KETILEPT PROLONG 50 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KETILEPT 50 MG
A Ketilept Prolong javasolt:
-
skizofrénia kezelésére
-
bipoláris zavar kezelésére:
- A bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére
- A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére.
- A mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre.
Adagolás
Az adagolási séma minden indikációban eltérő. Ezért meg kell győződni arról, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapnak a saját betegségükre vonatkozó megfelelő adagolásról.
Felnőttek
A skizofrénia, valamint a bipoláris zavar közepesen súlyos vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére
A Ketilept Prolongot étkezés előtt legalább egy órával kell bevenni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első napon 300mg, a második napon pedig 600mg. A javasolt napi dózis 600mg, azonban klinikailag indokolt esetben a dózis naponta 800mg-ra emelhető. A dózist a hatásos 400mg és 800mg közötti tartományban kell beállítani, a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. A fenntartó terápia skizofrénia esetén nem igényel dózisváltoztatást.
A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére
A Ketilept Prolongot lefekvéskor kell alkalmazni. A teljes napi adag a terápia első négy napján: 50mg (az 1. napon), 100mg (a 2. napon), 200mg (a 3. napon) és 300mg (a 4. napon). Az ajánlott napi dózis 300mg. Klinikai vizsgálatokban további előny a 600mg-mal kezelt betegcsoportnál a 300mg-mal kezelt csoporthoz képest nem volt tapasztalható (lásd. 5.1 pont). Néhány betegnél előnyös lehet a 600mg-os dózis alkalmazása. 300mg-nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. Toleranciaproblémák esetén egyes betegeknél a klinikai vizsgálatok szerint mérlegelni kell a minimum 200mg-ra történő dóziscsökkentést.
A bipoláris zavar kiújulásának megelőzésére
A bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére azoknál a betegeknél, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Ketilept Prolong hatásosnak bizonyult, ugyanazzal a lefekvéskor adott dózissal folytatandó a terápia. A Ketilept Prolong dózisa a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően napi 300mg és 800mg közötti tartományban állítható be. Fontos, hogy a fenntartó terápiára a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni.
Az MDD major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelésére
A Ketilept Prolongot lefekvés előtt kell alkalmazni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első és második napon 50mg, a harmadik és negyedik napon pedig 150mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal – lásd 5.1 pont) napi 150 és 300mg dózisnál mutatott antidepresszáns hatást, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50mg dózisnál. Nagyobb adagok esetén fokozódik a nemkívánatos események kockázata, ezért az orvosnak biztosítania kell, hogy a legalacsonyabb hatásos adagot alkalmazza a kezelésre, a napi 50mg dózissal kezdve. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges-e a dózis emelése napi 150‑300mg-ra.
Átállítás Kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású tablettáról
A kényelmesebb adagolás érdekében azok a betegek, akik folyamatosan azonnali hatóanyag-felszabadulású Kvetiapin tablettát szednek megosztott dózisban, átállíthatók a Ketilept Prolongra, a napi összdózissal ekvivalens napi egyszeri adagolásra. Egyéni beállítások szükségesek lehetnek.
Idősek
Egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Ketilept Prolongot is óvatosan kell alkalmazni, különösen az adagolás kezdeti időszakában. A Ketilept Prolong adagmódosításának üteme lassabb, a napi terápiás dózis pedig alacsonyabb lehet, mint a fiatalabb betegek esetén.
A kvetiapin átlagos plazmaclearence-e idősebb korban 30‑50%-kal alacsonyabb volt, mint a fiatalabb betegeknél. Idősek kezelését 50mg/nap dózissal kell kezdeni. A dózis napi 50mg-mal emelhető – a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően – a hatásos dózis eléréséig.
Az MDD major depressziós epizódjainak kezelésében időseknél az adagolást napi 50mg dózissal kell kezdeni az 1‑3. napon, ezt a negyedik napon napi 100mg-ra, a 8. napon pedig napi 150mg-ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, a napi 50mg dózissal kezdve. A beteg egyéni értékelése alapján, ha a dózist napi 300mg-ra kell emelni, ezt kizárólag a kezelés 22.napja után lehet megtenni.
Bipoláris betegség depressziós epizódjainak kezelésében 65 év feletti betegeknél a hatásosságot és a biztonságosságot még nem értékelték.
Gyermekekés serdülők
A Ketilept Prolong nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján rendelkezésre álló bizonyítékok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban találhatók.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges.
Májkárosodás
A kvetiapin a májban nagymértékben metabolizálódik. Ezért ismert májkárosodás fennállása esetén - különösen a kezelés kezdeti időszakában - a Ketilept Prolongot óvatosan kell alkalmazni.
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezdő dózis 50mg/nap. A dózis napi 50mg-mal emelhető – a klinikai választól és a betegek egyéni toleranciájától függően – a hatásos dózis eléréséig.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Ketilept Prolongot naponta egyszer éhgyomorra kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétvágni, összerágni vagy összetörni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A citokróm P450 3A4 inhibitorok, mint például HIV-proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, klaritromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
Mivel a Ketilept Prolong több javallattal is rendelkezik, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis alapján kell mérlegelni.
A gyógyszer major depressziós zavarban szenvedő betegeknél kiegészítő kezelésként történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, monoterápiaként felnőtt betegeknél történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát azonban igen (lásd 5.1 pont).
Gyermekekés serdülők
A kvetiapin nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére az ezen korcsoportban történő alkalmazást alátámasztó adatok hiánya miatt. A kvetiapinnal folytatott klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profil (lásd 4.8 pont) mellett bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők esetén, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, szérum-prolaktinszint emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek és ingerlékenység), valamint egy olyan mellékhatást tapasztaltak, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem (vérnyomás-emelkedés). A pajzsmirigyhormonok szintjének változását szintén megfigyelték gyermekeknél és serdülőknél.
Ezen kívül a kvetiapinnal végzett kezelés hosszú távú biztonságosságát a növekedés és a testi fejlődés tekintetében 26 hétnél hosszabb ideig nem vizsgálták. A gondolkodás és a viselkedés fejlődésére vonatkozó hosszú távú hatások nem ismertek.
Gyermekek és serdülők részvételével folytatott placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kvetiapin a placebóhoz képest az extrapiramidális tünetek (EPS) megemelkedett incidenciájával hozható összefüggésbe a skizofréniával, bipoláris mániával és bipoláris depresszióval kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont).
Öngyilkosság/szuicid gondolatok vagy a klinikai állapot romlása
A depresszió a szuicid gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (öngyilkossággal összefüggő események) kockázatának növekedésével jár együtt. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében, esetleg még ennél hosszabb idő alatt sem, ezért a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat.
Emellett az orvosoknak figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin-kezelés hirtelen abbahagyása esetén a kezelt betegség ismert rizikófaktorai miatt.
Más olyan pszichiátriai zavarok is járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával, amelyekre a kvetiapint felírják. Ezen állapotok kísérőjelenségei lehetnek a major depressziós epizódok. Ezért az egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő betegek kezelésekor ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depresszióban szenvedő betegek kezelésénél.
Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek szempontjából nagyobb kockázatnak vannak kitéve, ezért a kezelés idején alapos megfigyelés alatt kell tartani őket. Antidepresszáns gyógyszerekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a pszichiátriai betegségben szenvedő felnőtt betegeknél 25 éves kor alatt a placebóhoz képest nagyobb az öngyilkos viselkedés kockázata, amikor antidepresszánsokat szednek.
A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket, különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen a kezelés korai szakaszában és adagmódosítások után. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a klinikai állapot rosszabbodása, öngyilkossági viselkedés vagy gondolatok, illetve szokatlan viselkedésváltozások megfigyelése szükséges, és a tünetek jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz.
