KAPRUVIA 50 MIKROGRAMM/ML OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KAPRUVIA 50 MIKROGRAMM/ML
A Kapruvia a krónikus vesebetegséggel összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos pruritus kezelésére javallott hemodialízissel kezelt felnőtt betegek számára (lásd 5.1 pont).
A Kapruvia kizárólag dialízisközpontban végzett hemodialízishez használható.
A Kapruvia‑t olyan egészségügyi szakembernek kell alkalmaznia, aki jártas azon állapotok diagnosztizálásában és kezelésében, amelyekre a difelikefalin javallott. A difelikefalin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a pruritus krónikus vesebetegségen kívüli egyéb okait.
Adagolás
A difelikefalint hetente 3 alkalommal kell alkalmazni intravénás bolus injekció formájában a dializáló kör vénás szárába a hemodialízis-kezelés végén, a visszaöblítés során vagy a visszaöblítést követően.
A difelikefalin ajánlott dózisa 0,5 mikrogramm száraz testtömegkilogrammonként (vagyis a dialízis utáni testtömegcélértékre vetítve). Az injekciós üvegből szükséges teljes dózistérfogatot (ml) a következők szerint kell kiszámolni: 0,01 × száraz testtömeg (kg), a legközelebbi tizedesre kerekítve (0,1 ml). A 195 száraz testtömegkilogramm vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek az ajánlott dózis 100 mikrogramm (2 ml). Az injekció térfogatát az alábbi táblázat ismerteti részletesen:
| Testtömegtartomány(száraz testtömeg, kg) | Az injekció térfogata1(ml) |
| 40–44 | 0,4 |
| 45–54 | 0,5 |
| 55–64 | 0,6 |
| 65–74 | 0,7 |
| 75–84 | 0,8 |
| Testtömegtartomány(száraz testtömeg, kg) | Az injekció térfogata1(ml) |
| 85–94 | 0,9 |
| 95–104 | 1,0 |
| 105–114 | 1,1 |
| 115–124 | 1,2 |
| 125–134 | 1,3 |
| 135–144 | 1,4 |
| 145–154 | 1,5 |
| 155–164 | 1,6 |
| 165–174 | 1,7 |
| 175–184 | 1,8 |
| 185–194 | 1,9 |
| ≥ 195 | 2,0 |
1 Több mint 1 injekciós üvegre lehet szükség, ha 1 ml‑t meghaladó térfogatú injekció szükséges.
A difelikefalin viszketést csökkentő hatása 2-3 heti kezelés után várható.
Kimaradt dózis
Ha kimarad egy előre tervezett hemodialízis-kezelés, a Kapruvia‑t a következő hemodialízis-kezelés alkalmával kell beadni ugyanabban a dózisban.
Kiegészítő kezelés
Amennyiben egy hét során egy 4. hemodialízis-kezelésre is sor kerül, a Kapruvia‑t a hemodialízis végén kell beadni a javasolt dózisban. Hetente legfeljebb 4 dózist lehet beadni még abban az esetben is, ha a hemodialízis-kezelések száma egy héten meghaladja a 4‑et. A Kapruvia 4. dózisa várhatóan nem vezet a difelikefalin akkumulációjához, ami biztonságossági aggályt vetne fel, mivel a korábbi kezelésből megmaradt difelikefalin legnagyobb részét a hemodialízis eltávolítja (lásd 4.9 és 5.2 pont). Azonban az adatok elégtelen mennyisége miatt a 4. dózis biztonságosságát és hatásosságát még nem teljesen igazolták.
A hemodialízis-kezelést be nem fejező betegek
Az 1 óránál rövidebb hemodialízis-kezelések esetén a difelikefalin beadását el kell halasztani a következő hemodialízis-kezelésig.
A difelikefalin beadását követően a hemodializált személyeknél a difelikefalin legfeljebb 70%‑a eliminálódik a szervezetből a következő hemodialízis előtt (lásd 4.9 és 5.2 pont). A következő hemodialízis idejében a megmaradt difelikefalin plazmaszintje körülbelül 40-50%‑kal csökken a hemodialízis egy órányi időtartama alatt.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A difelikefalin alkalmazását nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) szervműködési zavarokkal foglalkozó munkacsoportja (ODWG)), ezért alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban.
