KISQALI 200 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EF02 Hatásmechanizmus

A ribociclib a ciklindependens kináz (cyclin-dependent kinase/CDK) 4 és 6 szelektív inhibitora, ami biokémiai vizsgálatokban 0,01 (4,3 ng/ml) és 0,039 mikromólos (16,9 ng/ml) 50%-os inhibiciós (IC50) értékeket eredményez. Ezek a kinázok a D-ciklinekhez történő kötődésükkor aktiválódnak, és kulcsfontosságú szerepet játszanak a szignál útvonalakon, ami a sejtciklus továbbhaladásához, és a sejtek proliferációjához vezet. A ciklin D-CDK4/6-komplex a retinoblastoma protein (pRb) foszforilációján keresztül szabályozza a sejtciklus lezajlását.

In vitro, a ribociklib által csökkentett pRb-foszforiláció a sejtciklus G1 fázisban történő megrekedését, csökkent proliferációt és szeneszcens fenotípust eredményez emlőrákmodellekben. In vivo, a monoterápiában adott ribociklib-kezelés tumor regresszióhoz vezetett, ami összefüggésben állt a

pRb-foszforiláció gátlásssal.

Betegektől származó, ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák xenograft modellek felhasználásával végzett in vivo vizsgálatokban a ribociklib és az antiösztrogének (azaz a letrozol) kombinációja a daganatnövekedés nagyobb mértékű gátlását, tartós tumorregressziót, valamint a kezelés leállítása után a daganat ismételt növekedésének későbbi elindulását eredményezte, mint bármelyik hatóanyagnak az önmagában történő adása. A betegeknél alkalmazott ribociklib immunmodulátor hatást is kifejthet azzal, hogy csökkenti a szabályozó T-sejtek számát és a CD3+ T-sejtek relatív szintjét. Ezenkívül, a fulvesztranttal kombinációban alkalmazott ribociklib daganatellenes aktivitását in vivo a ZR751 ER+ humán emlőrák-xenograftokat hordozó, immunhiányos egereknél értékelték, és a fulvesztranttal való kombináció teljesen leállította a daganat növekedését.

Amikor ismert ösztrogénreceptor- (ER) státuszú emlőráksejtvonal-panelen vizsgálták, a ribociklib hatásosabbnak bizonyult az ER+ emlőráksejtvonalakon, mint az ER– sejtvonalakon. Az eddig vizsgált preklinikai modellekben a ribiciklib-aktivitáshoz ép pRb-re volt szükség.

Cardialis elektrofiziológia

Három vizsgálatból álló, sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy az előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegeknél értékeljék a ribociklib QTc-távolságra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai-farmakodinámiás analízisbe 997, 50–1200 mg-os ribociklib-dózisokkal kezelt beteget vontak be. Az analízis arra utalt, hogy a ribociklib a QTc-távolság koncentrációfüggő megnyúlását idézi elő.

Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél a QTcF-távolságban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett, becsült átlagos változás NSAI-val vagy fulvesztranttal kombinációban alkalmazott 600 mg Kisqali esetén sorrendben 22,0 ms (90%-os CI: 20,56; 23,44) és 23,7 ms (90%-os CI: 22,31; 25,08) volt a dinamikus egyensúlyi állapotú mértani átlagos Cmax mellett, a tamoxifen-kombinációval mért 34,7 ms (90%-os CI: 31,64; 37,78) értékhez képest (lásd 4.4 pont).

Korai emlőrákos betegekre jellemző a QTc-távolság hasonló, koncentrációfüggő növekedése. A QTcF kiinduláshoz képest bekövetkezett, becsült átlagos változása a becslések szerint kisebb mértékű a

400 mg Kisqali-val kezelt, korai emlőrákos betegeknél, mint a 600 mg Kisqali-val kezelt,

előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korai emlőrák

CLEE011O12301C vizsgálat (NATALEE)

A Kisqali-t egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták aromatázinhibitorral (AI: letrozol vagy anasztrozol) kombinációban, AI-monoterápiával összehasonlítva olyan pre-/postmenopausában lévő nők, továbbá férfiak körében HR-pozitív, HER2-negatív, II. vagy III. anatómiai stádiumú, korai emlőrák kezelésében, tekintet nélkül a betegség nyirokcsomóstátuszára, akiknél nagy volt a kiújulás kockázata; a betegség lehetett:

• II.B–III. anatómiaistádium-csoportbeli, vagy

• IIA. anatómiaistádium-csoportbeli, ami vagy:

  • nyirokcsomó-pozitív, vagy

  • nyirokcsomó-negatív, emellett:

    • 3-as szövettani fokozatú, vagy

    • 2-es szövettani fokozatú, és teljesül a következő feltételek bármelyike:

      - Ki67 ≥20%;

      - nagy kockázat génszignatúra-vizsgálat alapján.

      A premenopausában levő nők, valamint a férfiak goszerelint is kaptak. A TNM-kritériumokat alkalmazva a NATALEE vizsgálatban bármilyen nyirokcsomó-érintettségű beteg részt vehetett, vagy ha nem volt nyirokcsomó-érintettség, de a daganat mérete meghaladta az 5 cm-t, vagy ha a 2. fokozatú (és nagy genomikai kockázatú, vagy Ki67 ≥20% értékű) vagy 3. fokozatú daganat mérete 2–5 cm volt.

      Összesen 5101 beteget – köztük 20 férfit – randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 400 mg Kisqali-t és AI-t kaptak (n = 2549), vagy pedig AI-t önmagában (n = 2552). A kezelés randomizálását a következők szerint rétegezték: anatómiai stádium (II. csoport [n = 2154 (42,2%)], illetve III. csoport [n = 2947 (57,8%)]), korábbi kezelés (neoadjuváns/adjuváns kemoterápia volt [n = 4432 (86,9%)], illetve nem volt [n = 669 (13,1%)]), menopausa szerinti státusz (premenopausában levő nők, és férfiak [n = 2253 (44,2%)], illetve postmenopausában levő nők [n = 2848 (55,8%)]) és földrajzi régió (Észak-Amerika/Nyugat-Európa/Óceánia [n = 3128 (61,3%)], illetve a világ többi része [n = 1973 (38,7%)]). A Kisqali-t napi 400 mg-os dózisban, szájon át adták, 21, egymást követő napon át, amit 7 nap kezelésmentes időszak követett, mindezt 28 napon át, naponta egyszer adott 2,5 mg letrozollal vagy

      1 mg anasztrozollal kombinálva. A goszerelint 3,6 mg-os dózisban, injekcióban beadható subcutan implantátum formájában alkalmazták mindegyik 28 napos ciklus 1. napján. A Kisqali-kezelés 3 évig tartott a randomizálás időpontjától számítva (körülbelül 39 ciklus).

      A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 52 év volt (szélső értékek: 24–90). A betegek 15,2% a volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 123 beteg (2,4%) volt 75 éves vagy annál idősebb. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (73,4%), ázsiaiak (13,2%), és fekete bőrűek vagy afroamerikaiak (1,7%) voltak. Az összes beteg ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba történő belépés előtti 12 hónapban a betegek összesen 88,2%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát, és 71,6%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns endokrinterápiát.

      A vizsgálat elsődleges végpontja az invazív betegség nélküli túlélés (invasive disease-free survival, iDFS) volt, ami alatt a randomizálástól a következők valamelyikének első bekövetkezéséig eltelt időt értették: lokálisan invazív kiújulás az emlőben, regionális invazív kiújulás, távoli kiújulás, halálozás (bármilyen okból), ellenoldali invazív emlőrák, vagy második elsődleges, nem az emlőt érintő invazív rák (leszámítva a bőr bazálsejtes és laphámsejtes carcinomáit).