Bipoláris betegség major depressziós epizódjainak kezelésében folytatott rövidebb távú placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megemelkedett a szuicid veszélyeztetettség kockázata a placebóval kezelt betegekhez képest (3,0% vs. 0%). MDD-s betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megfigyelt öngyilkossággal összefüggő események incidenciája 2,1% (3/144) volt a kvetiapin és 1,3% (1/75) a placebo esetében. Egy major depressziós betegeken végzett népesség alapú retrospektív vizsgálatban az önkárosítás és az öngyilkosság emelkedett kockázatát figyelték meg azoknál a kvetiapinnal kezelt 25-64 éves kor közötti betegeknél, akik anamnézisében a kvetiapin egyéb antidepresszánsokkal történő alkalmazása során nem fordult elő önkárosítás.
Metabolikus kockázat
A metabolikus profil romlásának – beleértve a testsúly, a vércukor (lásd: hyperglycaemia) és a lipidek változásait – klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a betegek metabolikus paramétereit a kezelés megkezdésekor fel kell mérni, és a paraméterek változásait a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. E paraméterek romlása a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendő (lásd még 4.8 pont).
Extrapiramidális tünetek
Bipoláris megbetegedés major depressziós epizódjai, illetve a major depressziós megbetegedés kezelésében felnőttek körében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek (EPS) előfordulási gyakorisága magasabb volt a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A kvetiapin alkalmazása akathisiával társult, amely a beteg számára kellemetlen és nagy gondot okozó nyugtalansággal és folyamatos mozgáskényszerrel jellemezhető, ami gyakran társul azzal, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, ahol ezek a tünetek jelentkeznek, a dózis emelése káros lehet.
Tardivdyskinesia
A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kvetiapinnal végzett kezelés leállítását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak vagy akár a kezelés megszakítását követően is felléphetnek (lásd 4.8pont).
Somnolentia és szédülés
A kvetiapin kezelést kapcsolatba hozták a somnolentiával, illetve az ezzel összefüggő tünetekkel, pl. a sedatióval (lásd 4.8pont). Bipoláris depresszió és a major depresszió kezelésében végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, főként enyhe vagy közepes intenzitással. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartásra lehet szükség, és a kezelés leállítását is fontolóra kell venni.
Orthostaticus hypotensio
A kvetiapin kezelést orthostaticus hypotensioval és ezzel kapcsolatos szédüléssel hozták összefüggésbe (lásd 4.8pont), amely a somnolentiához hasonlóan általában az adagolás kezdeti időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) előfordulását, különösen idős betegeknél. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.
A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis, cerebrovascularis betegségek előfordulása esetén, és olyan állapotokban, amelyek hypotensiora hajlamosítanak. Orthostaticus hypotensio jelentkezése esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a fokozatosabb titrálást, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél.
Alvási apnoe szindróma
Alvási apnoe szindrómát jelentettek kvetiapint szedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat szednek és kórtörténetüken alvási apnoe szerepel vagy e tekintetben veszélyeztetettek, például túlsúlyosak/elhízottak vagy férfiak, a kvetiapint óvatosanl kell alkalmazni.
Epilepsziás rohamok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között a görcsrohamok előfordulásában nem volt különbség. Azon betegeknél, amelyek kórtörténetében epilepsziás rendellenesség szerepel, nem állnak rendelkezésre adatok a görcsrohamok incidenciájára vonatkozóan. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan, a kvetiapin-kezelés során is óvatosság ajánlott az anamnézisben szereplő epilepsziás roham esetén (lásd 4.8 pont).
Neurolepticus Malignus Szindróma
A neurolepticus malignus szindrómát összefüggésbe hozták az antipszichotikumokkal történő kezeléssel, beleértve a kvetiapint is (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális státusz, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokinázszint. E tünetek jelentkezése esetén a kvetiapinnal végzett kezelést le kell állítani és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.
Szerotonin-szindróma
A Ketilept Prolong és más szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes betegség (lásd 4.5 pont).
Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.
Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.
Súlyos neutropenia és agranulocytosis
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrofilszám <0,5×109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal utáni időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői az előzetesen fennálló alacsony fehérvérsejtszám (WBC), valamint az anamnézisben szereplő gyógyszerindukált neutropenia. Néhány eset olyan betegeknél is előfordult, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. Azon betegek esetében, akiknél a neutrofilszám 1,0×109/l-nél alacsonyabb, a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani, figyelni kell a fertőzés jeleit és tüneteit, valamint követni kell a neutrofilszámot (amíg az meg nem haladja az 1,5×109/l sejtszámot) (lásd 5.1pont).
Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél – különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező – neutropéniára kell gyanakodni, és az állapotot klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kvetiapin kezelés alatt bármikor fellépő, az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelekről/tünetekről (például láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás) azonnal számoljanak be. Az ilyen betegeknél minél hamarabb meg kell határozni a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot – különösen hajlamosító tényezők hiányában.
Antikolinerg (muszkarin) hatások
A norkvetiapinnak, a kvetiapin aktív metabolitjának, közepes vagy magas az affinitása számos muszkarinreceptor altípushoz. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, amikor a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, amikor más, antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szednek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata hypertrophia, intestinalis obstructio vagy ezzel összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 5.1 és 4.9 pontok).
Kölcsönhatások
Lásd még 4.5 pont.
Erős májenziminduktorok, mint a karbamazepin vagy a fenitoin együttes adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapin terápia hatásosságát. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenziminduktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenziminduktor kezelés abbahagyásának a kockázatát. Fontos, hogy a májenziminduktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium-valproát).
Testsúly
A kvetiapinnal kezelt betegeknél a testsúlynövekedésről számoltak be, amit rendszeresen ellenőrizni és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelveknek megfelelően kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1pont).
Hyperglykaemia
Ritkán hyperglykaemiáról és/vagy cukorbetegség kialakulásáról, illetve annak alkalmanként ketoacidózissal járó súlyosbodásáról, illetve kómáról, esetenként halálozásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testsúlynövekedésről számoltak be, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelveknek megfelelően. Az antipszichotikummal, így a kvetiapinnal kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglykaemia jeleit és tüneteit (például polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegség egyéb rizikófaktoraival rendelkező betegeknél rendszeresen monitorozni kell a vércukorszint egyensúlyának romlását. A testsúlyt rendszeresen ellenőrizni kell.
Lipidek
A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek, az LDL és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL‑koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8pont). Ezek az eltérések a klinikai gyakorlatnak megfelelően kezelendők.
QT-szakasz megnyúlás
Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem eredményezte az abszolút QT-szakasz tartós megnyúlását. A posztmarketing alkalmazás során a QT-szakasz megnyúlását jelentették a terápiás adagok mellett (lásd 4.8 pont) és túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akiknél cardiovascularis betegség vagy a családi anamnézisben megnyúlt QT-szakasz mutatható ki. Fokozott óvatosság szükséges azokban az esetekben is, amelyekben a kvetiapint más, a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák vagy egyidejűleg adott neuroleptikumok esetében, különösen idős betegeknél, congenitalis „hosszú/megnyúlt QT-szindrómában”, pangásos szívelégtelenségben, szívizom-hypertrophiában, hypokalaemiában és hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetében (lásd 4.5 pont).
Cardiomyopathia és myocarditis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.
Súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók
A kvetiapin‑kezeléssel összefüggésben nagyon ritkán súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő nemkívánatos reakciókat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), az erythema multiformét (EM) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta bőrkiütést /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/. A súlyos, bőrt érintő nemkívánatos reakciók általában a következő tünetegyüttes egy vagy több tünetével jellemezhetők: kiterjedt bőrkiütés , ami lehet viszkető vagy pustulákkal járó bőrkiütés, exfoliatív dermatitis, láz, lymphadenopathia és lehetséges eosinophilia vagy neutrophilia. Ezeknek a reakcióknak a legtöbbje a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 4héten belül alakult ki, néhány DRESS-reakció a kvetiapin-kezelés elkezdését követően 6héten belül jelentkezett. Amennyiben ezekre a súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek mutatkoznak, a kvetiapin‑kezelést azonnal fel kell függeszteni és fontolóra kell venni egyéb terápiás lehetőséget.
Megvonás
A kvetiapin kezelés hirtelen felfüggesztésekor akut megvonási tünetekről számoltak be, mint például álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy‑két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8pont).
Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idősek
A kvetiapin alkalmazását demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték.
Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján megközelítőleg háromszor nagyobb a cerebrovascularis megbetegedések kialakulási kockázata. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Más antipszichotikumoknál vagy más betegpopulációknál nem zárható ki a kockázat megemelkedése. A kvetiapint a stroke kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél körültekintően kell alkalmazni.
Az atípusos antipszichotikus szerek körében végzett metaanalízis eredményei alapján a demenciához társuló pszichózisban szenvedő időskorú betegek mortalitási kockázata emelkedik a placebóval szemben. Két különböző, 10 hetes, placebokontrollos vizsgálatban ugyanebben a betegpopulációban (n=710; átlagos életkor: 83 év, tartomány: 56‑99 év) a kvetiapinnal kezelt betegek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebocsoport 3,2%-os arányával. E vizsgálatokban különböző, az adott betegpopulációban várható halálokok szerepeltek.
Parkinson kórban szenvedő idősek/parkinsonismus
Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin-kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható akkor, amikor az elemzésből kivették a Parkinson-kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor elővigyázatossággal kell eljárni a Parkinson-kórban szenvedő idősek esetében.
Dysphagia
A kvetiapinnal kapcsolatban dysphagia előfordulásáról (lásd 4.8 pont) számoltak be. A kvetiapint körültekintően kell alkalmazni azon a betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata fennáll.
Székrekedés és bélelzáródás
A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapin alkalmazása mellett székrekedésről és bélelzáródásról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezek közt halállal végződő esetek is előfordultak olyan betegeknél, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának voltak kitéve, köztük azok, akik több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert is szedtek, és/vagy nem számoltak be a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, és sürgősen ellátásban kell részesíteni.
Vénás thromboembolia (VTE)
Az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembolia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapinnal végzett kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Pancreatitis
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni időszakban pancreatitisről számoltak be. A forgalomba hozatal utáni beszámolók esetében - noha nem minden esetben álltak fenn kockázati tényezők - sok betegnél álltak fenn pancreatitisszel igazoltan összefüggő tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.
További információk
Közepesen súlyos és súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproex-szel vagy lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak.
Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus
Helytelen gyógyszeralkalmazás és gyógyszerabúzus eseteiről számoltak be. A kvetiapin felírásakor óvatosságra van szükség olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében alkohol- vagy gyógyszerabúzus szerepel.
Laktóz
A Ketilept Prolong retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Tekintettel a kvetiapin primer központi idegenszeri hatásaira, a kvetiapint körültekintően kell alkalmazni más, a központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, valamint alkohollal.
A kvetiapin elővigyázatossággal alkalmazandó egyéb szerotonerg gyógyszerekkel, például MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt, ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes betegség) kockázata (lásd 4.4 pont).
Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4pont).
A kvetiapin a citokróm P450 által történő metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 enzim felelős. Egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25mg) és a CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5‑8-szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP3A4 inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruitlé fogyasztása kvetiapin terápia mellett.
Egy többdózisos klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin farmakokinetikáját vizsgálták karbamazepin-kezelés (ismert májenziminduktor) előtt és közben, a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearence-ét. Ez a clearance-növekedés csökkentette a szisztémás kvetiapin-expozíciót (AUC) az önmagában adott kvetiapin-érték 13%-ára (átlagosan), noha egyes betegeknél a hatás nagyobb volt. Az interakció következtében a plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. Kvetiapin és fenitoin (egy másik mikroszomális enziminduktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance‑ének nagymértékű, mintegy 450%‑os növekedését okozta. A kvetiapinnal végzett kezelés csak akkor kezdhető el májenziminduktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapinnal végzett kezelés várható előnye meghaladja a májenziminduktor kezelés abbahagyásának kockázatát. Fontos, hogy a májenziminduktor kezelés bármilyen változtatása fokozatosan történjen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (például nátrium‑valproát) (lásd 4.4pont).
A kvetiapin farmakokinetikáját az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6 inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4 és CYP 2D6 inhibitor) együttadása jelentősen nem befolyásolta.
Riszperidonnal vagy haloperidollal (antipszichotikumok) való együttadás nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. Kvetiapin és tioridazin együttes alkalmazása azonban a kvetiapin clearance megközelítőleg 70%‑os növekedését okozta.
A kvetiapin farmakokinetikáját a cimetidin egyidejű adása nem befolyásolta.
A lítium farmakokinetikáját a kvetiapin egyidejű adása nem befolyásolta.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos események (különösen a tremor), a somnolentia és a testsúlygyarapodás magasabb incidenciáját figyelték meg, mint a placebót is kapó csoportban (lásd 5.1 pont).
Együttadás során sem a nátrium valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Valproátot, kvetiapint vagy mindkettőt kapó gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálatában a leucopenia és a neutropenia magasabb incidenciáját figyelték meg a kombinációs csoportban, mint a monoterápiás csoportokban.
A gyakran használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat.
Fokozott óvatosság szükséges a kvetiapin és más, az elektrolit‑egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT‑szakaszt megnyújtó gyógyszerek együttes alkalmazásakor.
Kvetiapint szedő betegeknél metadon és triciklikus antidepresszánsok enzim-immunvizsgálatának álpozitív eredményeiről számoltak be. Javasolt a kérdéses immunvizsgálati eredmények megfelelő kromatográfiás technika segítségével történő megerősítése.
Terhesség
Első trimeszter
A kvetiapin hatásának kitett terhességekből származó, többek között egyéni beszámolókkal és megfigyeléses vizsgálatokkal kapcsolatban közzétett, korlátozott mennyiségű adat (vagyis 300 és 1000 közötti terhességkimenetel) nem utal a malformatiok kezelés miatt megnövekedett kockázatára. A rendelkezésre álló adatok alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat.
Harmadik trimeszter
A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok (köztük kvetiapin) hatásának kitett újszülötteknél a születést követően változó súlyosságú és időtartamú nemkívánatos reakciók, köztük extrapiramidális és/vagy megvonási tünetek kockázata áll fenn. Agitatióról, izom-hypertoniáról, izom-hypotoniáról, tremorról, somnolentiáról, respiratiós distressről és táplálási rendellenességről számoltak be. Az újszülötteket ezért gondos ellenőrzés alatt kell tartani.
Szoptatás
A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatos publikált beszámolók rendkívül korlátozott adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása terápiás dózis mellett inkonzisztensnek tűnik. Robusztus adatok hiányában a szoptatás abbahagyásáról vagy a kvetiapin-terápia leállításáról a szoptatás gyermek számára jelentett előnyeinek, illetve a terápia anya számára jelentett előnyeinek mérlegelésével kell dönteni.