Idősek (≥ 65 évesek)
Az idősek esetében javasolt dózis megegyezik a felnőtt betegekével.
Gyermekek és serdülők
A difelikefalin biztonságosságát és hatásosságát 12–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található.
A difelikefalin biztonságosságát és hatásosságát 12 éves kor alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a 12 éves kor alatti betegekre vonatkozóan.
Az alkalmazás módja
A Kapruvia nem hígítható és nem keverhető más gyógyszerekkel.
A dializáló membrán kiszűri a difelikefalint, és azt azután kell beadni, amikor a vér már nem kering a dializálón keresztül. A difelikefalint hetente 3 alkalommal kell beadni intravénás bolus injekció formájában a dializáló kör vénás szárába, a hemodialízis-kezelés végén, a visszaöblítés során vagy a visszaöblítést követően.
Visszaöblítés utáni alkalmazás esetén legalább 10 ml térfogatú 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót kell alkalmazni visszaöblítés céljából a Kapruvia injekció beadását követően. Amennyiben a dózist visszaöblítés közben adják be, nem kell további 9 mg/ml (0,9%‑os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval átöblíteni a szereléket.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hyperkalaemia
Hemodialízisben részesülő krónikus vesebetegeknél gyakran jelentkezik hyperkalaemia. A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban számszerűen nagyobb arányban jelentették a hyperkalaemia nemkívánatos eseményt a difelikefalinnal kezelt betegeknél (4,7%; 424 betegből 20-nál), mint a placebót kapóknál (3,5%; 424 betegből 15-nél). Nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot. Ajánlott a káliumszint gyakori monitorozása.
Szívelégtelenség és pitvarfibrilláció
A difelikefalint nem vizsgálták a New York Heart Association szerinti IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban kismértékű számbeli különbséget tapasztaltak a szívelégtelenség és pitvarfibrilláció események tekintetében a difelikefalinnal és a placebóval kezelt betegek között, különösen olyan betegek körében, akiknek a kórelőzményében szerepelt a pitvarfibrilláció, és abbahagyták vagy kihagyták a pitvarfibrillációra kapott kezelést. Nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot.
A vér-agy gát károsodásával érintett betegek
A difelikefalin perifériás hatású kappa-opioidreceptor-agonista, amely korlátozott mértékben jut be a központi idegrendszerbe. Fontos a vér-agy gát épsége annak érdekében, hogy a difelikefalin központi idegrendszerbe való felvétele minimális legyen (lásd 5.1 pont). Az olyan betegeknél, akiknél klinikailag jelentős mértékben csökkent a vér-agy gát működése (például elsődleges agyi malignitások, központi idegrendszeri metasztázisok vagy más gyulladásos állapotok, aktív sclerosis multiplex, előrehaladott Alzheimer-kór esetén), fennáll annak a kockázata, hogy a difelikefalin bejut a központi idegrendszerbe. A Kapruvia ilyen betegeknek történő rendelése esetén elővigyázatosság szükséges, figyelembe véve az egyéni előny/kockázat arányt, a lehetséges központi idegrendszeri hatások megfigyelése mellett.
Szédülés és somnolentia
Difelikefalint kapó betegeknél előfordult szédülés és somnolentia, amely idővel, a kezelés folytatása mellett elmúlhat (lásd 4.8 pont). A szedatív antihisztaminok, opioid analgetikumok vagy egyéb központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása növelheti ezen mellékhatások valószínűségét, és elővigyázatossággal alkalmazandók difelikefalin-kezelés során (lásd 4.5 pont).
A placebóval összehasonlítva a somnolentia előfordulása gyakoribb volt difelikefalinnal kezelt 65 éves vagy idősebb személyeknél (7,0%), mint a difelikefalinnal kezelt, 65 évesnél fiatalabb személyeknél (2,8%).
A mentális állapot változásai
Változások jelentkezhetnek a mentális állapotban (beleértve a zavartságot is) (lásd 4.8 pont), amit különösen az idősek, mint veszélyeztetettebb populáció esetében kell figyelembe venni.
