KOGENATE BAYER 500 NE POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ

Vérzés kezelése vagy prophylaxisa A-típusú haemophilia (VIII. faktor congenitalis hiánya) esetén.

A készítmény nem tartalmaz von Willebrand-faktort, ezért von Willebrand-betegség esetén nem alkalmazható.

Ez a készítmény felnőttek, serdülők, illetve bármely korcsoportba tartozó gyermekek kezelésére javallott.

A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. Adagolás

A VIII. faktor beadott egységeinek száma Nemzetközi Egységben (NE) vannak kifejezve, amely a WHO érvényben levő, VIII. faktor készítményekre vonatkozó szabványához kapcsolódik. A

VIII. faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII. faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki.

A VIII. faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel egy ml normál emberi plazmában lévő VIII. faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A VIII. faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömeg- kilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII. faktor a plazma VIII. faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A szükséges adag az alábbi képletekkel határozható meg:

1. Szükséges NE = testtömeg (kg) × kívánt VIII. faktor emelkedés (a normál szint %-ában) × 0,5

   A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

2. Várt VIII. faktor emelkedés (a normál szint %-ában) = 2 × az alkalmazott NE

   testtömeg (kg)

   A faktorpótló terápia során alkalmazott adagot, gyakoriságot és a terápia időtartamát egyénre szabottan, a beteg szükségletei (súly, a haemostasis zavarának súlyossága, a vérzés helye és mértéke, az inhibitorok jelenléte és a VIII. faktor kívánt szintje) függvényében kell meghatározni.

   Az alábbi táblázat a VIII. faktor minimális vérszintjéről tájékoztat. A felsorolt vérzéssel járó események során a VIII. faktor aktivitása nem lehet alacsonyabb a megadott szintnél (a normál szint

   %-ában):

   1. Táblázat: Vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

      Vérzés mértéke/ Sebészetibeavatkozás típusa	SzükségesVIII. faktorszint (%) (NE/dl)	Adagolási gyakoriság (óra)/ Terápia időtartama (nap)
      VérzésKezdeti haemarthrosis, izom- vagy orális vérzés	20 - 40	12 -24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáigvagy gyógyulásig.
      Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma	30 - 60	Az infúzió 12 -24 óránként ismétlendő, 3 - 4 vagy több napon át, a fájdalom és fogyatékosság elmúltáig.
      Életveszélyes hemorrhagiák (pl. intracranialis vérzés, torokvérzés, súlyos hasi vérzés)	60 - 100	Az infúzió 8 -24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig.
      Sebészeti beavatkozásKisebb(beleértve a foghúzást is)	30 - 60	Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig.
      Nagyobb	80 - 100(műtét előtt és után)	a) Bolus infúzióvalAz infúzió 8 - 24 óránként ismétlendő a seb megfelelő gyógyulásáig; ezt követően a terápiát még legalább 7 napig kell folytatni 30-60%-os (NE/dl)VIII. faktor aktivitás fenntartására.b) Folyamatos infúzióA műtét előtt a VIII. faktor aktivitásának egy kezdeti, bolus infúzióval történő emelése, majd azonnal a beteg napi clearance-éhez és a VIII. faktor kívánt szintjéhez igazított folyamatos infúzió(NE/kg/óra) legalább 7 napig.

      A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

      Az alkalmazott mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az adott esetnek megfelelő klinikai hatékonyság határozza meg. Bizonyos körülmények között a számítottnál nagyobb adag lehet szükséges, különösen az első adag esetében.

      A kezelés során tanácsos a VIII. faktor szintjének megfelelő meghatározása az alkalmazandó adag és az infúziók gyakoriságának beállításához. Különösen nagyobb sebészeti beavatkozás esetén elengedhetetlen a faktorpótló terápia alvadási vizsgálattal történő pontos ellenőrzése (plazma

      VIII. faktor aktivitása). Az egyes betegek eltérő módon reagálhatnak a VIII. faktorra, és különböző afelezési időket és normalizálódást mutathatnak.