Termékenység
A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem relevánsak közvetlenül az emberek szempontjából (lásd 5.3 pont).
A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja a szellemi éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott.
A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (az esetek ≥10%-ában) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, szédülés, fejfájás, szájszárazság, megvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné), csökkent HDL-koleszterinszint, testsúlygyarapodás, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.
A kvetiapin-kezeléssel kapcsolatos súlyos bőrreakciókat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolysist (TEN), és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS szindrómát).
A kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások incidenciáját az alábbi táblázatban (1. táblázat) foglaltuk össze a Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Munkacsoport 1995) formai ajánlása alapján.
1. táblázat Kvetiapinnal összefüggő mellékhatások
A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Csökkent hemoglobinszint22 | Leucopoenia1, 28, csökkent neutrofilszám, emelkedett eozinofilszám27 | Neutropenia1, Thrombocytopenia, anaemia, csökkent thrombocytaszám13 | Agranulocytosis26 | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység (ideértve az allergiás bőrreakciókat) | Anafilaxiás reakció5 | ||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hyperprolactinaemia15, csökkent teljes T4-szint24, csökkent szabad T4-szint24, csökkent teljes T3-szint24, emelkedett TSH-szint24 | Csökkent szabad T3-szint24, hypothyreosis21 | Nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréció | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | A szérum emelkedett trigliceridszintje10,30, Emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL-koleszteriné)11,30, Csökkent HDL-koleszterinszint17,30, testsúlygyarapodás8,30 | Megnövekedett étvágy, hyperglycaemiás szintű vércukorszint-emelkedés6, 30 | Hyponatraemia19, diabetes mellitus1, 5, Már meglévő diabetes exacerbációja | Metabolikus szindróma29 | ||
| Pszichiátriai kórképek | Abnormális álmok és rémálmok, szuicid gondolatok és szuicid viselkedés20 | Somnambulismus és kapcsolódó reakciók, például alvás közbeni beszéd és alvással kapcsolatos táplálkozási zavar | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés4,16, somnolentia2,16, fejfájás, extrapiramidális tünetek1,21 | Dysarthria | Epilepsziás roham1, nyugtalan láb szindróma, tardiv dyskinesia1,5, syncope4,16, zavart állapot | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Homályos látás | |||||
| Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia4, palpitatio23 | QT-szakasz megnyúlása1,12,18, bradycardia32 | Cardiomyopathia, myocarditis | |||
| Érbetegségek és tünetek | Orthostaticus hypotensio4,16 | Vénás thromboembolia1 | Stroke33 | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe23 | Rhinitis | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Szájszárazság | Székrekedés, dyspepsia, hányás25 | Dysphagia7 | Pancreatitis1, bélelzáródás/ileus | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett szérum glutamát-piruvát-transzamináz-szint (SGPT)3, emelkedett gamma-GT szint3 | Emelkedett szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (SGOT)3 | Sárgaság5, hepatitis | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Angiooedema5, Stevens–Johnson-szindróma5 | Toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS), cutan vasculitis | ||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Rhabdomyolysis | |||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vizeletretentio | |||||
| A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek | Újszülöttkori gyógyszermegvonási szindróma31 | |||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Szexuális diszfunkció | Priapismus, galactorrhoea, emlőduzzadás, menstruációs zavar | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Megvonási tünetek1,9 | Enyhe asthenia, perifériás ödéma, ingerlékenység, pyrexia | Neurolepticus malignus szindróma1, hypothermia | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése14 |
(1) Lásd a 4.4pont.
(2) A kezelés első két hetében aluszékonyság jelentkezhet, ami a készítmény további alkalmazása során általában megszűnik.
(3) Egyes kvetiapint kapó betegeknél a szérum transzaminázok (glutamát-piruvát-transzamináz, SGPT – angolszász nyelvterületen alanin-amino-transzferáz, ALAT; glutamát-oxálacetát-transzamináz, SGOT – angolszász nyelvterületen aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) vagy a gamma-GT szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felsőérték 3-szorosa vagy azt meghaladó eltérés). Ezek az eltérések a kvetiapin kezelés folytatásakor általában reverzíbilisnek bizonyultak.
(4) Egyéb alfa-1‑adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan, különösen a kezdeti dózis-titrálási időszakában a kvetiapin is kiválthat orthostaticus hypotoniát, ami szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járhat együtt (lásd 4.4pont).
(5) E mellékhatások gyakoriságának meghatározása a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformájával kapcsolatos mellékhatás-bejelentések alapján (Adverse Drug Report) forgalomba hozatal utáni adatokból történt.
(6) Éhgyomri vércukorszint ≥126mg/dl (≥7,0mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint ≥ 200mg/dl (≥11,1mmol/l) legalább egy alkalommal.
(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését kvetiapin-kezelés mellett csak a bipoláris betegség depressziós fázisára irányuló klinikai vizsgálatokban figyelték meg.
(8) Testsúlygyarapodás >7% a kiindulási értékhez képest. Túlnyomórészt a felnőttek kezelésének első heteiben jelentkezik.
(9) A következő megvonási tüneteket figyelték meg leggyakrabban akut, placebokontrollos, monoterápiás klinikai vizsgálatokban: álmatlanság, hányinger, fejfájás, hasmenés, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek előfordulása a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent.
(10) Trigliceridszint ≥200mg/dl (≥2,258mmol/l) (18éves vagy idősebb betegek) vagy ≥150mg/dl (≥1,694mmol/l) (18év alatti betegek) legalább egy alkalommal.
(11) Koleszterinszint ≥240mg/dl (≥6,2064mmol/l) (18éves vagy idősebb betegek) vagy ≥200mg/dl (≥5,172mmol/l) (18év alatti betegek) legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ≥30mg/dl-es (≥0,769mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7mg/dl (≥1,07mmol/l) volt.
(12) Lásd az alábbi szöveget.
(13) Thrombocytaszám ≤100×109/l legalább egy alkalommal.
(14) A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás‑jelentések alapján a megemelkedett kreatin‑foszfokináz szint nem hozható kapcsolatba neurolepticus malignus szindrómával.
(15) Prolaktinszint (>18éves betegeknél): >20mikrogramm/l (>869,56pmol/l) férfiaknál; >30mikrogramm/l (>1304,34pmol/l) nőknél bármely alkalommal.
(16) Eleséshez vezethet.
(17) HDL‑koleszterin: <40mg/dl (1,025mmol/l) férfiaknál; <50mg/dl (1,282mmol/l) nőknél, bármely alkalommal.
(18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTC-szakasz <450msec-ról ≥450msec-ra módosult, ≥30msec növekedéssel. A kvetiapinnal végzett placebokontrollos vizsgálatokban az átlagos változás és a klinikailag jelentős megnyúlást mutató betegek incidenciája hasonló volt a kvetiapin és a placebocsoportban.
(19) Változás >132mmol/l‑ről ≤132mmol/l–re legalább egy alkalommal.
(20) Szuicid késztetésről és szuicid viselkedésről számoltak be a kvetiapinnal végzett terápia alatt és nem sokkal a kezelés befejezése után (lásd 4.4 és 5.1pont).
(21) Lásd 5.1pont.
(22) Csökkent hemoglobinszint (férfiaknál ≤13g/dl [8,07mmol/l], nőknél ≤12g/dl [7,45mmol/l]) jelentkezett legalább egy alkalommal a kvetiapinnal kezelt betegek 11%‑ánál az összes vizsgálatot tekintve, beleértve a nyílt kiterjesztéseket is. Ezen betegeknél a hemoglobinszint maximális csökkenésének átlagos értéke bármelyik időpontban −1,50g/dl volt.