Ismert hatású segédanyagok
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A difelikefalin nem gátolja és nem indukálja a CYP450 enzimeket, és nem is szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. A glükuronidációért felelős enzimeket sem gátolja. A difelikefalin nem szubsztrátja és nem inhibitora a humán transzportereknek (lásd 5.2 pont). Emiatt nem valószínű, hogy a difelikefalin kölcsönhatásba lépne más gyógyszerekkel. Olyan gyógyszerek, mint például a szedatív antihisztaminok, opioid analgetikumok vagy egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. klonidin, ondanszetron, gabapentin, pregabalin, zolpidem, alprazolám, szertralin, trazodon) egyidejű alkalmazása növelheti a szédülés és somnolentia előfordulásának valószínűségét (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A difelikefalin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Kapruvia alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a difelikefalin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A Kapruvia-terápia alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Állatkísérletekben a difelikefalin anyatejbe történő kiválasztódását figyelték meg. Termékenység
Nincsenek adatok a difelikefalin humán fertilitásra kifejtett hatásáról. A difelikefalin patkányokon végzett vizsgálataiban nem tapasztaltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).
A Kapruvia kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Difelikefalint kapó betegeknél beszámoltak somnolentiáról és/vagy szédülésről (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek veszélyes gépeket mindaddig, amíg ki nem derül, milyen hatással van a difelikefalin a beteg gépjárművezetéshez
és gépek kezeléséhez szükséges képességeire. A somnolentia a kezelés első 3 hetében jelentkezett, és az adagolás folytatásával rendszerint megszűnt. A szédülés a kezelés első 9 hetében jelentkezett, és általában átmenetinek bizonyult.
A biztonságossági profil összefoglalása
Placebokontrollos és kontrollt nem alkalmazó III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek körülbelül 6,6%‑a tapasztalt legalább egy mellékhatást a difelikefalin-kezelés során. A leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: somnolentia (1,1%), szédülés (0,9%), paraesthesia (beleértve a hypoesthesiát, oralis paraesthesiát és oralis hypoesthesiát) (1,1%), fejfájás (0,6%), hányinger (0,7%), hányás (0,7%), hasmenés (0,2%) és mentális státusz megváltozása (beleértve a zavart állapotot) (0,3%). Ezen események többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt, nem járt káros következményekkel és a terápia folytatása során megszűnt. Egyik esemény sem volt súlyos kimenetelű, és a fent felsorolt mellékhatások esetében a kezelés abbahagyásához vezető események előfordulási gyakorisága ≤ 0,5% volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A placebokontrollos és kontrollt nem alkalmazó III. fázisú klinikai vizsgálatok során difelikefalinnal kezelt betegeknél (N = 1306) megfigyelt mellékhatások az 1. táblázatban találhatók MedDRA szervrendszeri besorolás, preferált kifejezés és gyakoriság szerint.
A gyakorisági kategóriák a következők: gyakori (≥ 1/100–< 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100).
-
táblázat: A difelikefalin-kezelésnek tulajdonított mellékhatások hemodializált betegeknél
MedDRA-szervrendszer Gyakori Nem gyakoriPszichiátriai kórképek A mentális státusz változásai1
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Somnolentia; paraesthesia2 Szédülés; fejfájás
Hányás; hányinger; hasmenés
1 A mentális státusz változásai közé a „zavart állapot” és a „mentális státusz változásai” MedDRA preferált kifejezések tartoztak.
