgálatát, összesen 31, 14 napos és hat hónapos kor közötti gyermeknél, naponta kétszeri adagolás esetén. A nevirapin mellett naponta kétszer adott
Kaletra 300/75 mg/m2 és az önmagában napi kétszer adott Kaletra 230/57,5 mg/m2 farmakokinetikáját összesen 53, hat hónapos és 12 éves kor közötti gyermeknél vizsgálták. A vizsgálatban kapott átlag (SD) értékek az alábbi táblázatban láthatók. A naponta kétszer 230/57,5 mg/m2 alkalmazása nevirapin
nélkül és a 300/75 mg/m2 nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a naponta kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.
| Cmax (µg/ml) | Cmin (µg/ml) | AUC12 (µg·h/ml) |
| ≥14 napos - < 6 hónapos kohorsz (N = 9): | ||
| 5,17 (1,84) | 1,40 (0,48) | 43,39 (14,80) |
| ≥6 hetes - < 6 hónapos kohorsz (N = 18): | ||
| 9,39 (4,91) | 1,95 (1,80) | 74,50 (37,87) |
| ≥6 hónapos - <12 éves kohorsz (N = 53): | ||
| 8,2 (2,9)a | 3,4 (2,1)a | 72,6 (31,1)a |
| 10,0 (3,3)b | 3,6 (3,5)b | 85,8 (36,9)b |
| Felnőttekc | ||
| 12,3 (5,4) | 8,1 (5,7) | 113,2 (60,5) |
-
Kaletra 230/57,5 mg/m2 belsőleges oldat, naponta kétszer, nevirapin kezelés nélkül
-
Kaletra 300/75 mg/m2 belsőleges oldat, naponta kétszer, nevirapin kezeléssel együtt
-
Kaletra 400/100 mg filmtabletta, naponta kétszer, dinamikus egyensúlyi állapotban
Nem, rassz és életkor
A Kaletra farmakokinetikáját idősebb betegeknél nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg.
Veseelégtelenség
A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese-clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható.
Májelégtelenség
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV fertőzött betegekével többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - KALETRA 0 MG+20 MG
Belsőleges oldat tartalma:
alkohol (42,4% v/v),
magas fruktóztartalmú kukoricaszirup, propilénglikol (15,3% w/v),
tisztított víz, glicerin, povidon,
Magnasweet 110 aroma (monoammónium-glicirrizinát és glicerin keveréke),
vanília aroma (p-parahidroxibenzoesav, p-parahidroxibenzaldehid, vanillinsav, vanillin, heliotropin és etil-vanillin tartalmú),
makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40,
vattacukor aroma (etil-maltol, etil-vanillin, acetoin, dihidrokumarin, propilénglikol), aceszulfám-kálium,
szacharimid-nátrium, nátrium-klorid, borsmentaolaj, trinátrium-citrát, citromsav, levomentol.
Hűtőszekrényben tárolandó (2oC–8oC).
Használat közben, ha hűtőszekrényen kívül tartják, 25°C felett nem szabad tárolni, és a fel nem használt mennyiséget 42 nap (6 hét) után meg kell semmisíteni. Célszerű a hűtőszekrényből történő kivétel napját a csomagolásra felírni.
A Kaletra belsőleges oldat 60 ml-es barna színű, többadagos polietilén tereftalát (PET) palackban kerül forgalomba.
A Kaletra belsőleges oldat két kiszerelésben érhető el:
120 ml (2 db 60 ml-es palack), 2 db 2 ml-es, 0,1 ml-es beosztású fecskendővel.
Legfeljebb 2 ml-es térfogat kimérésére. Nagyobb térfogat kimérésére alternatív csomagolás áll rendelkezésre.
300 ml (5 db 60 ml-es palack), 5 db 5 ml-es, 0,1 ml-es beosztású fecskendővel
2 ml-nél nagyobb térfogat kimérésére. Kisebb térfogat kimérésére alternatív csomagolás áll rendelkezésre.