(23) Ez gyakran tachycardiával, szédüléssel, orthostaticus hypotensióval és/vagy kardiális/légzőszervi alapbetegséggel járt együtt.
(24) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, szabad T4, teljes T3 és szabad T3 eltérésének definíciója: <0,8×alsó normálérték(pmol/l), a TSH eltérése pedig >5 mNE/l bármelyik időpontban.
(25) Idős (≥65éves) betegek emelkedett hányásgyakorisága alapján.
(26) A neutrofilszám ≥1,5×109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban <0,5×109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a súlyos neutropeniát (<0,5×109/l) és fertőzést mutató betegek alapján a kvetiapin összes klinikai vizsgálatában (lásd 4.4 pont).
(27) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: >1×109 sejt/l bármelyik időpontban.
(28) A normál kiindulási értéktől a kiindulás utáni bármelyik időpontban potenciálisan klinikailag jelentős értékre való eltérés alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ≤3×109 sejt/l bármelyik időpontban.
(29) A metabolikus szindrómára vonatkozó mellékhatás-beszámolók alapján, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.
(30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél a testsúly, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több rosszabbodását figyelték meg (lásd 4.4pont).
(31) Lásd 4.6pont.
(32) A kezelés kezdetekor vagy annak környékén jelentkezhet, és hypotensióval és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.
(33) Egy retrospektív, nem randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.
QT‑szakasz megnyúlást, kamrai arrhythmiát, hirtelen megmagyarázhatatlan halálesetet, szívmegállást és torsades de pointes‑et jelentettek neuroleptikumok alkalmazása során, amelyek gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők.
Gyermekek és serdülők
A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek 10. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők között nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.
2. táblázat A kvetiapinnal összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyakrabban fordulnak elő gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak
A nemkívánatos események gyakoriságát az alábbiak szerint rangsorolják: Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Endokrin betegségek és tünetek | Emelkedett prolaktinszint1 | |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Étvágynövekedés | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Extrapiramidális tünetek3,4 | Syncope |
| Érbetegségek és tünetek | Emelkedett vérnyomás2 | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Rhinitis | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányás | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Ingerlékenység3 |
(1) Prolaktinszint (<18 éves betegek): >20mikrogramm/l (>869,56pmol/l) fiúknál; >26mikrogramm/l (>1130,428pmol/l) lányoknál bármely alkalommal. A betegek kevesebb, mint 1%-ánál emelkedett >100mikrogramm/l-nél magasabbra a prolaktinszint.
(2) A vérnyomás (a nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott) klinikailag szignifikáns küszöbérték fölé tolódása vagy 20Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 10Hgmm-nél nagyobb diasztolés emelkedés bármely alkalommal, két akut (3‑6 hetes), placebokontrollos, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat adatai alapján.
(3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de más klinikai
kórképekhez társulhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.
(4) Lásd 5.1 pont
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A leírt klinikai panaszok és tünetek a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából (álmosság, szedáció, tachycardia, hypotensio és antikolinerg hatások) származtak.
A túladagolás a QT-szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, zavartsághoz, delíriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet. A már meglévő súlyos cardiovascularis megbetegedés megemelkedett kockázati tényezőt jelenthet a túladagolás során kialakuló hatásokban (lásd 4.4pont, Orthostaticus hypotonia).
A túladagolás kezelése
A kvetiapinnak specifikus antidotuma nincs. Súlyos mérgezés esetén gondolni kell arra, hogy azt többféle gyógyszer egyidejű hatása is okozhatja. Intenzív terápia (légutak átjárhatóságának biztosítása, megfelelő oxigenizálás és lélegeztetés, cardiovascularis rendszer működésének monitorozása és gyógyszeres támogatása) javasolt.
A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelműen antikolinerg szindrómát mutató betegek 1‑2mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG-monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG-rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú blokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.
A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén megfontolandó a gyomormosás, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó.
A kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotensiót megfelelő intézkedésekkel, például intravénás folyadékokkal és/vagy szimpatomimetikumokkal kell kezelni. Az adrenalin és a dopamin kerülendő, mivel a béta‑receptorok stimulációja kvetiapin indukálta alfablokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót.
A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, míg a beteg állapota nem rendeződik.
A módosított hatóanyagleadású kvetiapin-készítmény túladagolásakor, az azonnali hatóanyagleadású készítmény túladagolásához képest később alakul ki a sedativ hatás csúcsa, illetve a sedativ állapot oldódása és a beteg állapota lassabban javul.
A módosított hatóanyagleadású kvetiapin-készítmény túladagolásakor gyomorbezoárok kialakulását jelentették, és megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további ellátásnak megítéléséhez. A bezoár eltávolítására rutin eljárásként alkalmazott gyomormosás a massza ragacsos, gumiszerű állaga miatt sikertelen lehet.
Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították.
5. farmakológiai tulajdonságok
Farmakológiai tulajdonságok - KETILEPT 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, antipszichotikumok, diazepinek, oxazepinek, thiazepinek és oxepinek
ATC kód: N05AH04
Hatásmechanizmus:
A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és aktív plazma metabolitja, a norkvetiapin, számos neurotranszmitter receptorral lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin az agy szerotonin (5HT2)‑ és dopamin D1‑ és D2‑receptoraihoz egyaránt affinitást mutat. Valószínűleg ez a receptorantagonizmus-kombináció (amely az 5HT2-receptorok irányában nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2-receptorok felé) járul hozzá a kvetiapin antipszichotikus hatásához, és ahhoz, hogy az a típusos antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepin-receptorokhoz, viszont magas affinitással kötődik a hisztaminerg és az adrenerg alfa-1 receptorokhoz és közepes affinitással az adrenerg alfa-2 receptorokhoz. A kvetiapinnak szintén nincs értékelhető vagy csak kis affinitása van a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes-magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antokolinerg (muszkarin) hatásokat. A NET gátlása és a norkvetiapin 5HT1A-receptorokra kifejtett részleges agonista hatása hozzájárulhat a retard kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához.
Farmakodinámiás hatások:
A kvetiapin hatását antipszichotikus aktivitási tesztek, például a kondicionált elkerülési teszt bizonyítja. Mind funkcionális, mind elektrofiziológiai vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a dopamin‑agonisták hatását, növeli a dopamin anyagcseretermékek koncentrációját, mely a D2‑receptor blokád neurokémiai indexe.
Preklinikai vizsgálatok során, amikor a kvetiapin esetleges EPS-t okozó hatását vizsgálták, a típusos antipszichotikumoktól eltérő atípusos hatásprofilt észleltek. Tartós alkalmazás során sem észleltek dopamin D2‑receptor hiperszenzitivitást. Hatékony dopamin D2‑receptor gátlás esetén is csak gyenge catalepsiát vált ki. A kvetiapin hatása szelektív a limbikus rendszerre, mert krónikus szedését követően a mesolimbikus neuronok depolarizációjának gátlását hozza létre, míg a nigrostriatalis dopamin tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. A kvetiapin akut, illetve krónikus szedés során csekély mértékben okoz dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt Cebus majmokban (lásd 4.8 pont).
Klinikai hatásosság
Skizofrénia
A retard kvetiapin hatásosságának bizonyítására skizofrénia kezelésében 6hetes placebokontrollos vizsgálatot végeztek a DSM-IV kritériumainak megfelelő skizofrén betegek körében és egy aktív kontrollos vizsgálatot kvetiapin retard tablettára átállított, korábban kvetiapin azonnal felszívódó tablettát szedő, klinikailag stabil skizofrén járóbetegek esetében.