2 A paraesthesia közé a „paraesthesia”, „hypoesthesia”, „oralis paraesthesia”, „oralis hypoesthesia” MedDRA preferált kifejezések tartoztak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Somnolentia
Kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként a difelikefalinra randomizált alanyok 2,2%-ánál jelentettek somnolentiát. Ezen események döntő többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A betegek 0,3%-ánál a somnolentia a difelikefalin-kezelés abbahagyásához vezetett. A difelikefalinnal kezelt alanyok < 0,1%-ánál jelentettek súlyos kimenetelű nemkívánatos eseményként somnolentiát. A betegek 1,1%-ánál a somnolentiát a difelikefalin-kezeléssel ok-okozati összefüggésben jelentették. A somnolentia a kezelés első 3 hetében jelentkezett, és az adagolás folytatásával rendszerint megszűnt. A somnolentia előfordulásának valószínűsége fokozódhat, ha a difelikefalint más gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Szédülés
Kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként a difelikefalinra randomizált alanyok 7,9%-ánál jelentettek szédülést. Ezen események döntő többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A betegek 0,5%-ánál a szédülés a difelikefalin-kezelés abbahagyásához vezetett. A difelikefalinnal kezelt alanyok 0,5%-ánál jelentettek súlyos kimenetelű nemkívánatos eseményként szédülést. A betegek 0,9%-ánál a szédülést a difelikefalin-kezeléssel ok-okozati összefüggésben jelentették. A szédülés a kezelés első 9 hetében jelentkezett, és általában átmenetinek bizonyult.
A szédülés előfordulásának valószínűsége fokozódhat, ha a difelikefalint más gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A mentális státusz változásai
Kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként a difelikefalinra randomizált alanyok 4,4%-ánál jelentették a mentális státusz változásait (beleérve a zavart állapotot is).
Ezen események többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A betegek 0,2%-ánál a mentális státusz változásai a difelikefalin-kezelés abbahagyásához vezettek.
A difelikefalinnal kezelt alanyok 2,2%-ánál jelentették súlyos kimenetelű nemkívánatos eseményként a mentális státusz változásait. A betegek 0,3%-ánál a mentális státusz változásait a
difelikefalin-kezeléssel ok-okozati összefüggésben jelentették (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikai vizsgálatokban a difelikefalin 0,5 mikrogramm/ttkg-os klinikai dózisát legfeljebb 12‑szeresen meghaladó egyszeri dózisát, valamint a klinikai dózist legfeljebb 5‑szörösen meghaladó többszörös dózisát adták be hemodializált betegeknek. A nemkívánatos események – köztük a szédülés, a somnolentia, a mentális státusz változásai, a paraesthesia, a fáradtság, a hypertensio és a hányás – előfordulásának dózisfüggő növekedését figyelték meg.
Túladagolás esetén a beteg klinikai állapotának megfelelő orvosi kezelést kell biztosítani. A high-flux dializálóval 4 órán keresztül végzett hemodialízis hatásosan eltávolította a difelikefalin 70–80%‑át a vérplazmából, és két dialízisciklus végzése esetén a második után már nem volt kimutatható a difelikefalin a vérplazmában (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - KAPRUVIA 50 MIKROGRAMM/ML
Farmakoterápiás csoport: minden egyéb terápiás készítmény, egyéb terápiás készítmények, ATC kód: V03AX04
Hatásmechanizmus
A difelikefalin szelektív kappa-opioidreceptor-agonista, amely kismértékben jut át a központi idegrendszerbe.
A difelikefalin fizikai-kémiai tulajdonságai (hidrofil, szintetikus D-aminosav-peptid nagy poláris molekulafelszínnel, valamint töltéssel fiziológiás pH mellett) minimálisra csökkentik a molekula passzív diffúzióját (permeabilitását) és membránokon keresztüli aktív transzportját, így korlátozzák a központi idegrendszerbe történő bejutását.
A krónikus vesebetegséggel összefüggő pruritus patofiziológiája feltételezések szerint soktényezős, beleértve a szisztémás gyulladást és az endogén opioidrendszer egyensúlyának felborulását (vagyis a mü-opioidreceptorok túlzott expresszióját és a kappa-opioidreceptorok ezzel egyidejű csökkenését (downregulációját)). Ismert, hogy az opioidreceptorok modulálják a viszketés szignáljait és a gyulladást, a kappa-opioidreceptor aktiválása mérsékli a viszketést és immunmodulátor hatásokat vált ki.