      Folyamatos infúzió

      A kezdeti infúziós sebesség kiszámításához a clearance-et a műtét előtti bomlási görbe felvételével vagy a populációra jellemző átlagértékből (3,0-3,5 ml/óra/kg) kiindulva lehet megállapítani, majd megfelelően korrigálni.

      Infúziós sebesség (NE/kg/óra) = clearance (ml/óra/kg) × a VIII. faktor kívánt szintje (NE/ml)

      A folyamatos infúzió esetében a klinikai és az in vitro stabilitást PVC-tartályos ambuláns infúziós pumpával demonstrálták. A KOGENATE Bayer segédanyagként kis mértékben poliszorbát 80-at tartalmaz, amely tudvalevőleg növeli a di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) extrakciójának sebességét a polivinil-klorid (PVC) anyagokból. Ezt figyelembe kell venni a folyamatos infúzióban történő alkalmazásnál.

      Prophylaxis

      A súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaktikus kezelésében a szokásos adag testtömeg-kilogrammonként 20-40 NE KOGENATE Bayer 2-3 napos időközönként. Egyes esetekben, különösen fiatal betegeknél, rövidebb adagolási időközök vagy magasabb adagok válhatnak szükségessé.

      Speciális populációk

      Gyermekek

      A KOGENATE Bayer biztonságosságát és hatásosságát gyermekek minden korcsoportja esetében igazolták. Az adatokat 61, 6 év alatti gyermek klinikai vizsgálata, valamint különböző életkorú gyermekek nem intervenciós vizsgálata során nyerték.

      Inhibitorok jelenléte

      A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell a VIII. faktor inhibitorok megjelenésének észlelésére. Ha a

      VIII. faktor várt aktivitási szintjét a plazmában nem sikerül elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő adaggal, vizsgálatokat kell végezni a VIII. faktor inhibitorának kimutatására. Ha az inhibitor 10 Bethesda-egység (BE)/ml-nél kisebb mennyiségben van jelen, újabb adag rekombináns

      A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

      VIII. véralvadási faktor alkalmazása semlegesítheti az inhibitort, és lehetővé teheti a klinikailag hatékony terápia folytatását a KOGENATE Bayer készítménnyel. Inhibitor jelenlétében azonban a szükséges adagok változóak, és azokat a klinikai válasz, valamint a VIII. faktor plazmában mért aktivitása függvényében kell beállítani. Azoknál a betegeknél, akiknél az inhibitor mennyisége 10 BE feletti, vagy az anamnézisben erőteljes reakció fordult elő, megfontolandó az (aktivált) protrombin komplex koncentrátum (PCC) vagy rekombináns aktivált VII. faktor (rFVIIa) készítmények alkalmazása. Az ilyen terápiát a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni.

      Az alkalmazás módja

      Intravénás alkalmazás.

      A KOGENATE Bayer készítményt intravénásan kell beadni több perces időtartam alatt. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (maximális beadási sebesség: 2 ml/perc).

      Folyamatos infúzió

      A KOGENATE Bayer készítmény adagolható folyamatos infúzió formájában. Az infúziós sebességet a clearance és a VIII. faktor kívánt szintje alapján kell kiszámítani.

      Példa: 75 kg-os beteg és 3 ml/óra/kg clearance esetén 100%-os VIII. faktorszint eléréséhez a kezdeti infúziós sebesség értéke 3 NE/óra/kg. A ml/óra érték kiszámításához a NE/óra/kg-értéket meg kell szorozni a testtömeg-kilogramm/oldat koncentrációjának értékével (NE/ml).

   2. Táblázat: Példa a kezdő bolus injekció utáni folyamatos infúzió infúziós sebességének kiszámítására

      	A plazma kívánt FVIII-szintje	Infúziós sebességNE/óra/kg	Infúziós sebesség 75 kg-os betegnél ml/óra
      Clearance:3 ml/óra/kg			Az rFVIII-oldat koncentrációi100 NE/ml 200 NE/ml 400 NE/ml
      	100% (1 NE/ml)	3,0	2,25	1,125	0,56
      	60% (0,6 NE/ml)	1,8	1,35	0,68	0,34
      	40% (0,4 NE/ml)	1,2	0,9	0,45	0,225

      Magasabb infúziós sebességre lehet szükség olyan esetekben, amikor a sebészeti beavatkozás során nagyobb vérzés vagy kiterjedt szöveti károsodás mellett gyorsabb a clearance.

      A folyamatos infúzió első 24 órája után a mért FVIII-szintek és az infúziós sebesség felhasználásával a clearance-t a következő egyenlet szerint minden nap újra ki kell számítani:

      clearance = infúziós sebesség / aktuális FVIII-szint.

      Folyamatos infúzió során az infúziós zsákokat 24 óránként cserélni kell.

      A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

  A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

• Egér- vagy hörcsögfehérjével szembeni ismert túlérzékenység.

Túlérzékenység

Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a KOGENATE Bayer alkalmazása során. A gyógyszer aVIII. faktor mellett nyomokban egér- és hörcsögfehérjét, valamint humán eredetű fehérjét tartalmaz (lásd 5.1 pont).

Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek.

A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, a hányinger, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia.

Sokk esetén a sokk protokoll szerinti gyógyszeres kezelését kell végrehajtani. Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki.

Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt

betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

Folyamatos infúzió

Egy, a folyamatos infúzió műtét közbeni alkalmazásának tárgyában végzett klinikai vizsgálatban heparint használtak a hosszú távú intravénás infúziók következtében az infúzió beadási helyén általában kialakuló thrombophlebitis kialakulásának megelőzésére.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Cardiovascularis események

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Ha a VIII. faktorral végzett kezelés már normalizálta a véralvadást, akkor a cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy betegségekkel rendelkező haemophiliás betegek ugyanolyan kockázatának lehetnek kitéve a cardiovascularis történések kialakulásának szempontjából, mint a nem haemophiliás betegek. A cardiovasculáris rizikófaktorral rendelkező, vagy ilyen betegségben szenvedő haemophiliás betegek a cardiovasculáris események ugyanolyan mértékű kockázatnak lehetnek kitéve, mint a nem haemophiliás betegek, mikor a VIII. faktorral végzett kezelés hatására már rendeződött náluk a véralvadás. Az alkalmazást követően a VIII. faktor szintjének emelkedése, különösen a már fennálló cardiovasculáris kockázati tényezők esetén, a beteget az érelzáródás vagy a myocardialis infarctus legalább ugyanolyan kockázatnak teheti ki, mint a nem haemophiliás betegeket. Következésképpen, a betegeket értékelni és monitorozni kell cardiovascularis kockázatokra.

Kanüllel kapcsolatos szövődmények

Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is.

Dokumentálás

Kifejezetten javasolt minden KOGENATE Bayer beadása után feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát, hogy meglegyen a kapcsolat a beteg és a készítmény gyártási tétele között.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

A KOGENATE Bayer egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.

A KOGENATE Bayer készítménnyel nem végeztek reprodukciós vizsgálatot állatokon. Terhesség és szoptatás

Az A-típusú haemophilia nőknél ritka előfordulása következtében a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti használatával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti alkalmazására csak egyértelmű indikáció esetén kerüljön sor.

Termékenység

Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

A KOGENATE Bayer nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

Rekombináns VIII. faktor készítmények alkalmazásakor túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek. Különösen a bőrreakciók fordulhatnak elő gyakran, míg a súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) történő progressziót ritkának tartják.

VIII-as faktorral – így például KOGENATE Bayer készítménnyel - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg.Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült.

A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori: (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert, (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. Táblázat Amellékhatások gyakorisága

A gyógyszer forgalomba hozatali engedélye megszűnt

* A gyakoriság a VIII-as faktor termékekkel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek;PUP (previously-untreated patient) = korábban még nem kezelt betegek

Gyermekek

Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, jellege és súlyossága várhatóan megegyezik az összes egyéb populációéval, kivéve az inhibitor-képződést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A rekombináns VIII. véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos esetekről nem számoltak be.