A placebokontrollos klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS-összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A kvetiapin retard tabletta 400mg/nap, 600mg/nap és 800mg/nap dózisú adagolása a psychoticus tünetek statisztikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz viszonyítva. A 600 és 800mg-os napi dózisok nagyobb hatékonyságot mutattak a 400mg/nap adaghoz képest.
A 6 hetes aktív kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végpont a kezelésre nem reagáló betegek aránya volt, vagyis akik hatástalanság miatt abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy akiknél a PANSS-összpontszám 20 vagy annál több százalékkal emelkedett a randomizációtól bármely vizitig. A napi 400-800mg dózis közé beállított kvetiapin (azonnali hatóanyag-felszabadulású) tablettát szedők körében a hatékonyság megmaradt, amikor az ekvivalens napi egyszeri dózisban adható kvetiapin retard tablettára állították át őket.
Egy hosszú távú, 16hetes, stabil skizofrén betegeken végzett klinikai vizsgálatban a betegség kiújulásának megelőzésében a kvetiapin retard tabletta hatékonyabbnak bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tablettával kezelt betegek körében a relapszus megjelenésének becsült kockázata 6hónapos kezelés után 14,3% volt, összevetve a placebóval kezeltekkel, akiknél 68,2% volt. Az átlagos dózis 669mg volt. Nincsenek további biztonságossági ténymegállapítások a maximum 9 hónapig (átlagosan 7 hónapig) alkalmazott kvetiapin retard tabletta kezeléssel kapcsolatban. A mellékhatás-jelentések szerint az EPS, illetve a testsúlynövekedés nem emelkedett a hosszú távú kvetiapin retard tabletta kezelés során.
Bipoláris zavar
Két vizsgálatban, melyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a kvetiapin hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a mániás tünetek enyhítésében. A kvetiapin retard tabletta hatásossága egy másik 3 hetes vizsgálatban is jelentősnek bizonyult a placebóhoz képest. A kvetiapin retard tabletta napi adagja 400-800mg, az átlagos napi adagja pedig 600mg volt. Mérsékelt és súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapin divalproexszel vagy lítiummal való 3 és 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a kombinációs terápiát a betegek jól tolerálták. A vizsgálatok szerint a hatások a kezelés 3. hetére összeadódnak. Egy második vizsgálatban nem mutattak ki additív hatást a 6. héten.
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben bipoláris I és bipoláris II zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300mg kvetiapin retard tabletta nagyobb hatékonyságot mutatott a MADRS összpontszám csökkentésében, mint a placebo.
A kvetiapin további 4 klinikai vizsgálatban, amelyekben 8 héten át bipoláris I vagy bipoláris II zavar közepesen súlyos vagy súlyos depressziós epizódjában szenvedő betegek vettek részt, a 300mg és 600mg dózisú azonnali hatóanyag‑felszabadulású kvetiapin mellett a vonatkozó végpontok (a MADRS átlagos javulása és a válasz, azaz a kiindulási értékhez képest legalább 50%-os javulás a MADRS összpontszámban) tekintetében jelentősen jobb volt a placebónál. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség a 300mg és a 600mg azonnali hatóanyag‑felszabadulású kvetiapin dózis között.
A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy az azonnali hatóanyag‑felszabadulású kvetiapin 300 vagy 600mg-jának alkalmazására reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebokezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tünetek vonatkozásában.
Két, relapszus megelőzésre indított klinikai vizsgálatban értékelték a kvetiapin hatását hangulatstabilizáló szerekkel kombinálva, mániás, depressziós és kevert epizódok kezelésében. A kombináció minden esetben hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tüntetek) eltelt idő tekintetében, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400‑800mg volt, amelyet naponta kétszer adagoltak, lítiummal vagy valproáttal kombinálva.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, az YMRS átlagos javulásában lévő különbség a lítiummal is, illetve a placebóval is kezelt csoportok között 2,8 pont volt, a választ (vagyis az YMRS-ben a kiinduláshoz képest 50%-os javulást) mutatók százalékos arányában mutatkozó különbség pedig 11% (79% a lítiumot is, 68% pedig a placebót is kapó csoportban).
Egy hosszú távú (legfeljebb 2év kezelést tartalmazó) klinikai vizsgálatban, amelyben a kvetiapin hatását a mániás, depressziós vagy kevert epizódok megelőzésében vizsgálták bipoláris I betegségben szenvedőknél, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a visszaesésig (mániás, kevert vagy depressziós tünetek) eltelt időtartam meghosszabbítása tekintetében, mint a placebo. Azon betegek száma, akiknél a hangulattal kapcsolatos esemény történt 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebocsoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. Azon betegeknél, akik reagáltak a kvetiapin-terápiára, a kvetiapin-kezelés folytatásához képest a lítiumra váltás eredményei szerint a lítium-kezelés nem növelte a hangulati esemény kiújulásáig eltelt időt.
Major depressziós epizódok MDD esetén
Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A meglévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150mg és 300mg kvetiapin retard jobbnak bizonyult, mint az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápia a depressziós tünetek kezelésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2–3,3 pont).
A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát MDD-s betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd alább).
Az alábbi vizsgálatokat a kvetiapin retard monoterápiás alkalmazásával végezték, a kvetiapin retard azonban kizárólag kiegészítő kezelésként javallott:
A major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett négy rövid távú (max. 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50mg, 150mg és 300mg kvetiapin retard hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo a depressziós tünetek csökkentésében, amely a Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (depresszióértékelő skála) (MADRS) összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest 2–4 pont).
Egy kiújulást megelőző monoterápiás vizsgálatban a legalább 12 hetes nyílt kvetiapin retard-kezeléssel stabilizált depressziós betegeket 52 hetes napi egyszeri kvetiapin retard- vagy placebokezelésre randomizálták. A kvetiapin retard átlagos dózisa a randomizált fázis alatt napi 177mg volt. A kiújulás incidenciája 14,2% volt a kvetiapin retard tablettával kezelt betegeknél és 34,4% a placebót kapóknál.
Egy nem demens, idős (66‑89 éves) major depressziós zavarban szenvedő betegekkel elvégzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban a napi 50‑300mg dózisban rugalmasan adagolt kvetiapin retard hatásosabbnak bizonyult a placebónál a depressziós tünetek enyhítésében, amely a MADRS-összpontszám javulásában mutatkozott meg (LS átlagos változás a placebóhoz képest -7,54 pont). Ebben a vizsgálatban a kvetiapin retard-csoportba randomizált betegek az 1–3. napon napi 50mg adagot kaptak, amely a 4. napon napi 100mg-ra, a 8. napon napi 150mg-ra, illetve a klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján maximum napi 300mg-ra volt felemelhető. A kvetiapin retard átlagos napi dózisa 160mg volt. Az extrapiramidális tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és „Klinikai biztonságosság” alább) a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retard tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a (18‑65 éves) felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt.
Klinikai biztonságosság
Skizofrénia és bipoláris mánia indikációban végzett rövid távú, placebokontrollos, klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebónál tapasztalthoz (skizofrénia: 7,8% a kvetiapin és 8,0% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin és 11,4% a placebo esetén). Nagyobb gyakorisággal figyeltek meg extrapiramidális tüneteket kvetiapinnal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest, major depresszióval (MDD) és bipoláris depresszióval kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. Bipoláris depresszió kezelésében végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek kvetiapin-kezelés mellett 8,9%-ban, míg placebo alkalmazása esetén 3,8%-ban fordultak elő. Major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebokontrollos vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 5,4% volt a kvetiapin retard csoportban és 3,2% a placebocsoportban. Major depressziós zavarban szenvedő idős betegek részvételével végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összes incidenciája 9,0% volt a kvetiapin retard csoportban és 2,3% a placebocsoportban. Bipoláris depresszió és MDD esetén az egyes nemkívánatos események (például: akathisia, extrapiramidális megbetegedések, remegés, mozgászavar, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izomrángások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási aránya egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%‑ot.