A perifériás érzékelő neuronokon és immunsejteken található kappa-opioidreceptorok difelikefalin általi aktiválását tekintik a viszketéscsillapító és gyulladáscsökkentő hatásokat előidéző mechanizmusnak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Placebokontrollos vizsgálatok
Két hasonló kettős vak, randomizált, placebokontrollos elrendezésű, kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatban (KALM-1 és KALM-2) a közepesen súlyos vagy súlyos pruritusban szenvedő, hemodialízisben részesülő krónikus vesebetegek vagy placebót, vagy pedig 0,5 mikrogramm/ttkg difelikefalint kaptak intravénásan heti 3 alkalommal hemodialízist követően, 12 héten keresztül. Legfeljebb heti 4 dózist engedélyeztek azoknak a betegeknek, akiknél egy kiegészítő dialízist is végeztek az adott héten. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a legsúlyosabb viszketés numerikus értékelőskáláján (Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) legalább 3 pontos csökkenés következett be a kiinduláshoz képest a 12. hétre. A fő másodlagos végpontok mindkét vizsgálatban a következők voltak: azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább 4 ponttal javult a WI-NRS 12 hét elteltével, illetve a viszketés súlyosságának és a viszketéssel összefüggő életminőségnek az összesített Skindex-10 és az 5-D Itch skálán megállapított változása. A beteg globális benyomásán alapuló válaszadói elemzés is szerepelt a vizsgálatban.
Összesen 851, közepesen súlyos vagy súlyos pruritusban szenvedő (kiindulási WI-NRS > 4) beteget választottak be a kulcsfontosságú vizsgálatokba. Az átlagéletkor 59 év volt, 33,1%‑uk volt 65 éves vagy idősebb, míg 11,1%‑uk volt 75 éves vagy idősebb; a betegek 60%‑a férfi volt. A kiindulási
WI-NRS-átlagpontszám 7,18 volt mind a difelikefalint, mind a placebót kapó vizsgálati karon: a kiindulási medián WI-NRS-pontszám 7,13 volt (tartomány: 4,2–10) a difelikefalint és 7,13 volt (tartomány: 4,1–10) a placebót kapó vizsgálati karon. Az egyéb kiindulási betegségjellemzők hasonlóak voltak a difelikefalint és a placebót kapó vizsgálati karon: a krónikus vesebetegség diagnózisa óta eltelt idő (8,22 év, illetve 8,54 év), a pruritus fennállásának időtartama (3,20 év, illetve 3,31 év), valamint a pruritus enyhítésére szánt gyógyszerek – például antihisztaminok, kortikoszteroidok, gabapentin vagy pregabalin – alkalmazása (37,5%, illetve 38%). A vizsgálatokban a difelikefalin szignifikánsan csökkentette a viszketés intenzitását és javította a viszketéssel összefüggő életminőséget 12 hét alatt, ahogy az a 2. táblázatban látható.
-
táblázat: A KALM-1 és a KALM-2 vizsgálat 12. heti elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos
kimeneteleinek összefoglalása
KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
| difelikefalin | Placebo | difelikefalin | Placebo | ||
| Végpont a 12. hét végén | (n = 189) | (n = 189) | (n = 237) | (n = 236) | |
| Elsődleges végpont | |||||
| WI-NRS | |||||
| ≥ 3 pontos javulást elért | 51,0% | 27,6% | 54,0% | 42,2% | |
| betegek (%) | (p < 0,001) | (p = 0,02) | |||
| Másodlagos végpontok | |||||
| WI-NRS | |||||
| ≥ 4 pontos javulást elért | 38,9% | 18,0% | 41,2% | 28,4% | |
| betegek (%) | (p < 0,001) | (p = 0,01) | |||
| Skindex-10 | |||||
| Változás a kiinduláshoz | −17,2 | −12,0 | −16,6 | −14,8 | |
| képest | (p < 0,001) | (p = 0,171) | |||
| [összpontszám] | |||||
| 5-D Itch | |||||
| Változás a kiinduláshoz képest | −5,0(p < 0,001) | −3,7 | −4,9Nem értelmezhető1 | −3,8 | |
| [összpontszám] |
1 A próbák hierarchikus sorrendje miatt nem vizsgálták.
Az 1. ábra azon betegek átlagos százalékos arányát mutatja a KALM-1 és KALM-2 vizsgálatban, akiknél ≥ 3 ponttal javult a kiindulási WI-NRS pontszám az adott vizsgálati héten. Az esélyhányadosok alapján statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a difelikefalin-csoportban a KALM-1 vizsgálatban a 3. hétre és a KALM-2 vizsgálatban a 2. hétre, és ez mindkét vizsgálatban minden további héten kitartott a 12. hétig.