      A vizsgálat elérte az elsődleges végpontot az elsődleges elemzéskor (2023. január 11. az adatok lezárásának időpontja). Az iDFS statisztikailag szignifikáns javulását (HR: 0,748, 95%-os CI: 0,618; 0,906; egyoldalú, stratifikált lograng-próba p-értéke: 0,0014) igazolták a Kisqali plusz AI-t kapó betegeknél az AI-monoterápiához viszonyítva. Konzisztens eredményeket figyeltek meg az anatómiai stádium, a menopauzás státusz, a régió, a nyirokcsomóstátusz, az életkor, a rassz, valamint a korábbi adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonterápia szerint meghatározott alcsoportokban.

      A 8. táblázat összesíti egy későbbi elemzés adatait (2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja), az iDFS Kaplan–Meier-görbéjét az 1. ábra mutatja be. A kezelés medián időtartama az iDFS záró elemzésének időpontjában körülbelül 30 hónap volt, az iDFS medián követési időtartama pedig

      33,3 hónap volt mindkét vizsgálati karon. A teljes túlélés (OS) adatait továbbra sem véglegesítették. Összesen 172 beteg (3,5%) halt meg (2525-ből 83 fő a ribociklib-karon, míg 2442-ből 89 fő az AI-monoterápiás karon, HR: 0,892, 95%-os CI: 0,661; 1,203).

      1. táblázat NATALEE – Hatásossági eredmények (iDFS) a vizsgálatot végző értékelése alapján (2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

         	Kisqali plusz AI* N = 2549	AIN = 2552
         Invazív betegség nélküli túlélés (iDFSa)
         Eseménnyel érintett betegek száma (n, %)	226 (8,9%)	283 (11,1%)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,749 (0,628; 0,892)
         p-értékb	0,0006
         iDFS a 36. hónapban (%, 95%-os CI)	90,7 (89,3; 91,8)	87,6 (86,1; 88,9)
         CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma.a Az iDFS alatt a randomizálástól a következők valamelyikének első bekövetkezéséig eltelt időt értették: lokálisan invazív kiújulás az emlőben, regionális invazív kiújulás, távoli kiújulás, halálozás (bármilyen okból), ellenoldali invazív emlőrák vagy második elsődleges, nem az emlőt érintő invazív rák (kivéve a bőr bazálsejtes és laphámsejtes carcinomáit)b A névleges p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra.* Letrozol vagy anasztrozol

         1. ábra NATALEE – Az iDFS Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálatot végző értékelése alapján (2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

            100

            Eseménymentesség valószínűsége (%)

            90

            80

            70

            60

            50

            40

            30

            20 Kezelés

            AI + ribociklib

            10 Csak AI

            Stratifikált lograng

            10

            Események/Összes

            226/2549

            283/2552

            P-érték: 0,0006

            HR (95%-os CI)

            0,749 (0,628; 0,892)

            Referencia

            + Cenzor

            0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

            Idő (hónap)

            2549	2350	2273	2204	2100	1694	1111	368	21	0
            2552	2241	2169	2080	1975	1597	1067	354	26	0

            AI + ribociklib

            Csak AI

            AI = aromatázinhibitor (letrozol vagy anasztrozol) A stratifikált lograng-próba p-értéke egyoldalú.

            Kettőszáznégy (8,0%) távolibetegség-mentes túlélés- (distant disease-free survival, DDFS) esemény következett be a Kisqali plusz AI karon, míg 256 (10%) esemény következett be az AI-monoterápiás karon (HR: 0,749, 95%-os CI: 0,623; 0,900).

            Előrehaladott emlőrák

            CLEE011A2301 vizsgálat (MONALEESA-2)

            A Kisqali-t letrozollal kombinálva, illetve monoterápiában adott letrozollal összehasonlítva egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, olyan, postmenopausában lévő nők hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákjának a kezelése során, akik az előrehaladott betegség miatt korábban még nem kaptak kezelést.

            Összesen 668 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy 600 mg Kisqali-ra és letrozolra (n = 334) vagy placebóra és letrozolra (n = 334), és őket a máj- és/vagy tüdőmetasztázisok megléte alapján stratifikálták (igen [n = 292 (44%)]) versus nem (n = 376 [56%]). A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között. A Kisqali-t napi 600 mg-os dózisban, szájon át adták, 21, egymást követő napon át, amit 7 nap kezelésmentes időszak követett, mindezt 28 napon át, naponta egyszer adott 2,5 mg letrozollal kombinálva. Nem volt megengedett, hogy a betegek a vizsgálat alatt vagy a betegség progressziója után keresztezett elrendezésben Kisqali-t kapjanak.

            A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (szélső értékek: 23–91). A betegek 44,2%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 69 beteg volt 75 évnél idősebb. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (82,2%), ázsiaiak (7,6%), és fekete bőrűek (2,5%) voltak. Az összes beteg kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba történő belépés előtt a Kisqali karon a betegek 46,6%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát, és 51,3%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns hormonellenes kezelést. A betegek 34,1%-a volt de novo. A betegek 22,0%-ának volt csak csontokra terjedő betegsége, és a betegek 58,8%-ának volt visceralis betegsége. Az előzetes anasztrozol vagy letrozol (neo)adjuváns kezelésen átesett betegeknek legalább

            12 hónappal a randomizációt megelőzően be kellett fejezniük a kezelést.

            Elsődleges elemzés

            A vizsgálat elsődleges végpontja a várt progressziómentes túlélés (PFS) események 80%-ának elérése után, a tervezett időközi analízis időpontjában teljesült. A progressziómentes túlélést a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) felhasználásával értékelték, a vizsgálatot végzőknek a teljes populáción végzett értékelését (minden randomizált beteg) alapul véve, megerősítve az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékeléssel.

            A hatásossági eredmények a teljes analízis halmazban („full analysis set”) a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali-t plusz letrozolt kapó betegeknél, a placebót plusz letrozot kapó beteghez képest (relatív hazárd: 0,556, 95%-os CI: 0,429; 0,720, egyoldalas stratifikált lograng-próba szerinti p-érték 0,00000329), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett.

            A globális egészségi státusz/életminőségi adatok nem mutattak releváns különbséget a Kisqali plusz

            letrozol-kar és a placebo plusz letrozol-kar között.

            A véglegesítéshez közelebbi hatásossági adatokat (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) a

      2. és 10. táblázat mutatja.

      A medián progressziómentes túlélés 25,3 hónap (95%-os CI: 23,0; 30,3) volt a ribociklibbel plusz letrozollal kezelt betegeknél, és 16,0 hónap (95%-os CI: 13,4; 18,2) a placebót plusz letrozolt kapó betegeknél. A becslések szerint a ribociklibet plusz letrozolt kapó betegek 54,7%-a volt progressziómentes a 24. hónapban, szemben a placebo plusz letrozol-kar betegeinek 35,9%-ával.

      1. táblázat MONALEESA-2 - A vizsgálatot végző radiológiai értékelése szerinti hatásossági eredmények (progressziómentes túlélés) (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja)

         	Frissített analízis
         	Kisqali plusz letrozol N = 334	Placebo plusz letrozol N = 334
         Progressziómentes túlélés
         Medián PFS [hónap] (95%-os CI)	25,3 (23,0; 30,3)	16,0 (13,4; 18,2)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,568 (0,457; 0,704)
         p-értéka	9,63×10-8
         CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek számaaa p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra.

         1. ábra MONALEESA-2 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja)

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N=334) Placebo (N=334)

            Események száma- Ribociklib: 140, Placebo: 205

            Relatív hazárd = 0,568; 95%-os CI [0,457, 0,704]

            Kaplan-Meier-féle medián - Ribociklib: 25,3 hónap; Placebo: 16,0 hónap Lograng p-érték = 9,63*10^(-8)

            100

            Esemény mentesség valószínűsége (%)

            80

            60

            40

            20

            0

            0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

            Idő (hónap)

            Még kockázattal élő beteg száma
            Idő	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
            Ribociklib	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
            Placebo	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

            A terápiás hatás belső konzisztenciájának vizsgálata érdekében a progressziómentes túlélés egy előre meghatározott alcsoport-analízisét végezték a prognosztikai faktorok és a kiindulási jellemzők alapján. A betegség progressziója vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg a Kisqali plusz letrozol-kar esetén minden egyes beteg-alcsoport esetén, úgy mint életkor, rassz, korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia vagy hormonkezelés, máj- és/vagy tüdőérintettség, valamint csak a csontokat érintő metasztatikus betegség. Ez egyértelmű volt mind a máj- és/vagy tüdőáttétes betegeknél (HR: 0,561, [95%-os CI: 0,424; 0,743], medián progressziómentes túlélés [mPFS]

            24,8 hónap Kisqali plusz letrozol versus 13,4 hónap letrozol önmagában), mind a máj- és/vagy

            tüdőáttét nélküli betegeknél (HR: 0,597 [95%-os CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 hónap, versus

            18,2 hónap).

            A teljes válaszreakció aktualizált eredményeit és a kedvező klinikai hatás rátát a 10. táblázat mutatja.

      2. táblázat MONALEESA-2 – Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző értékelése alapján (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja)

         Analízis	Kisqali plusz letrozol (%, 95%-os CI)	Placebo plusz letrozol(%, 95%-os CI)	p-értékc
         Teljes analízis halmaz	N = 334	N = 334
         Teljes válaszadási aránya	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10-5
         Kedvező klinikai hatásarányab	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
         Mérhető betegségben szenvedő betegek	n = 257	n = 245
         Teljes válaszadási aránya	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7; 44,9)	2,54 × 10-4
         Kedvező klinikai hatásarányab	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
         a ORR: Teljes válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek arányab CBR: A kedvező klinikai hatás aránya = a teljes remissziót + a részleges remissziót mutatóbetegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem teljes remisszió/nem progresszív betegség≥ 24 hét)c a p-értékeket egyoldalas Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbával nyerték

         A teljes túlélés végső elemzése

         A teljes túlélés teljes vizsgálati populáción végzett végső elemzésének eredményeit a 11. táblázat és a

         1. ábra mutatja be.

      3. táblázat MONALEESA-2 – Hatásossági eredmények (OS) (2021. június 10. az adatok lezárásának időpontja)

         Teljes túlélés, teljes vizsgálati populáció	Kisqali plusz letrozol N = 334	Placebo plusz letrozol N = 334
         Események száma – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
         Medián OS [hónap] (95%-os CI)	63,9 (52,4; 71,0)	51,4 (47,2; 59,7)
         Relatív hazárda (95%-os CI)	0,765 (0,628; 0,932)
         p-értékb	0,004
         OS eseménymentesség aránya (%) (95%-os CI)
         24 hónap	86,6 (82,3; 89,9)	85,0 (80,5; 88,4)
         60 hónap	52,3 (46,5; 57,7)	43,9 (38,3, 49,4)
         72 hónap	44,2 (38,5; 49,8)	32,0 (26,8; 37,3)
         CI = konfidenciaintervalluma A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellel állapították megb A p-értéket egyoldalú lograng-próbával állapították meg (p < 0,0219 szükséges a jobb hatásosság megállapításához). A rétegezést az IRT-vel felvett tüdő- és/vagy májáttét-státusz szerint végezték.

         1. ábra MONALEESA-2 – A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a teljes populációban

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 334) Placebo (N = 334)

            Események száma Ribociklib: 181, Placebo: 219

            Relatív hazárd = 0,765 95%-os CI [0,628-0,932]

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 63,9 hónap

            Placebo: 51,4 hónap Lograng p-érték = 0,004

            Eseménymentesség valószínűsége (%)

            (2021. június 10. az adatok lezárásának időpontja)

            Időpont Ribociklib Placebo

            Még kockázattal élő betegek száma

            Idő (hónap)

            A lograng próbát és a Cox-féle arányos hazárd modellt a máj- és/vagy tüdőáttét szerint rétegezték IRT alapján.

            Az egyoldalú p-értéket rétegezett lograng-próbával állapították meg.

            CLEE011E2301 (MONALEESA-7) vizsgálat

            A Kisqali-t egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték, egy NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinálva, pre- és perimanopausában lévő nőknél, a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére, NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinációban alkalmazott placebóval összehasonlítva. A MONALEESA-7 vizsgálatban részt vevő betegek előzőleg nem kaptak endokrin terápiát az előrehaladott emlőrák kezelésére.

            Összesen 672 beteget randomizáltak 1:1 arányban 600 mg Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin (n = 335) vagy placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin- (n = 337) kezelésre, és a következők szerint rétegezték őket: máj- és/vagy tüdőmetasztázisok jelenléte (Igen [n = 344 (51,2%)] vagy Nem [n = 328 (48,8%)]), az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia (Igen [n = 120 (17,9%)] vagy Nem [n = 552 (82,1%)]), és az endokrin kombinációban alkalmazott másik készítmény (NSAI és goszerelin [n = 493 (73,4%)] vagy tamoxifen és goszerelin [n = 179 (26,6%)]). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak, és összevethetők voltak a kezelési karok között. A Kisqali-t szájon át alkalmazták naponta 600 mg dózisban, 21 egymást követő napon át, ezt követően 7 nap szünettel, 28 napon át naponta egyszer, szájon át alkalmazott NSAI-val (2,5 mg letrozol vagy 1 mg anasztrozol) vagy tamoxifennel (20 mg) és 28 naponta egyszer subcutan alkalmazott goszerelinnel (3,6 mg) kombinációban, a

            betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A betegek a vizsgálat során vagy a betegség progressziója után nem válthattak placebóról Kisqali-ra. A kombinációban alkalmazott endokrin partner váltása sem volt megengedett.

            Az ebbe a vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 44 év volt (tartomány: 25–58), és a betegek 27,7%-a volt 40 évesnél fiatalabb. A beválasztott betegek többsége fehér bőrű (57,7%), ázsiai (29,5%) vagy fekete bőrű (2,8%) volt, és majdnem minden beteg (99,0%) kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba való belépés előtt a 672 beteg 14%-a részesült előzőleg kemoterápiában az áttétes betegség kezelésére, 32,6%-a kapott adjuváns, 18,0%-a pedig neoadjuváns kemoterápiát; a betegek 39,6%-a kapott adjuváns, 0,7%-a pedig neoadjuváns

            endokrinterápiát. Az E2301 vizsgálatban a betegek 40,2%-ának volt újonnan kialakult áttétes betegsége, 23,7%-nak volt csak a csontot érintő betegsége, és 56,7%-nak visceralis betegsége.

            A vizsgálat elérte elsődleges végpontját az elsődleges elemzés során, amelyet a vizsgálatot végző által értékelt 318, progressziómentes túlélési (PFS) esemény bekövetkezése után végeztek el, a RECIST v1.1 kritériumok alapján, a teljes analízis halmazban (minden randomizált beteg). Az elsődleges hatásossági eredményeket alátámasztották az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelés alapján kapott PFS eredmények is. Az elsődleges PFS elemzés időpontjában a medián követési idő 19,2 hónap volt.

            A hatásossági eredmények a teljes vizsgálati populációban a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegeknél, a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegekhez képest (relatív hazárd: 0,553, 95%-os CI: 0,441; 0,694, egyoldalas stratifikált logrank próba szerinti p-érték 9,83 × 10^-8), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett. A medián PFS 23,8 hónap volt (95%-os CI: 19,2; NÉ) a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél, és 13,0 hónap volt (95%-os CI: 11,0; 16,4) a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél.

            A PFS eloszlását a 4. ábrán látható PFS Kaplan–Meier-féle görbe foglalja össze.

         2. ábra MONALEESA-7 - A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja a teljes populációban, a vizsgálatot végző értékelése szerint

            Esemény mentesség valószínűsége (%)

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

            Események száma Ribociklib: 131, Placebo: 187 Relatív hazárd = 0,553

            95%-os CI [0,441–0,694]

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 23,8 hónap

            Placebo: 13,0 hónap

            Logrank p-érték = 9,83*10^(-8)

            Idő (hónap) Ribociklib Placebo

            Még kockázattal élő beteg száma

            Idő (hónap)

            A randomizált betegek mintegy 40%-át reprezentáló, véletlenszerűen kiválasztott alcsoport, alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelése alapján kapott PFS eredmények alátámasztották a vizsgálatot végző értékelése szerinti elsődleges hatásossági eredményeket (relatív hazárd: 0,427; 95%-os CI: 0,288; 0,633).

            Az elsődleges PFS-elemzés időpontjában a teljes túlélési adatok, 89 (13%) halálozás mellett még nem voltak elégségesek (HR: 0,916 [95%-os CI: 0,601; 1,396]).

            A teljes válaszadási arány (ORR) a vizsgálatot végző értékelése szerint, a RECIST v1.1 alapján magasabb volt a Kisqali-karon (40,9%; 95%-os CI: 35,6; 46,2), mint a placebo karon (29,7%; 95%-os CI: 24,8; 34,6, p = 0,00098). A megfigyelt kedvező klinikai hatás aránya (CBR) magasabb volt a Kisqali-karon (79,1%; 95%-os CI: 74,8; 83,5), mint a placebokaron (69,7%; 95%-os CI: 64,8; 74,6,

            p = 0,002).

            A Kisqali vagy placebo plusz NSAI plusz goszerelin-kombinációt kapó 495 beteggel végzett, előre meghatározott alcsoport-analízis során a medián PFS 27,5 hónap volt (95%-os CI: 19,1; NÉ) a Kisqali plusz NSAI-alcsoportban és 13,8 hónap (95%-os CI: 12,6; 17,4) a placebo plusz NSAI-alcsoportban [HR: 0,569; 95%-os CI: 0,436; 0,743]. A hatásossági eredményeket a 12. táblázat foglalja össze, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket pedig az 5. ábra mutat.

      4. táblázat MONALEESA-7 - Hatásossági eredmények (PFS) az NSAI-t kapó betegeknél

         	Kisqali plusz NSAI plusz goszerelinN = 248	Placebo plusz NSAI plusz goszerelinN = 247
         Progressziómentes túlélésa
         Medián PFS [hónap] (95%-os CI)	27,5 (19,1; NÉ)	13,8 (12,6; 17,4)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,569 (0,436; 0,743)
         CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma; NÉ = Nem értékelhető.a PFS a vizsgálatot végző radiológiai értékelése alapján

         1. ábra MONALEESA-7 – A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél

            Esemény mentesség valószínűsége (%)

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)

            Események száma Ribociklib: 92, Placebo: 132

            Relatív hazárd = 0,569 95%-os CI [0,436–0,743]

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 27,5 hónap

            Placebo: 13,8 hónap

            Idő (hónap) Ribociklib Placebo

            Még kockázattal élő beteg száma

            Idő (hónap)

            A vizsgálatot végző értékelése szerinti, RECIST v1.1 kritériumokon alapuló teljes válaszadási arányra (ORR) és a kedvező klinikai hatás arányára (CBR) vonatozó hatásossági eredményeket a 13. táblázat tünteti fel.

      5. táblázat MONALEESA-7 – Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél

         Analízis	Kisqali plusz NSAI plusz goszerelin(%, 95%-os CI)	Placebo plusz NSAI plusz goszerelin(%, 95%-os CI)
         Teljes analízis halmaz	N = 248	N = 247
         Teljes válaszadási arány (ORR)a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
         Kedvező klinikai hatás aránya(CBR)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
         Mérhető betegségben szenvedőbetegek	n = 192	n = 199
         Teljes válaszadási aránya	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
         Kedvező klinikai hatás arányab	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
         aORR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek arányabCBR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nemteljes remisszió/nem progresszív betegség ≥ 24 hét)

         A Kisqali plusz NSAI-alcsoportban kapott eredmények az életkor, rassz, előző adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonális terápiák, a máj és/vagy tüdő érintettsége és a kizárólag a csontot érintő metasztatikus betegség szerinti alcsoportokban konzisztensek voltak.

         A véglegesítéshez közelebbi teljes túlélési adatokat (2018. november 30. az adatok lezárásának

         időpontja) a 14. táblázat, valamint a 6. és 7. ábra mutatja.

         A teljes túlélés második elemzésében a vizsgálat elérte a kulcsfontosságú másodlagos végpontját a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulásának igazolásával.

      6. táblázat MONALEESA-7 – Hatásossági eredmények (OS) (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja)

         	Frissített elemzés
         Teljes túlélés, teljes vizsgálati populáció	Kisqali 600 mgN = 335	Placebo N = 337
         Események száma – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
         Medián OS [hónap] (95%-os CI)	NÉ (NÉ; NÉ)	40,9 (37,8; NÉ)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,712 (0,535–0,948)
         p-értéka	0,00973
         Teljes túlélés, NSAI-alcsoport	Kisqali 600 mgn = 248	Placebo n = 247
         Események száma – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
         Medián OS [hónap] (95%-os CI)	NÉ (NÉ; NÉ)	40,7 (37,4; NÉ)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,699 (0,501; 0,976)
         CI = konfidenciaintervallum; NÉ = nem értékelhető; N = a betegek száma;a a p-érték egyoldalas lograng-próbával került számításra, amelyet a tüdő- és/vagy májáttétek, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint endokrin partner szerint rétegeztek interaktív válaszadó technológia (IRT) alapján.

         1. ábra MONALEESA-7 – A teljes túlélés végső elemzésének Kaplan–Meier-féle pontdiagramja (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja)

            Eseménymentesség valószínűsége (%)

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

            Események száma Ribociklib: 83, Placebo: 109

            Relatív hazárd = 0,712 95%-os CI [0,535, 0,948]

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: NÉ

            Placebo: 40,9 hónap Lograng p-érték = 0,00973

            Idő (hónap) Ribociklib Placebo

            Még kockázattal élő betegek száma

            Idő (hónap)

            A lograng próbát és a Cox-féle modellt a tüdő- és/vagy májáttét, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint kombinációban alkalmazott endokrin partner szerint rétegezték IRT alapján

            Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 248) Placebo (N = 245)

            Események száma Ribociklib: 61, Placebo: 80

            Relatív hazárd = 0,699 95%-os CI [0,501, 0,976]

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: NÉ

            Placebo: 40,7 hónap

            Még kockázattal élő betegek száma

            Idő (hónap)

            Idő (hónap) Ribociklib Placebo

            Eseménymentesség valószínűsége (%)

         2. ábra MONALEESA-7 – A teljes túlélés végső elemzésének Kaplan–Meier-féle pontdiagramja azoknál a betegeknél, akik NSAI-t kaptak (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja)

            A relatív hazárd nem rétegezett Cox-féle modellen alapul.

            Továbbá a vizsgálatban korábban ribociklibet kapott betegeknél kisebb volt a következő vonalbeli kezelés alatti progresszió vagy a halál valószínűsége (PFS2), mint a placebokarra sorolt betegeknél; HR = 0,692 (95%-os CI: 0,548; 0,875) a teljes vizsgálati populációban. A PFS2 mediánja 32,3 hónap volt (95%-os CI: 27,6; 38,3) a placebokaron, a ribociklib-karon pedig nem érték el a betegek (95%-os CI: 39,4; NÉ). Hasonló eredményeket figyeltek meg az NSAI-alcsoportban is HR = 0,660 (95%-os CI:

            0,503; 0,868) értékkel, ahol a PFS2 mediánja 32,3 hónap volt (95%-os CI: 26,9; 38,3) a placebokaron, míg a ribociklib-karon nem érték el a betegek (95%-os CI: 39,4; NÉ).

            CLEE011F2301 (MONALEESA-3) vizsgálat

            A Kisqali-t egy 2:1 arányban randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték 726, előzőleg endokrinterápiában nem részesült vagy csak egy előző vonalbeli endokrinterápiában részesült, postmenopausában lévő nőnél, a hormonreceptor-pozitív,

            HER2-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére, fulvesztranttal kombinálva, az önmagában alkalmazott fulvesztranttal összehasonlítva.

            Az ebbe a vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 63 év volt (tartomány: 31–89). A betegek 46,7%-a 65 éves vagy annál idősebb volt, köztük 13,8% 75 éves vagy annál idősebb beteggel. A beválasztott betegek fehér bőrű (85,3%), ázsiai (8,7%) vagy fekete bőrű (0,7%) csoportokba tartoztak, és majdnem minden beteg (99,7%) ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Ebbe a vizsgálatba első és másodvonalbeli kezelést kapó betegeket vontak be (akik közül 19,1% újonnan kialakuló metasztatikus betegségben szenvedett). A vizsgálatba való belépés előtt a betegek 42,7%-a kapott adjuváns, 13,1%-a pedig neoadjuváns kemoterápiát, míg 58,5% kapott adjuváns, 1,4% pedig neoadjuváns endokrinterápiát. 21% kapott előzőleg endokrinterápiát előrehaladott emlőrák kezelésére. Az F2301 vizsgálatban a betegek 21,2%-a csak csontot érintő betegségben, 60,5%-a pedig visceralis betegségben szenvedett.

            Elsődleges elemzés

            A vizsgálat elérte elsődleges végpontját az elsődleges elemzés során, amelyet a vizsgálatot végző által értékelt 361, progressziómentes túlélési (PFS) esemény bekövetkezése után végeztek el, a RECIST v1.1 kritériumok alapján, a teljes analízishalmazban (minden randomizált beteg, 2017. november 3. az adatok lezárásának időpontja). Az elsődleges PFS elemzés időpontjában a medián követési idő

            20,4 hónap volt.

            Az elsődleges hatásossági eredmények a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali plusz fulvesztrant kombinációt kapó betegeknél, a placebo plusz fulvesztrant kombinációt kapó betegekhez képest a teljes analízis halmazban (relatív hazárd: 0,593, 95%-os CI: 0,480; 0,732, egyoldalas stratifikált lograng próba szerinti p-érték 4,1 × 10^-7), a progresszió vagy a halálozás relatív kockázatának becsült 41%-os csökkenése mellett a Kisqali plusz fulvesztrant-kar javára.

            Az elsődleges hatásossági eredményeket alátámasztotta a képalkotó eljárások 40%-át reprezentáló, véletlenszerűen kiválasztott alcsoport esetében alkalmazott, a kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelése (relatív hazárd = 0,492; 95%-os CI: 0,345; 0,703).

            Elvégezték a PFS leíró frissítését a teljes túlélés második időközi analízisekor. A teljes populáció és az alcsoportok korábbi endokrinterápia alapján frissített PFS-eredményeit a 15. táblázat foglalja össze, a Kaplan–Meier-görbe pedig a 8. ábrán látható.

      7. táblázat MONALEESA-3 (F2301) - Frissített PFS eredmények a vizsgálatot végző értékelése alapján (2019. június 3. az adatok lezárásának időpontja)

         	Kisqali plusz fulvesztrant N = 484	Placebo plusz fulvesztrantN = 242
         Progressziómentes túlélés a teljes vizsgálati populációban
         Események száma – n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
         Medián PFS [hónap] (95%-os CI)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,587 (0,488; 0,705)
         Első vonalbeli elrendezésesalcsoporta	Kisqali plusz fulvesztrantn = 237	Placebo plusz fulvesztrantn = 128
         Események száma – n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
         Medián PFS [hónap] (95%-os CI)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,546 (0,415; 0,718)
         Második vonalbeli elrendezéses vagy korán recidiváló alcsoportb	Kisqali plusz fulvesztrantn = 237	Placebo plusz fulvesztrantn = 109
         Események száma – n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
         Medián PFS [hónap] (95%-os CI)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
         Relatív hazárd (95%-os CI)	0,571 (0,443; 0,737)
         CI = konfidenciaintervalluma de novo előrehaladott emlőrákos, korábbi endokrinterápiában nem részesült betegek, valamint12 hónapos (neo)adjuváns endokrinterápia teljesítése után recidivált betegek.b olyan betegek, akiknek a betegsége recidivált adjuváns terápia során vagy egy (neo)adjuváns endokrinterápia teljesítése után 12 hónapon belül, valamint olyan betegek, akiknél progressziókövetkezett be az előrehaladott betegségre adott egyvonalbeli endokrinterápia után

         1. ábra MONALEESA-3 (F2301) – A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint (FAS) (2019. június 3. az adatok lezárásának időpontja)

            Események száma

            Ribociklib + fulvesztrant: 283, Placebo + fulvesztrant: 193

            Relatív hazárd = 0,587 95%-os CI (0,488, 0,705)

            Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib + fulvesztrant: 20,6 hónap Placebo + fulvesztrant: 12,8 hónap

            Ellenőrzési időpontok

            Ribociklib + fulvesztrant (N = 484) Placebo + fulvesztrant (N = 242)

            10

            8

            Eseménymentesség

            6

            4

            2

            0

            0 2	4	6	8	1	1	1	1	1	2 2	2	2	2	3	3	3	3	3	4	4	4	4
            										Idő (hónap)
            Ribocikl 484	403	364	346	323	305	282	258	239	225	205 198 181	174	159	156	149	127	92	65	29	11	4		0
            Placeb 242	195	168	156	144	134	116	106	98	88	82 68 62	59	51	47	45	41	21	13	6	2	1		0

            A vizsgálatot végző értékelése szerinti, RECIST v1.1 kritériumokon alapuló teljes válaszadási arányra (ORR) és a kedvező klinikai hatás arányára (CBR) vonatozó hatásossági eredményeket a

      8. táblázatban tüntetjük fel.

      1. táblázat MONALEESA-3 - Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző radiológiai értékelése alapján (2017. november 3. az adatok lezárásának időpontja)

         Analízis	Kisqali plusz fulvesztrant (%, 95%-os CI)	Placebo plusz fulvesztrant (%, 95%-os CI)
         Teljes analízis halmaz	N = 484	N = 242
         Teljes válaszadási arány (ORR)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
         Kedvező klinikai hatás aránya(CBR)b	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
         Mérhető betegségben szenvedőbetegek	n = 379	n = 181
         Teljes válaszadási aránya	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
         Kedvező klinikai hatás arányab	69,4 (64,8; 74,0)	59,7 (52,5; 66,8)
         a ORR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek arányab CBR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nemteljes remisszió/nem progresszív betegség ≥ 24 hét)

         A Kisqali plusz fulvesztrant kombinációval kezelt betegek előre meghatározott alcsoport analízisén alapuló relatív hazárd értékek konzisztens előnyt igazoltak a különböző alcsoportokban, így az életkor, a korábbi kezelés (korai vagy előrehaladott), az előző adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonális terápia, a máj és/vagy a tüdő érintettsége és a csak csontot érintő metasztatikus betegség szerinti csoportokban.

         A teljes túlélés elemzése

         A teljes túlélés második elemzésekor a vizsgálat elérte másodlagos végpontját, azaz sikerült a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolni.

         A teljes túlélés teljes vizsgálati populáción végzett végső elemzésének eredményeit, valamint az

         alcsoportok elemzését a 17. táblázat és a 9. ábra mutatja be.

      2. táblázat Hatásossági eredmények (OS) a MONALEESA-3 (F2301) vizsgálatban (2019.
      június 3. az adatok lezárásának időpontja)

      	Kisqali plusz fulvesztrant	Placebo plusz fulvesztrant
      Teljes vizsgálati populáció	N = 484	N = 242
      Események száma – n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
      Medián OS [hónap (95%-os CI)]	NÉ (NÉ; NÉ)	40 (37; NÉ)
      HR (95%-os CI)a	0,724 (0,568; 0,924)
      p-értékb	0,00455
      Első vonalbeli elrendezésesalcsoport	n = 237	n = 128
      Események száma – n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
      HR (95%-os CI)c	0,700 (0,479; 1,021)
      Második vonalbelielrendezéses vagy korán recidiváló alcsoport	n = 237	n = 109
      Események száma – n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
      HR (95%-os CI)c	0,730 (0,530; 1,004)
      NÉ = Nem értékelhetőa A relatív hazárdot Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg, amelyet tüdő- és/vagymájáttétek, valamint az előző endokrinterápia szerint rétegeztek.b Az egyoldalú p-értéket lograng-próbával állapították meg, amelyet tüdő- és/vagy májáttétek, valamint az előző endokrinterápia szerint rétegeztek IRT alapján. A P-érték egyoldalú, és 0,01129-es küszöbértékkel hasonlították össze. A küszöbértéket Lan–DeMets (O’Brien–Fleming) alfa-elosztásos függvénnyel határozták meg 0,025-ös általános szignifikanciaszintre.c A relatív hazárdot nem rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg.

      1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a MONALEESA-3 (F2301) vizsgálatban (teljes analízishalmaz [full analysis set, FAS]) (2019. június 2. az adatok lezárásának időpontja)

      Események száEmllaenőrzési időpontok

      Ribociklib + fuRlvibesozctirkalnibt: +16f7u,lvPelsazcterbaont+(Nfu=lv4es8z4t)rant: 108 Placebo + fulvesztrant (N = 242)

      Relatív hazárd = 0,724

      95%-os CI (0,568; 0,924)

      Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib + fulvesztrant: NÉ Placebo + fulvesztrant: 40,0 hónap

      Lograng p-érték = 0,00455

      10

      Eseménymentesség valószínűsége (%)

      8

      6

      4

      2

      0

      0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4

      Idő (hónap)

      Ribocikl 484	470	454	444	436	428	414	402	397	389	374	365	348	334	326	309	300	287	237	159	92	41	14	2	0
      Placeb 242	233	227	223	218	213	207	199	194	187	184	174	169	159	155	147	141	134	107	64	37	14	3	0	0

      A lograng-próbát és a Cox-féle modellt a tüdő- és/vagy májáttét, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint a kombinációban alkalmazott endokrin partner szerint rétegezték IRT alapján

      A Kisqali-t kapó vizsgálati karon hosszabb volt a következő vonalbeli kezelés alatti progresszióig vagy a halálozásig eltelt idő (PFS2), mint a placebokarra sorolt betegeknél (HR: 0,670 [95%-os CI: 0,542; 0,830]) a teljes vizsgálati populációban. A medián PFS2 39,8 hónap (95%-os CI: 32,5; NÉ) volt a Kisqali-karon és 29,4 hónap (95%-os CI: 24,1; 33,1) a placebokaron.

      CLEE011A3201C vizsgálat (RIGHT Choice)

      A RIGHT Choice randomizált, nyílt elrendezésű II. fázisú vizsgálat (N = 222) volt, amelyben ribociklib + NSAI (letrozol vagy anasztrozol) + goszerelin kombinációját (n = 112) hasonlították össze kombinációs kemoterápiával (docetaxel + kapecitabin, paklitaxel + gemcitabin, vagy kapecitabin + vinorelbin, n = 110) olyan pre- vagy perimenopauzában levő nőknél, akik HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedtek, és akik számára javallott volt a kombinációs kemoterápia alkalmazása. A betegek nem részesültek korábbi hormonterápiában (LHRH-agonista alkalmazását kivéve), illetve nem kaptak előrehaladott emlőrák elleni kemoterápiát.

      Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amely teljesült az elsődleges elemzés időpontjában (az adatok lezárásának időpontja: 2022. április 12.) úgy, hogy a PFS statisztikailag szignifikáns mértékben javult a ribociklib + NSAI vizsgálati karon a kombinációs kemoterápiát kapó vizsgálati karhoz képest (HR: 0,536; 95%-os CI: 0,363; 0,793 egyoldalú, rétegezett lograng-próba esetén, p-érték = 0,000727). A progressziómentes túlélés mediánja 24,0 hónap volt a ribociklib + NSAI-karon, míg 12,3 hónap volt a kombinációs kemoterápiát kapó karon.

      Másodlagos végpontok között szerepelt a teljes válaszarány (overall response rate, ORR) és a válasz kialakulásáig eltelt idő (time to response, TTR), amelyeket a helyi vizsgáló értékelése alapján, képalkotó vizsgálattal történő megerősítés nélkül határoztak meg. A nem megerősített ORR 65,2% volt a ribociklib + NSAI-karon, míg 60,0% volt a kombinációs kemoterápiát kapó karon. A TTR mediánja 4,9 hónap volt a ribociklib + NSAI-karon, míg 3,2 hónap volt a kombinációs kemoterápiát kapó karon.

      A teljes túlélésre vonatkozó adatok a végső adatgyűjtési határidőkor (2023. május 10.) még nem tették lehetővé a végleges elemzést. Eddig az időpontig 34 halálozás (30,4%) következett be a ribociklib + NSAI-karon, míg 29 (26,4%) a kombinációs kemoterápiát kapó karon. A teljes túlélés mediánját nem érték el sem a ribociklib + NSAI vizsgálati karon (95%-os CI: 38,6 hónap, NE), sem a kombinációs kemoterápiát kapó vizsgálati karon (95%-os CI: 30,8 hónap, NE); HR: 0,92; 95% os CI: 0,56; 1,52.

      Idősek

      A MONALEESA-2 és a MONALEESA-3 vizsgálatban Kisqali-t kapó összes beteg közül a betegek reprezentatív aránya volt ≥ 65 éves, illetve ≥ 75 éves (lásd 5.1 pont). A Kisqali biztonságossága vagy hatásosssága tekintetében nem figyeltek meg általános különbségeket ezek között a betegek és a fiatalabb betegek között (lásd 4.2 pont).

      Vesekárosodásban szenvedő betegek

      A három kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (MONALEESA-2, MONALEESA-3 és MONALEESA-7) 510 ép vesefunkciójú beteget (53,8%), 341 enyhe vesekárosodással érintett beteget (36%) és 97 közepesen súlyos vesekárosodással érintett beteget (10,2%) kezeltek ribociklibbel. Nem választottak be súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. A PFS-eredmények konzisztensek voltak azoknál az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik 600 mg kezdő dózisban kaptak ribociklibet, összehasonlítva azokkal, akiknek a veséje normálisan működött. A biztonságossági profil általánosságban konzisztens volt a különböző vesekohorszokban (lásd 4.8 pont).

      Gyermekek és serdülők

      CLEE011Q12101 vizsgálat

      Egy I/II. fázisú, multicentrikus vizsgálatban határozták meg a TOTEM-mel kombinált ribociklib hatásosságát és biztonságosságát recidivált vagy refrakter (r/r) neuroblastomában (NB) vagy egyéb szolid tumorban (beleértve az alveoláris rhabdomyosarkomát/rhabdomyosarkomát, a malignus

      gliomát, a malignus asztrocitomát, a glioblastomát és a medulloblastomát) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (4–< 18 éves, n = 10) betegeknél, valamint fiatal felnőtt (18–20 éves, n = 2) betegeknél. Három kohorsszal végezték a vizsgálat I. fázisú, dóziskereső részét, amelyben a következő adagolási protokollokat tanulmányozták 28 napos kezelési ciklusok során: napi 200 mg/m² ribociklib (1–

      21. nap) plusz napi 0,75 mg/m² topotekán és napi 150 mg/m² temozolomid (1–5. nap) (egyidejű adagolás); napi 100 mg/m² ribociklib (6–21. nap) napi 0,75 mg/m² topotekán és napi 150 mg/m² temozolomid (1–5. nap) alkalmazását követően (egymást követő adagolás); napi 100 mg/m² ribociklib (1–14. nap) plusz napi 0,75 mg/m² topotekán és napi 100 mg/m² temozolomid (1–5. nap) (egyidejű adagolás). A betegek medián életkora 14 év volt (n = 12), és közülük 7-en voltak lányok. Nem észleltek objektív választ. Ebben a vizsgálatban a dóziskorlátozó toxicitás (dose-limiting toxicity; DLT) miatt nem lehetett meghatározni a maximális tolerált dózist (MTD) és a II. fázisban javasolt dózist (recommended phase II dose, RP2D). Nem észleltek új gyógyszerbiztonsági szignálokat.

      Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Kisqali vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A ribociklib farmakokinetikai tulajdonságait előrehaladott tumoros betegeknél vizsgálták, napi 50–1200 mg-os per os dózisok után. Az egészséges vizsgálati alanyok egyetlen, 400–600 mg per os dózist vagy 400 mg-os, ismételt napi dózisokat (8 nap) kaptak.

Felszívódás

A ribociklib abszolút biohasznosulásának mértani átlaga 65,8% volt egészséges alanyoknál a hatóanyag egyszeri 600 mg-os, szájon át alkalmazott dózisát követően.

A Cmax eléréséig szükséges időtartam (tmax) a ribociklib szájon át történő alkalmazást követően 1–4 óra volt. A ribociklib a vizsgált dózistartományban (50–1200 mg) az expozíciónak (Cmax és AUC) valamivel a dózissal arányosnál magasabb növekedését mutatta. Napi egyszeri ismételt adagolás után a dinamikus egyensúlyi állapot általában 8 nap után került elérésre, és a ribociklib 2,51-os geometriai átlagú akkumulációs aránnyal akkumulálódik (szélső értékek: 0,97; 6,40).

A táplálék hatása

Az éhomi állapothoz képest egyszeri 600 mg-os ribociklib filmtabletta szájon át történő alkalmazása magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel nem volt hatással a ribociklib felszívódásának sebességére és mértékére.

Eloszlás

A ribociklib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése megközelítőleg 70% volt, és 10 ng/ml és 10 000 ng/ml között független volt a koncentrációtól. A ribociklib egyenlő módon oszlott el a vörösvértestek és a plazma között, és az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,04 volt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) 1090 l volt.

Biotranszformáció

Az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a ribociklib embernél elsősorban a hepaticus metabolizmuson keresztül eliminálódik, főként a CYP3A4-en keresztül. Egyszeri 600 mg-os, [¹⁴C]-gyel jelzett ribociklib szájon át történő alkalmazását követően embereknél a ribociklib

metabolizmusának elsődleges útvonala az oxidáció (dealkiláció, C és/vagy N-oxigenizáció, oxidáció (-2H)) és ezek kombinációja. A ribociklib fázis I metabolitjainak fázis II konjugátumai közé tartozik az N-acetiláció, szulfatálódás, cisztein konjugáció, glikozidáció és glükuronidáció. A plazmában a ribociklib volt a legfőbb keringő, gyógyszerből származó entitás. A jelentősebb keringő metabolitok közé tartozik az M13 (CCI284, N-hidroxiláció), az M4 (LEQ803, N-demetiláció) és M1 (szekunder

glükuronid). A ribociklib klinikai aktivitását (farmakológiai és biztonságossági) elsősorban az anyavegyület adta, a keringő metabolitok elhanyagolható részvételével.

A ribociklib nagymértékben metabolizálódott, és a változatlan gyógyszer dózisának a 17,3%-a ürült a széklettel, és 12,1%-a ürült a vizelettel. Az LEQ803 egy jelentős metabolit volt az excretumokban, és az alkalmazott dózis kb. 13,9%-át tette ki a székletben, és 3,74%-át a vizeletben. Számos egyéb metabolitot mutattak ki a székletben és a vizeletben egyaránt, csekély mennyiségben (az alkalmazott dózis ≤ 2,78%-a).

Elimináció

Az előrehaladott állapotú tumoros betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban, 600 mg-os dózis mellett a plazmából történő effektív felezési idő geometriai átlaga (az akkumulációs ráta alapján) 32,0 óra volt (63% CV), és a látszólagos oralis clearance geometriai átlaga (CL/F) 25,5 l/óra (66% CV) volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a ribociklib expozíciója korai emlőrákos betegeknél várhatólag némileg elmarad attól, ami azonos dózis alkalmazása esetén előrehaladott emlőrákos betegeknél jön létre. Az egészséges vizsgálati alanyokkal 600 mg-os dózissal végzett vizsgálatokban a plazmában a ribociklib látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga

(T1/2) 29,7–54,7 óra, és a ribociklib látszólagos oralis clearance-ének geometriai átlaga 39,9–77,5 l/óra volt.

A ribociklib és metabolitjai elsősorban a széklettel eliminálódnak, a renális útvonal csekély részvétele mellett. Hat egészséges vizsgálati alanynál, a [14C]-gyel jelzett ribociklib egyetlen per os dózisa után a teljes beadott radioaktív dózis 91,7%-a volt visszanyerhető 22 napon belül. A széklet volt a kiválasztás fő útvonala (69,1%), és a dózis 22,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből.

Linearitás/nem linearitás

A ribociklib az 50–1200 mg-os dózistartományban az expozíciónak (Cmax és AUC) valamivel a dózissal arányosnál magasabb növekedését mutatta, mind az egyszeri dózis, mind az ismételt adagolás után. Ezt az analízist a legtöbb dózis-kohorsz esetén korlátozza a kis mintaméret, és az adatok többsége a 600 mg-os dózis-kohorszból származik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A veseműködés hatását a ribociklib farmakokinetikájára egy vesekárosodás-vizsgálatban értékelték 14 egészséges, ép vesefunkciójú (abszolút glomeruláris filtrációs ráta [aGFR] ≥ 90 ml/perc), 8 enyhe vesekárosodásban szenvedő (aGFR 60 – < 90 ml/perc), 6 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (aGFR 30 – < 60 ml/perc), 7 súlyos vesekárosodásban szenvedő (aGFR 15 – < 30 ml/perc) és 3 végstádiumú vesebeteg (ESRD) (aGFR < 15 ml/perc) résztvevő bevonásával, egyszeri 400 mg ribociklib adása mellett.

Az AUCinf 1,6-szorosára, 1,9-szeresére és 2,7-szeresére, a Cmax pedig 1,8-szorosára,1,8-szorosára és 2,3-szorosára emelkedett az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással érintett betegeknél az ép vesefunkciójú betegek expozíciójához képest. Mivel a ribociklib hatásosságának és biztonságosságának vizsgálataiban nagy arányban vettek részt enyhe vesekárosodással érintett betegek (lásd 5.1 pont), a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásos résztvevők adatait a vesekárosodás-vizsgálatban összehasonlították az ép vesefunkciójú és enyhe vesekárosodással érintett résztvevők összevont adataival is. Az ép vesefunkciójú és az enyhe vesekárosodással érintett résztvevők összevont adataihoz viszonyítva az AUCinf 1,6-szorosára és 2,2-szeresére, a Cmax pedig 1,5-szeresére és 1,9-szeresére nőtt a közepesen súlyos, illetve a súlyos vesekárosodással érintett betegeknél. A résztvevők csekély száma miatt nem számolták ki, hányszoros a különbség ESRD-s résztvevők esetén, mindazonáltal az eredmények a ribociklib-expozíció hasonló vagy némileg nagyobb mértékű növekedését jelzik, mint a súlyos vesekárosodással érintett résztvevőknél.

A vesefunkciónak a ribociklib farmakokinetikájára kifejtett hatását olyan hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban részt vevő, előrehaladott vagy metasztatizáló emlődaganatos betegeknél is értékelték, amelyekben a betegek a 600 mg-os kezdő dózist kapták (lásd 5.1 pont). Egy alcsoportelemzésben olyan farmakokinetikai adatokat tanulmányoztak, amelyeket előrehaladott vagy metasztatizáló emlődaganatos betegekkel végzett vizsgálatokban gyűjtöttek 600 mg ribociklib egyszeri dózisának vagy ismételt dózisainak szájon át történő alkalmazása után. Ebben az alcsoportelemzésben a ribociklib enyhe (n = 57) vagy közepesen súlyos (n = 86) vesekárosodásos betegeknél mért AUCinf- és Cmax-értéke összehasonlítható volt az ép vesefunkciójú betegek (n = 86) AUCinf- és Cmax-értékeivel, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem fejt ki klinikailag jelentős hatást a ribociklib expozíciójára.

Májkárosodás

Egy májkárosodásban szenvedő, nem rákos betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat alapján az enyhe májkárosodásnak nem volt a ribociklib expozíciójára gyakorolt hatása (lásd 4.2 pont). A ribociklib átlagos expozíciója kevesebb, mint 2-szeresére emelkedett a közepesen súlyos (geometriai átlag arány [GMR]: 1,44 a Cmax; és 1,28 az AUCinf esetén) és súlyos (GMR: 1,32 a Cmax; és 1,29 az AUCinf esetén) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben 160, egészséges májfunkciójú, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos beteg és 47, enyhe májkárosodásban szenvedő beteg vett részt, az enyhe májkárosodásnak nem volt a ribociklib expozíciójára gyakorolt hatása, amely tovább erősíti egy, kifejezetten a májkárosodás hatásait értékelő vizsgálat eredményeit. A ribociklibet emlőrákos, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatása

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak, a testtömegnek vagy a nemi hovatartozásnak nincsenek a ribociklib szisztémás expozíciójára gyakorolt, olyan hatásaik, amelyek a dózis módosítását igényelnék. A farmakokinetikai tulajdonságokban a rassz miatt megmutatkozó különbségekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy azokból következtetéseket lehessen levonni.

Gyermekek és serdülők

A ribociklib farmakokinetikáját a TOTEM-mel kombinációban, egyidejű vagy egymást követő adagolás szerint alkalmazott Kisqali-nak egy I/II. fázisú vizsgálata dóziskereső részében határozták meg recidivált vagy refrakter neuroblastomában, vagy egyéb szolid tumorban szenvedő gyermek- és serdülőkorú (n = 10), valamint fiatal felnőtt (n = 2) betegeknél (lásd 5.1 pont). A dózis napi

100 mg/m²-ről napi 200 mg/m²-re emelésével nőtt a ribociklib expozíciója is, a tmax értéke 1 és 4 óra közötti volt a betegeknél. A TOTEM-mel egyidejűleg alkalmazott, napi 100 mg/m² dózisú ribociklib adása esetén a ribociklib dinamikus egyensúlyi állapotban mért látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga 35,4 l/óra (69% CV) volt, az akkumulációs ráta geometriai átlaga pedig 1,06 (53,9% CV) volt (n = 5).

In vitro interakciós adatok

A ribociklib citokróm-P450 enzimekre kifejtett hatása

In vitro a ribociklib a klinikailag releváns koncentrációkban reverzíbilis CYP1A2-, CYP2E1- és CYP3A4/5-inhibitor, és időfüggő CYP3A4/5-inhibitor volt. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a Kisqali nem rendelkezik a CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2D6 aktivitását gátló potenciállal. A ribociklib nem rendelkezik időfüggő, a CYP1A2-t, a CYP2C9-et és a CYP2D6-ot gátló potenciállal.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a Kisqali nem rendelkezik az UGT-enzimeket vagy a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 CYP-enzimeket a PXR útján indukáló potenciállal. Ezért nem valószínű, hogy a Kisqali hatással lenne ezeknek az enzimeknek a szubsztrátjaira. Az in vitro adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a ribociklib CAR-on keresztül történő esetleges CYP2B6-indukcióját kizárják.

A transzporterek ribociklibre kifejtett hatása

A ribociklib a P-gp szubsztrátja in vitro, de tömegmérlegadatok alapján a P-gp vagy BCRP gátlása nem valószínű, hogy hatással van a ribociklib szintekre terápiás dózisokban. A ribociklib nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3 vagy OCT-1 máj transzportereknek in vitro.

A ribociclib transzporterekre kifejtett hatása

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a ribociklib gátolja a gyógyszertranszporter P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 és BSEP aktivitását. A ribociklib nem gátolta az OAT1-et, OAT3-at vagy MRP2-t klinikailag releváns koncentrációban

in vitro.

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon

alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat

fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) szójalecitin (E322)

poli(vinil-alkohol) (részben hidrolizált) talkum

titán-dioxid (E171) xantán gumi

Nem értelmezhető.

2 év

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

14 vagy 21 filmtablettát tartalmazó PVC/PCTFE (polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén)) vagy PA/Al/PVC (poliamid/alumínium/polivinilklorid) buborékcsomagolás.

Az egységcsomagolás 21, 42, 63, 126 vagy 189 filmtablettát és a gyűjtőcsomagolás 63 (3 csomag

21 darabos), 126 (3 csomag 42 darabos) vagy 189 (3 csomag 63 darabos) filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.