Rövid távú, fix dózisú (napi 50mg-tól napi 800mg-ig), placebokontrollos (3–8 hetes) vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a napi 50mg dózis esetén 0,8kg, a napi 600mg dózis esetén 1,4kg volt (a 800mg-os napi dózis esetében a testsúlynövekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél mért 0,2kg‑mal szemben. Azon kvetiapinnal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél ≥7% testsúlynövekedést mértek a napi 50mg dózis esetén 5,3%, a napi 400 mg esetén 15,5% volt (napi 600 és 800mg dózis esetén a növekedés kisebb mértékű volt), a placebóval kezelt betegeknél tapasztalható 3,7%-kal szemben.
Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és retard kvetiapin kombinációját placebo és retard kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a retard kvetiapin és a lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a placebo és retard kvetiapin kombinációja (48%). A biztonságossági eredmények az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját mutatták (16,8% a lítiumot is kapó és 6,6% a placebót is kapó csoportban), és az esetek többségében ez tremor volt (15,6% a lítiumot is kapó és 4,9% a placebót is kapó csoportban). A somnolentia incidenciája magasabb volt a lítium és retard kvetiapin kombinációját kapó csoportban (12,7%), mint a placebo és retard kvetiapin kombinációját kapó csoportban (5,5%). Ezen kívül a lítiumot is kapó csoportban kezelt betegek nagyobb százalékánál (8,0%) észleltek (≥7%-os) testsúlygyarapodást a kezelés végén, mint a placebót is kapó csoport betegeinél (4,7%).
A hosszabb, kiújulás megelőzését értékelő vizsgálatokban volt egy nyílt szakasz (4‑36hetes), amely alatt a betegeket kvetiapinnal kezelték; ezt egy randomizált megvonási szakasz követte, melynek során a betegeket kvetiapin vagy placebó kezelésre randomizálták. A kvetiapin-csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,56kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebó csoportba randomizált betegeknél az átlagos testsúlynövekedés a nyílt szakaszban 2,39kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89kg, a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.
A dementiával összefüggő psychosisban szenvedő idős betegeknél elvégzett placebokontrollos vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája 100betegévenként nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél.
1,5×109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek bevonásával végzett rövid távú placebokontrollos monoterápiás vizsgálatok során 1,5×109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám a kvetiapin-csoportban a betegek 1,9%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 1,5%-ánál fordult elő legalább egyszer. A neutrofilszám >0,5 és <1,0×109/l közé történő csökkenésének incidenciája megegyezett (0,2%) a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek esetében. 1,5×109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek részvételével végzett klinikai (placebokontrollos, nyílt vagy aktív összehasonlító készítményes) vizsgálatok során a kvetiapinnal kezelt betegeknél 1,5×109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám 2,9%-ban, míg 0,5×109/l-nél alacsonyabb neutrofilszám 0,21%-ban fordult elő legalább egyszer.
A kvetiapin-kezelés a pajzsmirigyhormonok szintjének dózisfüggő csökkenésével járt. A TSH eltérésének incidenciája a kvetiapin-csoportban 3,2%, a placebocsoportban pedig 2,7% volt.
A T3 vagy T4 és a TSH reciprok, potenciálisan klinikailag szignifikáns eltérése ritka volt ezekben a vizsgálatokban, és a pajzsmirigyhormonok szintjének megfigyelt változásai nem vezettek klinikai tünetekkel járó hypothyreoidismushoz. A csökkenés a teljes és a szabad T4 hormonok szintjében a kvetiapin-kezelés első 6hetében érte el a maximumát, és további csökkenést tartós kezelés esetén sem tapasztaltak. A kvetiapin-terápia leállítása az esetek körülbelül 2/3-ában a terápia időtartamától függetlenül fordított hatást eredményezett a teljes és a szabad T4 hormonok szintjében.
Szürkehályog/lencsehomály
A kvetiapin (200‑800mg/nap) potenciálisan szürkehályogot kiváltó hatását értékelő klinikai vizsgálatban, amelyben a készítményt riszperidonnal (2‑8mg/nap) hasonlították össze skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegeknél, a legalább 21 hónapig kezelt betegek körében a megnövekedett lencsehomályt mutató betegek százalékos aránya nem volt magasabb a kvetiapin esetében (4%), mint a riszperidonnál (10%).
Gyermekekés serdülők
Klinikai hatásosság
A kvetiapin hatásosságát és biztonságosságát egy háromhetes, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták a mánia kezelésében (284, 10 és betöltött 18. életév közötti, egyesült államokbeli beteg részvételével). A betegpopuláció körülbelül 45%-ában ADHD diagnózisa is fennállt. Végeztek továbbá egy 6 hetes, placebokontrollos vizsgálatot a skizofrénia kezelésével kapcsolatban is (222, 13 és betöltött 18. életév közötti beteggel). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél ismert volt a kvetiapinra adott terápiás válasz hiánya. A kvetiapin-kezelést napi 50 mg-mal kezdték, a második napon ezt 100mg‑ra emelték; majd a céldózisra (mánia: 400‑600mg/nap; skizofrénia: 400‑800mg/nap) napi 100mg‑os emelésekkel titrálták fel, napi két vagy háromszori alkalmazás mellett.
A mánia-vizsgálatban az aktív kar YMRS (Young Mania Rating Scale-Youngféle mániaértékelő skála) összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 5,21ponttal csökkent a napi 400mg kvetiapint, míg 6,56 ponttal a napi 600mg kvetiapint szedő csoportban. A reszponderek aránya (≥ 50%-os javulás a YMRS-pontszámban) 64% volt a napi 400 mg kvetiapint, 58% a napi 600mg kvetiapint szedő csoportban, és 37% a placebokaron.
A skizofrénia vizsgálatában az aktív kar PANSS összpontszáma a kiindulási értékhez képest (aktív mínusz placebo) átlagosan 8,16 ponttal csökkent a napi 400mg kvetiapint, míg 9,29 ponttal a napi 800mg kvetiapint szedő csoportban. Sem az alacsony (400mg/nap), sem a magas (800mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt kedvezőbb a placebónál a terápiás választ mutató betegek százalékos aránya tekintetében, amelyet a PANSS összpontszám 30% vagy annál nagyobb mértékű csökkenésével definiáltak. Mind a mánia, mind a skizofrénia vizsgálatban a magasabb dózisok alacsonyabb válasz arányt eredményeztek.
A retard kvetiapin harmadik, bipoláris depresszióban szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők részvételével folytatott rövid távú, placebokontrollos, monoterápiás vizsgálatában a hatásosságot nem mutatták ki.
A fenntartó kezelésre és a rekurrencia-prevencióra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.
Klinikai biztonságosság
A kvetiapin fent ismertetett rövid távú, gyermekeknél végzett vizsgálataiban az EPS gyakorisága az aktív karban, illetve a placebokarban 12,9%, illetve 5,3% volt a skizofrénia vizsgálatában, 3,6%, illetve 1,1% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A kiindulási testsúly ≥7%-os növekedésének gyakorisága az aktív karban, illetve a placebokarban 17%, illetve 2,5% volt a skizofrénia és a bipoláris mánia vizsgálatában, és 13,7%, illetve 6,8% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. Az öngyilkossággal kapcsolatos események gyakorisága az aktív karban, illetve a placebokarban 1,4%, illetve 1,3% volt a skizofrénia vizsgálatában, 1,0%, illetve 0% volt a bipoláris mánia vizsgálatában, és 1,1%, illetve 0% volt a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni utánkövető fázisában két további, öngyilkossággal kapcsolatos esemény következett be két betegnél; az egyik beteg az esemény időpontjában kvetiapint szedett.