1. ábra: Azon betegek százalékos aránya hetenkénti bontásban, akik elérték a WI-NRS pontszám ≥ 3 pontos javulását a KALM-1 és KALM-2 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)
KALM-1
Kiindulás 1. hét 2. hét 3. hét
4. hét 5. hét 6. hét
Vizit
7. hét 8. hét 9. hét 10. hét 11. hét 12. hét
Kezelés Difelikefalin Placebo
Kiindulás 1. hét 2. hét 3. hét
4. hét 5. hét 6. hét
Vizit
7. hét 8. hét 9. hét 10. hét 11. hét 12. hét
Kezelés Difelikefalin Placebo
LS-átlagok százaléka (95%-os CI)
LS-átlagok százaléka (95%-os CI)
KALM-2
CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti; LS = legkisebb négyzetek; WI-NRS = a legsúlyosabb viszketés numerikus értékelőskálája
Nyílt elrendezésű kiterjesztési vizsgálatok
Az 52 hétig tartó difelikefalin-kezelés hatását az 5-D Itch skála alkalmazásával értékelték a KALM-1 és a KALM-2 egykaros, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálataiban, amelyekben 712 beteg vett részt. A kettős vak szakasz végén placebóról difelikefalinra átállított betegeknél az 5-D Itch pontszám javulását figyelték meg 4 heti kezelést követően. A kiinduláshoz képest bekövetkezett változás legkisebb négyzeteinek átlaga (SE) −6,0 (0,22) volt, és ez összehasonlítható volt a −5,7 (0,23) értékkel, amely azon betegeké, akik a vizsgálat kezdete óta kaptak difelikefalint. Az 5-D Itch pontszámának javulása az 52 hetes kezelés során végig fennmaradt mindkét kezelési csoportban.
Gyermekek és serdülők
Összesen 8, hemodialízissel kezelt gyermeket és serdülőt (12–17 évesek) vontak be egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatba, amelyben egyetlen dózis intravénásan alkalmazott difelikefalin farmakokinetikáját vizsgálták. Igazolták, hogy egyetlen, 0,5 mikrogramm/ttkg-os difelikefalin-dózis alkalmazása a hemodialízist kapó gyermekgyógyászati vizsgálati alanyok, valamint felnőttek között a száraz testtömeg alapján összemérhető expozíciót eredményez. A gyermekgyógyászati vizsgálati alanyoknál egyetlen intravénás dózisban alkalmazott 0,5 mikrogramm/száraz ttkg difelikefalin biztonságossági profilja konzisztens volt a difelikefalin felnőtteknél már megismert biztonságossági profiljával.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a difelikefalin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus vesebetegséggel összefüggő pruritus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Hemodialízissel kezelt, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a difelikefalin teljes testi clearance-e csökken az egészséges alanyokhoz képest, a plazmakoncentráció pedig lassan csökken mindaddig, amíg a dialízis során ki nem ürül a szervezetből. Mivel a dialízis során a difelikefalin 70-80%-a kiürül, a difelikefalint minden hemodialízis-alkalom után be kell adni ezeknek a
betegeknek. A 0,5 mikrogramm/ttkg difelikefalint kapó, hemodialízisben részesülő személyek közötti variabilitással kapcsolatban elérhető adatok arra utalnak, hogy az AUC variabilitása meghaladhatja a 30%-ot.
Eloszlás
A difelikefalin plazmafehérje-kötődése alacsony vagy közepes (24–32%), és nem befolyásolja a vesekárosodás. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási térfogat 145–189 ml/ttkg egészséges alanyoknál, míg 214–301 ml/ttkg közepesen súlyos vagy súlyos pruritusban szenvedő, hemodializált betegeknél. Fizikai-kémiai, in vitro és állatkísérletes adatok alapján a difelikefalin központi idegrendszerbe való penetrációja korlátozott (nem éri el a meghatározhatósági határértéket).
Elimináció
Egészséges alanyoknál a difelikefalin elsődlegesen a vesén át ürül, a dózis mintegy 81%‑a ürül a vizelettel, míg 11%‑a a széklettel. Mind az egészséges önkénteseknél, mind a hemodializált alanyoknál a vizeletbe és a székletbe kiválasztódott dózis nagy része változatlan difelikefalin volt, kisebb mennyiségű feltételezett metabolitokkal, amelyek közül egyik sem haladta meg a 2,5%‑ot. A teljes clearance átlaga 54–71 ml/óra/ttkg volt, az átlagos felezési idő 2–3 óra. Összehasonlításként, hemodializált betegeknél az elimináció elsősorban a széklettel történt, amely a dózis mintegy 59%‑át tette ki; körülbelül 19%‑ot nyertek vissza a dializátumból, és körülbelül 11%‑ot találtak a vizeletben. A normál veseműködésű alanyokhoz képest a teljes clearance átlaga csökkent, a felezési idő pedig mintegy 10-szeresére nőtt (a clearance 5,3–7,5 ml/óra/ttkg, míg a felezési idő a 23–31 óra tartományban volt).
Gyógyszerkölcsönhatások
A difelikefalin nem szubsztrátja a CYP1A2‑nek, a CYP2C8‑nak, a CYP2C9‑nek, a CYP2C19‑nek, a CYP2D6‑nak vagy a CYP3A4‑nek, illetve nem inhibitora a CYP1A2‑nek, a CYP2B6‑nak, a CYP2C8‑nak, a CYP2C9‑nek, a CYP2C19‑nek, a CYP2D6‑nak vagy a CYP3A4/5‑nek, továbbá minimálisan vagy egyáltalán nem képes a humán CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A indukálására. A glükuronidációért felelős enzimeket (UGT1A3, UGT1A9 vagy UGT2B7) sem gátolja.
Továbbá a difelikefalin nem gátolja a következőket: BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glikoprotein,
PEPT1, PEPT2, továbbá nem szubsztrátja a következőknek: ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, P-glikoprotein, PEPT1, PEPT2.
Linearitás/nem-linearitás
A difelikefalin farmakokinetikája igazoltan lineáris és dózisarányos volt egészséges alanyoknál (ezt egyszeri adagolású vizsgálatokban 1–40, ismételt adagolású vizsgálatokban pedig
1-20 mikrogramm/ttkg közötti dózistartományokban vizsgálták). A dózisarányosságot dinamikus egyensúlyi állapotban is megállapították hemodializált krónikus vesebetegeknél, akik 0,5 és
2,5 mikrogramm/ttkg közötti ismételt dózisokat kaptak hetente 3‑szor 1 hétig. Egy másik vizsgálatban azonban 0,5 és 1 mikrogramm/ttkg-os dózisoknál figyeltek csak meg dózisarányosságot, míg
1,5 mikrogramm/ttkg-os dózisnál nem. A plazmakoncentráció mélyponti értéke a második dózisra elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot; 0,5 mikrogramm/ttkg dózis esetében az átlagos akkumulációs arány 1,144 volt egy vizsgálatban az AUC0–48h alapján, illetve 1,33 volt egy másik vizsgálatban az AUC0–44h alapján – ennek alapján az akkumulációs paraméterek variabilitása meghaladhatja a 30%-ot.
Alanyok vagy betegek meghatározott csoportjaiban megfigyelt tulajdonságok
A rendelkezésre álló bizonyítékok nem utalnak arra, hogy a difelikefalin farmakokinetikájára bármilyen hatással lennének olyan tényezők, mint az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, illetve az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás.
Gyógyszerészeti jellemzők - KAPRUVIA 50 MIKROGRAMM/ML
Ecetsav (a pH beállítására)
Nátrium-acetát-trihidrát (a pH beállítására) Nátrium-klorid
Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
A Kapruvia egyszeri felhasználásra szánt, 2 ml‑es, brómbutil gumidugóval, alumínium záróelemmel
és kék lepattintható műanyag kupakkal ellátott (I. típusú) injekciós üvegben kerül forgalomba.
Kiszerelések: 3 db vagy 12 db injekciós üveg, amelyek egyenként 1 ml oldatos injekciót tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.