Hosszú távú biztonságosság
További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n=380 beteg), amelyben a kvetiapint flexibilisen adagolták a napi 400-800mg-os dózistartományban. A vizsgálatban részt vevő gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedést figyeltek meg; valamint azt, hogy az étvágynövekedés, az extrapiramidális tünetek és szérum prolaktinszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a felnőtteknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A testsúlygyarapodás tekintetében amikor a hosszabb távú normál növekedésre korrigálták az adatokat, legalább 0,5 szórás emelkedéssel – mint klinikailag szignifikáns értékkel – számoltak a kiindulási testtömeg-index (Body Mass Index – BMI) vonatkozásában; a kvetiapinnal legalább 26 hétig kezelt betegek 18,3%-a felelt meg ennek a kritériumnak.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazás esetén a kvetiapin jól felszívódik. A kvetiapin retard tabletta a bevételt követően 6 órával éri el a kvetiapin és norkvetiapin plazmakoncentráció csúcsát (tmax). Az aktív metabolit, a norkvetiapin egyensúlyi moláris koncentrációja 35%-a annak, amit a kvetiapin esetében figyeltek meg.
A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája lineáris és dózisarányos maximum napi egyszeri 800mg dózisok esetén. Amikor a naponta egyszer alkalmazott kvetiapin retardot ugyanolyan napi dózisban, de naponta kétszer alkalmazott azonnali hatóanyag felszabadulású kvetiapin-fumaráttal (kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású) hasonlítjuk össze, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) egyforma, de a maximális plazmakoncentráció (cmax) egyensúlyi állapotban 13%-kal alacsonyabb. Amikor a kvetiapin retardot a kvetiapin azonnali hatóanyag-felszabadulású formájával hasonlítjuk össze, a norkvetiapin AUC értéke 18%-kal alacsonyabb.
Az étkezésnek a kvetiapin biohasznosulására gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatban azt találták, hogy a nagy zsírtartalmú ételek statisztikailag jelentős mértékben növelik a kvetiapin retard Cmax és AUC értékét, sorrendben 50%-kal és 20%-kal. Nem zárható ki, hogy a nagy zsírtartalmú ételek akár nagyobb hatással is lehetnek erre a gyógyszerformára. Ezzel ellentétben a könnyű ételek nem voltak jelentős hatással a kvetiapin cmax vagy AUC értékére. A kvetiapin retard tablettát naponta egyszer, éhgyomorra kell bevenni.
Eloszlás
A kvetiapin mintegy 83%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban, az izotóppal jelölt hatóanyag bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a vizeletben, illetve a székletben.
In vitro vizsgálatok szerint, a kvetiapin citokróm P450 által közvetített lebontásáért főleg a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzimen keresztül alakul át és eliminálódik.
A kvetiapinról és számos bomlástermékéről (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro mérsékelten gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 enzimeket. Megfigyelték, hogy in vitro a CYP enzim gátlása csak a humán terápiában szokásos 300‑800mg-os napi adag megközelítőleg 5‑50-szerese mellett észlelt koncentráció esetén jelentkezik. Ezek az in vitro eredmények valószínűtlenné teszik, hogy a kvetiapin egyéb gyógyszerrel együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns módon gátolná a másik gyógyszer citokróm P450 által történő lebontását. Állatokon végzett kísérletek alapján úgy tűnik, a kvetiapin indukálhatja a citokróm P450enzimet. Mindazonáltal egy specifikus interakciós vizsgálat során, melyet psychosisban szenvedő betegeknél végeztek, a kvetiapin hatására nem emelkedett a citokróm P450aktivitása.
Elimináció
A kvetiapin és a norkvetiapin felezési ideje megközelítőleg 7 és 12 óra. A radioaktív izotóppal jelzett gyógyszernek kb. 73%-a a vizelettel, 21 %-a a széklettel ürült; az összes radioaktivitásnak kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában. A szabad kvetiapin átlagos moláris dózisfrakciója és az aktív humán plazma metabolit norkvetiapin 5% alatt ürül a vizelettel.
Különleges betegcsoportok
Nem
A kvetiapin farmakokinetikájában nemek közötti eltérés nincs.
Idősek
A kvetiapin átlagos clearence-e idősebb korban kb. 30‑50%-kal kisebb a 18 és 65 év közötti felnőttekben tapasztalható értéknél.
Vesekárosodás
A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc/1,73m2) szenvedő alanyoknál kb. 25%-kal csökken, de az egyedi clearance-értékek a normál betegekre jellemző tartományon belül maradnak.
Májkárosodás
A kvetiapin átlagos plazmaclearance-e kb. 25%-kal csökken ismert májkárosodás (stabil alkoholos cirrhosis) esetén. Mivel a kvetiapin főleg a májban metabolizálódik, májkárosodásban szenvedő betegcsoportban magasabb plazmaszint várható. Ezeknél a betegnél adagmódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai adatok kilenc 10‑12 éves gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik steady‑state kezelést kaptak napi kétszer 400mg kvetiapinnal. Az alapvegyület (a kvetiapin) steady-state dózisnormalizált plazmaszintje gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18. életév közötti) hasonló volt a felnőtteknél tapasztalthoz, bár a cmax gyermekeknél a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Az aktív metabolit, a norkvetiapin AUC és cmax értéke magasabb volt, mint a felnőtteknél, körülbelül 62 és 49%-kal gyermekeknél (10‑12 évesek), illetve 28 és 14%-kal serdülőknél (13 és betöltött 18. életév közötti).
Gyermekek és serdülők esetében a kvetiapin retardra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Gyógyszerészeti jellemzők - KETILEPT 50 MG
-
Mag:
metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) ”A” típusú,
vízmentes laktóz,
magnézium-sztearát
kristályos maltóz,
talkum
Bevonat:
metakrilsav-etil-akrilát kopolimer (1:1) ”A” típusú,
trietil-citrát
Egy doboz megfelelő számú fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-alumínium buborékcsomagolásban, betegtájékoztatóval.
Ketilept Prolong 50mg: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db és 100 db retard tabletta
Ketilept Prolong 150mg: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db és 100 db retard tabletta
Ketilept Prolong 200mg: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db és 100 db retard tabletta
Ketilept Prolong 300mg: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db és 100 db retard tabletta
Ketilept Prolong 400mg: 10 db, 30 db, 50 db, 60 db és 100 db retard tabletta
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
-
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A forgalomba hozatali engedély jogosultja
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.
8. A forgalomba hozatali engedély számaI
Ketilept Prolong 50mg retard tabletta
OGYI-T-20056/21 10× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/22 30× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/23 50× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/24 60× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/25 100× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
Ketilept Prolong 150mg retard tabletta
OGYI-T-20056/26 10× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/27 30× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/28 50× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/29 60× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/30 100× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
Ketilept Prolong 200mg retard tabletta
OGYI-T-20056/31 10× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/32 30× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/33 50× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/34 60× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/35 100× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
Ketilept Prolong 300mg retard tabletta
OGYI-T-20056/36 10× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/37 30× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/38 50× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/39 60× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/40 100× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
Ketilept Prolong 400mg retard tabletta
OGYI-T-20056/41 10× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/42 30× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/43 50× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/44 60× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
OGYI-T-20056/45 100× PVC/PCTFE-Alumínium buborékcsomagolásban
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható