KOSELUGO 10 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KOSELUGO 10 MG
A Koselugo I-es típusú neurofibromatózisban (NF1) szenvedő felnőttek és 3. életévüket betöltött gyermekek és serdülők tünetekkel járó, inoperábilis plexiform neurofibrómáinak (PN) kezelésére javallt monoterápiaként.
A Koselugo-val történő kezelést az NF1-gyel összefüggő daganatok diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás
A Koselugo javasolt dózisa 25 mg/testfelszín-m2, naponta kétszer (körülbelül 12 óránként) szájon át bevéve.
Felnőtteknél, valamint gyermeknél és serdülőknél a dózist a testfelszín (mg/m2) alapján egyedileg kell meghatározni, és a számított dózist a hozzá legközelebb eső 5 vagy 10 mg-mal osztható dózisra kell kerekíteni (a maximális egyszeri dózis legfeljebb 50 mg lehet). A Koselugo kapszulák különböző hatáserősségei kombinálhatók a kívánt dózis elérése érdekében (1. táblázat).
-
táblázat A kapszula testfelszín alapján javasolt dózisa
Testfelszín a Javasolt dózis 0,55 – 0,69 m2 20 mg reggel és 10 mg este 0,70 – 0,89 m2 20 mg naponta kétszer 0,90 – 1,09 m2 25 mg naponta kétszer 1,10 – 1,29 m2 30 mg naponta kétszer 1,30 – 1,49 m2 35 mg naponta kétszer 1,50 – 1,69 m2 40 mg naponta kétszer 1,70 – 1,89 m2 45 mg naponta kétszer ≥ 1,90 m2 50 mg naponta kétszer a A kapszula 0,55 m2 alatti testfelszínnel rendelkező betegekre vonatkozóan javasolt dózisát nem határozták meg.
A Koselugo-val történő kezelést addig folytatni kell, amíg abból klinikai előny származik, illetve amíg a PN nem progrediál vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás ki nem alakul.
Kihagyott dózis
Ha a Koselugo egy dózisa kimarad, azt csak akkor szabad bevenni, ha a következő szokásos dózisig több mint 6 óra van hátra.
Hányás
Ha a Koselugo bevételét követően hányás jelentkezik, újabb dózist nem szabad bevenni. A beteg folytassa a következő dózissal a szokásos időben.
Dózismódosítások
Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság függvényében a szelumetinib adagolásának megszakítása és/vagy a dózis csökkentése vagy a kezelés végleges leállítása is szükségessé válhat (lásd 4.4 és
-
pont).
Az ajánlott dóziscsökkentéseket a 2. táblázat tartalmazza. Előfordulhat, hogy a napi dózist két részletben, két különböző hatáserősségű tabletta formájában, de van, hogy napi egyszeri dózisban kell bevenni.
-
-
táblázat A kapszula ajánlott dóziscsökkentései mellékhatások esetén
Testfelszín Kezdeti Koselugo dózisa (mg/naponta kétszer) Első dóziscsökkentés (mg/dózis) Második dóziscsökkentés (mg/dózis)b Reggel Este Reggel Este 0,55 – 0,69 m2 20 mg reggel és 10 mg este 10 10 10 mg naponta egyszer 0,70 – 0,89 m2 20 20 10 10 10 0,90 – 1,09 m2 25 25 10 10 10 1,10 – 1,29 m2 30 25 20 20 10 1,30 – 1,49 m2 35 25 25 25 10 1,50 – 1,69 m2 40 30 30 25 20 1,70 – 1,89 m2 45 35 30 25 20 ≥ 1,90 m2 50 35 35 25 25 a Az 1. táblázatban szereplő testfelszín alapján.
b A kezelést véglegesen hagyja abba azoknál a betegeknél, akik két dóziscsökkentés után sem tolerálják a Koselugo-t.
Az ezzel a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások kezelésére ajánlott dózismódosításokat a
-
táblázat tartalmazza.
3. táblázat Ajánlott dózismódosítások mellékhatások esetén
| CTCAE fokozat* | Ajánlott dózismódosítás |
| 1. vagy 2. fokozat (tolerálható – szupportív kezelés elégséges) | Folytassa a kezelést és monitorozza a beteget a klinikai állapotától függően. |
| 2. fokozat (nem tolerálható – szupportív kezelés nem elégséges) vagy 3. fokozat | Függessze fel a kezelést, amíg a toxicitás 0 vagy 1. fokozatúra nem csökken, majd a kezelés folytatásakor a dózist egy szinttel csökkentse (lásd 2. táblázat). |
| 4. fokozat | Függessze fel a kezelést, amíg a toxicitás 0 vagy 1. fokozatúra nem csökken, és a kezelés folytatásakor a dózist egy szinttel csökkentse (lásd 2. táblázat). Fontolja meg a kezelés leállítását. |
* Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Dózismódosítási javaslat csökkent balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) esetén
A kiindulási értékhez képest ≥ 10 százalékpontos, tünetmentes LVEF-csökkenés és az adott intézményben alkalmazott normálérték alsó határánál (LLN) kisebb érték esetén a szelumetinib-kezelést az állapot rendeződéséig fel kell függeszteni. Az állapot rendeződését követően, a kezelés folytatásakor a szelumetinib dózisát egy szinttel csökkenteni kell (lásd 2. táblázat).
Tünetekkel járó LVEF-csökkenés vagy 3. vagy 4. fokozatú LVEF-csökkenés esetén a szelumetinib-kezelést le kell állítani és azonnali kardiológiai kivizsgálást kell végezni (lásd 4.4 pont).
Dózismódosítási javaslat okuláris toxicitás esetén
Azoknál a betegeknél, akiknél retinalis pigmentepithelium-leválást (retinal pigment epithelial detachment, RPED) vagy centralis serosus retinopathiát (central serous retinopathy, CSR) diagnosztizálnak és ezek mellett látásélességük is csökkent, a szelumetinib-kezelést az állapot rendeződéséig fel kell függeszteni; a kezelés folytatásakor a szelumetinib dózisát egy szinttel csökkenteni kell (lásd 2. táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél RPED-et vagy CSR-t diagnosztizálnak, de látásélességük nem csökkent, 3 hetente szemészeti vizsgálatot kell végezni, amíg az állapotuk nem rendeződik. Retinalis vénaelzáródással (retinal vein occlusion, RVO) diagnosztizált betegeknél a szelumetinib-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.4 pont).
Dózismódosítások CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlók együttes alkalmazása esetén
Erős vagy közepesen erős CYP3A4- vagy CYP2C19-gátlókkal történő együttes alkalmazás nem javasolt és megfontolandó az alternatív gyógyszerek alkalmazása. Amennyiben egy erős vagy közepesen erős CYP3A4- vagy CYP2C19-gátló együttes alkalmazása mindenképpen szükséges, a Koselugo következő dóziscsökkentése ajánlott:
-
Ha a beteg jelenleg naponta kétszer 25 mg/m2 dózist szed, ezt naponta kétszeri 20 mg/m2 dózisra kell csökkenteni.
-
Ha a beteg jelenleg naponta kétszer 20 mg/m2 dózist szed, ezt naponta kétszeri 15 mg/m2 dózisra kell csökkenteni (lásd 4. táblázat és 4.5 pont).
3. táblázat A kapszula naponta kétszeri 20 mg/m2 vagy 15 mg/m2 dózisszint eléréséhez javasolt dózisa
| Testfelszín | 20 mg/m2 naponta kétszer (mg/dózis) | 15 mg/m2 naponta kétszer (mg/dózis) | ||
| Reggel | Este | Reggel | Este | |
| 0,55 – 0,69 m2 | 10 | 10 | 10 mg naponta egyszer | |
| 0,70 – 0,89 m2 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,90 – 1,09 m2 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| 1,10 – 1,29 m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30 – 1,49 m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50 – 1,69 m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70 – 1,89 m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥ 1,90 m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A klinikai vizsgálatok alapján enyhe, közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A klinikai vizsgálatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózist napi kétszeri 20 mg/testfelszín m2-re kell csökkenteni (lásd 4. táblázat). A Koselugo alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Etnikum
A felnőtt ázsiai alanyoknál fokozott szisztémás expozíciót figyeltek meg, bár a testtömegre történő korrekciót követően nagymértékű átfedés mutatkozik az ázsiai és a nyugati országokból származó alanyok között. Az ázsiai betegek kezdő dózisának módosítása nem szükséges, azonban a nemkívánatos események szempontjából ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Koselugo kapszula biztonságosságát és hatásosságát 3 éves kor alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Idősek
A Koselugo biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb, NF1-PN-ben szenvedő felnőtteknél nem igazolták. Jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok a 65. életévüket betöltött, NF1-PN-ben szenvedő betegekről.
Az alkalmazás módja
A Koselugo szájon át alkalmazandó. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
A kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulát nem szabad összerágni, feloldani vagy felnyitni, mert ez ronthatja a hatóanyag kioldódását és befolyásolhatja a szelumetinib felszívódását.
A Koselugo nem adható olyan betegeknek, akik nem tudják vagy nem akarják egészben lenyelni a kapszulát. A kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, hogy a beteg képes-e lenyelni egy kapszulát. A gyógyszerek lenyelésére általánosan alkalmazott technikák valamelyike valószínűleg a szelumetinib
kapszula lenyelésénél is eredményes lesz. Azokat a betegeket, akiknek nehézséget okoz a kapszula lenyelése, ajánlott lehet megfelelő egészségügyi szakemberhez, például egy beszéd- és nyelvterapeutához irányítani az adott betegnél alkalmazható technikák kiválasztása érdekében. A Koselugo granulátumként is elérhető. Az 1. életévüket betöltött, de 7 évesnél fiatalabb gyermekek számára a Koselugo granulátum megfelelő dózisait lehet felírni (lásd a Koselugo granulátum alkalmazási előírását).
Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)
A SPRINT klinikai vizsgálatban a gyermekek és serdülők 26%-ánál jelentkezett az ejekciós frakció tünetmentes csökkenése; az ennek kialakulásáig eltelt idő mediánja 232 nap volt. Mind gyermekeknél és serdülőknél, mind felnőtteknél jelentettek LVEF-csökkenést. A szelumetinib-kezeléssel összefüggésben néhány esetben súlyos LVEF-csökkenésről számoltak be gyermekeknél és serdülőknél, akik egy kiterjesztett hozzáférési programban (expanded access program) vettek részt (lásd 4.8 pont).
Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében csökkent bal kamra funkció szerepelt, vagy az adott intézményben alkalmazott LLN-nél kisebb LVEF-értékkel rendelkeztek, nem vizsgálták. A kiindulási értékek megállapítása érdekében az LVEF-et a kezelés megkezdése előtt echokardiográfiával értékelni kell. A szelumetinib-kezelés megkezdése előtt a betegek ejekciós frakció értékének az adott intézményben alkalmazott LLN felett kell lennie.
A kezelés időtartama alatt az LVEF-et megközelítőleg 3 hónapos időközönként, klinikailag indokolt esetben pedig ennél gyakrabban ellenőrizni kell. Az LVEF csökkenése a kezelés megszakításával, a dózis csökkentésével vagy a kezelés leállításával kezelhető (lásd 4.2 pont).
Okuláris toxicitás
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek bármilyen újonnan fellépő látászavart. A szelumetinib-kezelésben részesülő betegek mellékhatásként homályos látásról számoltak be. Szórványos esetekben RPED-et, CSR-t vagy RVO-t figyeltek meg a szelumetinibet monoterápiaként, illetve egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban szedő, többféle daganatos betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, valamint egyetlen egy pilocytás astrocytomában szenvedő gyermeknél, aki szelumetinib-monoterápiában részesült (lásd 4.8 pont).
A klinikai gyakorlattal összhangban szemészeti kivizsgálás javasolt a kezelés megkezdése előtt, illetve bármikor annak időtartama alatt, ha a betegnél újonnan jelentkező látászavar lép fel. Azoknál a betegeknél, akiknél RPED-et vagy CSR-t diagnosztizáltak, de látásélességük nem csökkent, 3 hetente szemészeti vizsgálatot kell végezni, amíg az állapotuk nem rendeződik. Diagnosztizált RPED vagy CSR és a látásélesség érintettsége esetén a szelumetinib-kezelését fel kell függeszteni és a kezelés folytatásakor a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Diagnosztizált RVO esetén a szelumetinib-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Májenzimszintek kóros laboratóriumi eltérései
A szelumetinib alkalmazása során a májenzimszintek, különösen a GOT- és GPT-szint, emelkedhetnek (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek laboratóriumi értékeit ellenőrizni kell a szelumetinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés első 6 hónapjában havonta, majd ezt követően a klinikailag indokolt esetekben. A májenzimek kóros laboratóriumi eltéréseit a dózis csökkentésével, a kezelés megszakításával vagy leállításával kell kezelni (lásd 4.2 pont, 2. táblázat).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
A pivotális klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran jelentettek bőrkiütést (beleértve a maculo-papulosus és acneiform bőrkiütést), paronychiát és a hajat érintő elváltozásokat (lásd 4.8 pont). A SPRINT klinikai vizsgálatban a bőrszárazságot, a hajszínváltozást, paronychiát és a maculo-papulosus bőrkiütést gyakrabban figyelték meg fiatalabb gyermekeknél (3-11 éves életkor), az acneiform bőrkiütést pedig a pubertáskort követően (12-16 éves életkor).
E-vitamin-pótlás
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne szedjenek E-vitamin-pótló készítményt. A Koselugo 10 mg kapszula segédanyagként 32 mg E-vitamint tartalmaz D-alfa-tokoferil-polietilénglikol-1000-szukcinát (TPGS) formájában. A Koselugo 25 mg kapszula 36 mg E-vitamint tartalmaz TPGS formájában. Az E-vitamin nagy dózisban növelheti a vérzés kockázatát azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg antikoaguláns hatású vagy thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszereket (pl. warfarin vagy acetilszalicilsav) szednek. Véralvadásvizsgálatokat, beleértve a nemzetközi normalizált arány vagy a protrombin idő ellenőrzését, gyakrabban kell végezni, hogy az antikoaguláns vagy thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerek dózisát indokolt esetben módosítani lehessen (lásd 4.5 pont).
Fulladásveszély
A szelumetinib kapszula formájában elérhető, amelyet egészben kell lenyelni. Egyes betegeknél, különösen a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, fejlődési, anatómiai vagy pszichológiai okoknál fogva fulladásveszély állhat fenn a gyógyszerforma (kapszula) miatt. Ezért a szelumetinib kapszula nem adható olyan betegeknek, akik nem tudják vagy nem akarják egészben lenyelni a kapszulát (lásd
4.2 pont). A Koselugo granulátumként is elérhető. Az 1. életévüket betöltött, de 7 évesnél fiatalabb gyermekek számára a Koselugo granulátum megfelelő dózisait lehet felírni (lásd a Koselugo granulátum alkalmazási előírását).
Fogamzóképes nők
A Koselugo alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont).
Interakciós vizsgálatokat kizárólag egészséges felnőtteknél (≥ 18 éves kor) végeztek.
Hatóanyagok, melyek növelhetik a szelumetinib plazmakoncentrációját
Egészséges felnőtteknél, egy erős CYP3A4-gátló (200 mg itrakonazol, naponta kétszer, 4 napig) együttes alkalmazása a szelumetinib Cmax értékének 19%-os (90%-os CI: 4–35) és AUC értékének 49%-os (90%-os CI: 40–59) növekedését eredményezte.
Egészséges felnőtteknél egy erős CYP2C19/közepesen erős CYP3A4-gátló (200 mg flukonazol, naponta egyszer, 4 napig) együttes alkalmazása a szelumetinib Cmax értékének 26%-os (90%-os CI: 10–43) és AUC értékének 53%-os (90%-os CI: 44–63) növekedését eredményezte.
Az eritromicin (közepesen erős CYP3A4-gátló) vagy a fluoxetin (erős CYP2C19/CYP2D6-gátló) egyidejű alkalmazása a szelumetinib AUC-t várhatóan ~30-40%-kal, Cmax értékét pedig ~20%-kal növeli.
Az erős CYP3A4-gátlókkal (pl. klaritromicin, grépfrútlé, oralis ketokonazol) vagy CYP2C19-gátlókkal (pl. tiklopidin) történő együttes alkalmazása kerülendő. Közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (pl. eritromicin és flukonazol) és CYP2C19-gátlókkal (pl. omeprazol) történő együttes alkalmazása kerülendő.
Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a nemkívánatos események lehetősége miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és a szelumetinib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont és 4. táblázat).
Hatóanyagok, melyek csökkenthetik a szelumetinib plazmakoncentrációját
Egy erős CYP3A4-induktor (napi 600 mg rifampicin, 8 napig) együttes alkalmazása a szelumetinib Cmax értékének 26%-os (90%-os CI: 17–34) és AUC értékének 51%-os (90%-os CI: 47–54) csökkenését eredményezte.
Az erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, közönséges orbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok Koselugo-val történő együttes alkalmazása kerülendő.
Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a szelumetinib módosíthatja
A szelumetinib in vitro gátolja az OAT3 transzportert. Az együttesen alkalmazott OAT3-szubsztrátok (pl. metotrexát és furoszemid) farmakokinetikájára gyakorolt klinikailag releváns hatást nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).
A TPGS in vitro gátolja a P-glikoproteint és nem zárható ki, hogy klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokat okozhat a P-glikoprotein szubsztrátjaival (pl. digoxin vagy fexofenadin).
A szelumetinib orális fogamzásgátlók expozíciójára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Ezért a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek kiegészítő fogamzásgátló (barrier) módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont).
A gyomorsavcsökkentő gyógyszerek szelumetinibre gyakorolt hatása
A szelumetinib kapszula feloldódása nem mutat pH-függést. A Koselugo, a CYP2C19-gátló omeprazol kivételével, korlátozás nélkül alkalmazható a gyomor pH-értékét módosító gyógyszerekkel (azaz H2-receptor antagonistákkal vagy protonpumpa-gátlókkal) együtt.
E-vitamin
A Koselugo, TPGS formájában, segédanyagként E-vitamint tartalmaz. Emiatt a betegeknek az
E-vitamin-pótló készítmények szedését kerülniük kell, és az egyidejűleg antikoaguláns hatású vagy thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszereket szedő betegeknél a véralvadásvizsgálatokat gyakrabban kell végezni (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell arra, hogy a Koselugo-kezelés alatt ne essenek teherbe. Fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt javasolt terhességi tesztet végezni.
A férfi és női (fogamzóképes) betegeket egyaránt figyelmeztetni kell, hogy a Koselugo-kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 1 hétig hatékony fogamzásgátlás alkalmazása szükséges. Nem zárható ki, hogy a szelumetinib csökkenti az orális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek javasolni kell, hogy mellette alkalmazzanak egy barrier típusú módszert is (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A szelumetinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, beleértve az embriofoetalis halálozást, a csontszerkezeti elváltozásokat és a csökkent magzati súlyt (lásd 5.3 pont). A Koselugo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont).
Amennyiben a Koselugo-kezelésben részesülő nőbeteg, vagy a férfibeteg nő partnere teherbe esik, tájékoztatni kell az esetleges magzati kockázatot illetően.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szelumetinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szelumetinib és aktív metabolitja egereknél kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a Koselugo alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A Koselugo termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adat nem áll rendelkezésre. A szelumetinib nem befolyásolta a hím és nőstény egerek termékenységét és párzási képességét, bár a nőstény egereknél az embrionalis túlélés csökkenése volt megfigyelhető (lásd 5.3 pont).
A Koselugo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szelumetinib-kezelés során fáradtságról, gyengeségről és látászavarokról számoltak be. Az ezen tüneteket tapasztaló betegeknek körültekintően kell eljárniuk gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén.
A biztonságossági profil összefoglalása
A szelumetinib-monoterápia (naponta kétszer 20-30 mg/m2 kapszula) biztonságossági profilját 4 NF1-gyel és inoperábilis PN-nel foglalkozó vizsgálat 126 gyermeket és serdülőt magába foglaló, összesített biztonságossági populációjának elemzése alapján határozták meg (NF1-PN pediátriai betegek csoportja [pool], amely a következők biztonságossági adatait foglalja magában: I. fázisú
SPRINT vizsgálat [N = 24], II. fázisú SPRINT vizsgálat 1. rétege [N = 50], kínai I. fázisú vizsgálat; pediátriai kohorsz [N = 16], japán I. fázisú vizsgálat [N = 12], valamint a táplálék hatásával foglalkozó, I. fázisú vizsgálat [15. vizsgálat, N = 24]).
Ezen kívül a szelumetinib biztonságosságát a granulátum gyógyszerforma esetében (naponta kétszer 25 mg/m2-rel egyenértékű dózis, granulátum) 36, NF1-ben és tünetmentes inoperábilis PN-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték az I/II. fázisú SPRINKLE vizsgálatban.
A szelumetinib-monoterápia biztonságosságát felnőtteknél 137 NF1-ben és inoperábilis PN-ben szenvedő betegeknél értékelték (25 mg/m2 naponta kétszer, kapszula formában) a III. fázisú KOMET vizsgálatban.
A teljes szelumetinib-terápia medián időtartama az NF1-PN pediátriai poolban körülbelül 27 hónap volt (tartomány: < 1 – 97 hónap), úgy, hogy a betegek 57%-a kapott > 24 hónapos, 40%-a pedig
-
36 hónapos szelumetinib-kezelést. A teljes szelumetinib-terápia medián időtartama az NF1-PN-ben szenvedő, felnőtt betegeknél körülbelül 12 hónap volt (tartomány: < 1 – 32 hónap). Az említett betegek 50,4%-a < 12 hónapig kapott szelumetinib-kezelést, a betegek fennmaradó 49,6%-a pedig
-
12 hónapig kapott szelumetinibet.
Az NF1-PN pediátriai poolban a bármilyen súlyossági fokozatú, leggyakoribb mellékhatás (incidencia: ≥ 40%) a hányás (62%), az acneiform bőrkiütés (60%), a hasmenés (56%), a kreatin-foszfokináz vérszintjének emelkedése (54%), a hányinger (52%), a paronychia (50%), valamint a bőrszárazság és a láz (mindkettő 44%) volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés megszakításáról a betegek 61,9%-ánál, dóziscsökkentésről pedig 27,8%-ánál számoltak be. A szelumetinib dózisának módosításához (a kezelés megszakításához vagy dóziscsökkentéshez) vezető mellékhatást összesen a betegek 47,6%-ánál jelentettek. A szelumetinib dózisának módosításhoz vezető mellékhatások (incidencia: ≥ 5%) a hányás (19,8%), a paronychia (15,9%), a hányinger (11,1%), a hasmenés (8,7%), a láz (6,3%) és a bőrkiütés (acneiform és nem acneiform; mindkettő 5,6%) voltak. A betegek 4,8%-ánál jelentették a kezelés leállításához vezető mellékhatásokat.
A SPRINKLE vizsgálatban az első adatlezáráskor (DCO1) a teljes szelumetinib-terápia medián időtartama 11 hónap volt (tartomány: < 3 – < 26 hónap). Harminchat gyermeket és serdülőt kezeltek a szelumetinib granulátum naponta kétszer 25 mg/m2-rel egyenértékű dózisával. A bármilyen súlyossági fokozatú, leggyakoribb mellékhatás (incidencia: ≥ 40%) a láz és a bőrszárazság (mindkettő a betegek 47%-ánál), valamint a paronychia (44%) volt. A betegek 30,6%-ánál jelentettek a kezelés megszakításához vezető nemkívánatos eseményeket, ugyanakkor egy betegnél sem fordult elő a dóziscsökkentéshez vezető nemkívánatos esemény. Összesen a betegek 22,2%-ánál jelentkezett
dózismódosításhoz (a kezelés megszakításához vagy dóziscsökkentéshez) vezető mellékhatás. A dózismódosításhoz vezető mellékhatások (incidencia: ≥ 5%) a hányás és a láz (mindkettő a betegek 11,1%-ánál) és a hasmenés (5,6%) voltak. Egyetlen betegnél sem fordult elő a kezelés leállításához vezető mellékhatás.
A szelumetinib granulátum SPRINKLE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt a szelumetinib kapszulával kezelt gyermekek és serdülők egyesített biztonságossági adataihoz (NF1-PN pediátriai pool).
Az NF1-PN-ben szenvedő, felnőtt betegeknél a bármilyen súlyossági fokozatú, leggyakoribb mellékhatások (incidencia: ≥ 20%) az acneiform bőrkiütés (55%), a kreatin-foszfokináz vérszintjének emelkedése (73%), a hasmenés (30%), a nem acneiform bőrkiütés (27%) és a hányás (20%) voltak. A szelumetinib dózisának módosításához (a kezelés megszakításához vagy dóziscsökkentéshez) vezető mellékhatást összesen a betegek 25,5%-ánál jelentettek. A szelumetinib dózisának módosításához vezető gyógyszermellékhatás (incidencia: ≥ 5%) a kreatin-foszfokináz vérszintjének emelkedése (5,8%) volt. A betegek 1,5%-ánál jelentettek a kezelés leállításához vezető mellékhatásokat.
A biztonságossági profilt különféle tumortípusokban szenvedő, naponta kétszer 75–100 mg szelumetinibbel kezelt felnőtt betegek (N = 347) körében végzett, 7 klinikai vizsgálatból származó biztonságossági adatok pooljával is alátámasztották.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 5. táblázat az inoperábilis PN-nel rendelkező, NF1-ben szenvedő gyermekeknél, serdülőknél, és felnőtteknél, valamint különféle tumortípusokban szenvedő felnőtteknél jelentkező mellékhatásokat mutatja be (lásd 5. táblázat lábjegyzete). A gyakoriságokat a fenti meghatározás szerint a pediátriai pool (N = 126) és a felnőtt betegek adatai (N = 137) alapján határozták meg. A gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak rendszerezve. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások preferált kifejezései csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), beleértve az egyedi jelentéseket is.
táblázat A szelumetinib NF1-PN-nel foglalkozó vizsgálatai, valamint egyéb, különféle tumortípusokban szenvedő, felnőtt betegek bevonásával végzett, azonosított klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások
| MedDRA szervrendszer és MedDRA kifejezés | Pediátriai pool a(N = 126) | KOMET vizsgálat b(N = 137) | ||
| Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAE szerinti 3-as és magasabb súlyossági fokozat gyakoriságad | Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAEszerinti 3-as és magasabb súlyosságifokozat gyakoriságae | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | ||||
| Homályos látás^ | Gyakori (9%) | - | Gyakori (4%) | - |
| Retinalis pigmentepithelium-leválás (RPED)/ Centralis serosus retinopathia (CSR)*†† | - | - | Nem gyakori (0,6%) | - |
| Retinalis vénaelzáródás (RVO)*†† | - | - | Nem gyakori(0,3%) | - |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||||
| MedDRA szervrendszer és MedDRA kifejezés | Pediátriai pool a(N = 126) | KOMET vizsgálat b(N = 137) | ||
| Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAE szerinti 3-as és magasabb súlyossági fokozat gyakoriságad | Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAEszerinti 3-as és magasabb súlyossági fokozat gyakoriságae | |
| Dyspnoe* | Gyakori (6%) | - | Gyakori (3%) | Gyakori (1%) |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Hányás^ | Nagyon gyakori(62%) | Gyakori (7%) | Nagyon gyakori(20%) | - |
| Hasmenés^ | Nagyon gyakori(56%) | Nagyon gyakori(10%) | Nagyon gyakori(30%) | - |
| Hányinger^ | Nagyon gyakori(52%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori(17%) | - |
| Stomatitis^* | Nagyon gyakori (40%) | Gyakori (1%) | Nagyon gyakori (14%)₤ | Gyakori (1%) |
| Székrekedés | - | - | Nagyon gyakori (10%) | - |
| Szájszárazság | Gyakori (4%) | - | Gyakori (6%) | - |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| Bőrkiütés (acneiform) ^* | Nagyon gyakori (60%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori (55%) | Gyakori (2%) |
| Paronychia^ | Nagyon gyakori(50%) | Nagyon gyakori(10%) | Nagyon gyakori (17%) | Gyakori (3%) |
| Bőrszárazság | Nagyon gyakori(44%) | Gyakori (1%) | Nagyon gyakori(13%) | - |
| Bőriütés (nem acneiform) ^* | Nagyon gyakori (39%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori (27%) | Gyakori (1%) |
| A haj elváltozásai^* | Nagyon gyakori(29%) | - | Nagyon gyakori (18%) | - |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| Láz | Nagyon gyakori(44%) | Gyakori (5%) | Gyakori (5%) | Gyakori (1%) |
| Astheniás események* | Nagyon gyakori(37%) | - | Nagyon gyakori(15%) | - |
| Peripheriás oedema* | Nagyon gyakori(18%) | - | Nagyon gyakori(16%) | - |
| Arcoedema* | Gyakori (8%) | - | Gyakori (4%) | - |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeif | ||||
| Emelkedett CPK-szint a vérben^ | Nagyon gyakori(54%) | Gyakori (6%) | Nagyon gyakori(37%) | Gyakori (7%) |
| Emelkedett GOT-szint | Nagyon gyakori (37%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori (12%) | Gyakori (1%) |
| Csökkent haemoglobinszint* | Nagyon gyakori(35%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori(11%) | Gyakori (2%) |
| Csökkent albuminszint a vérben* | Nagyon gyakori(35%) | - | Gyakori (2%) | - |
| MedDRA szervrendszer és MedDRA kifejezés | Pediátriai pool a(N = 126) | KOMET vizsgálat b(N = 137) | ||
| Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAE szerinti 3-as és magasabb súlyossági fokozat gyakoriságad | Összesített gyakoriság (Összes CTCAE fokozat)c | CTCAEszerinti 3-as és magasabb súlyossági fokozat gyakoriságae | |
| Emelkedett GPT-szint | Nagyon gyakori(29%) | Gyakori (2%) | Nagyon gyakori(11%) | Gyakori (1%) |
| Csökkent ejekciós frakció^ | Nagyon gyakori(21%) | Gyakori (1%) | Gyakori (7%) | Gyakori (1%) |
| Emelkedett kreatininszint a vérben | Nagyon gyakori (19%) | Gyakori (1%) | Gyakori (2%) | - |
| Emelkedett vérnyomás* | Nagyon gyakori(11%) | - | Gyakori (4%) | Gyakori (2%) |
a Az NF1-PN pediátriai pool adatait (N = 126) a következőkből egyesítették: I. fázisú SPRINT vizsgálat
(N = 24), II. fázisú SPRINT vizsgálat, 1. réteg (N = 50), kínai I. fázisú vizsgálat; pediátriai kohorsz (N = 16), japán I. fázisú vizsgálat (N = 12), valamint a táplálék hatásával foglalkozó, I. fázisú vizsgálat (N = 24). A gyakoriság százalékos aránya a legközelebbi egész számra kerekítve szerepel.
b Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek adatai a KOMET vizsgálatból származnak (N = 137). A gyakoriság százalékos aránya a legközelebbi egész számra kerekítve szerepel.
c Az Egyesült Államok Nemzeti Onkológiai Intézetének nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) szerint; minden vizsgálatban a CTCAE v5.0 verzióját alkalmazták, kivéve a SPRINT gyermekgyógyászati vizsgálatban, amelyben a CTCAE v4.03 verzióját használták.
d Minden esemény CTCAE szerinti 3. fokozatú volt, egy CTCAE szerinti 4. fokozatú emelkedett CPK-vérszint és egy CTCAE szerinti 4. fokozatú emelkedett vér-kreatininszint eseményt kivéve. Haláleset nem történt.
e Minden esemény CTCAE szerinti 3. fokozatú volt, egy CTCAE szerinti 4. fokozatú láz és négy CTCAE szerinti 4. fokozatú emelkedett CPK-vérszint eseményt kivéve. Haláleset nem történt.
f A SPRINT vizsgálatban minden laboratóriumi eltérést nemkívánatos eseményként jelentettek. Az NF1-PN-ben szenvedő gyermek és serdülő, valamint felnőtt betegek részvételével zajló többi vizsgálatban csak azokat a laboratóriumi eltéréseket jelentették nemkívánatos eseményként, amelyek teljesítették a súlyos nemkívánatos esemény kritériumait, a kezelés leállításához vezettek, vagy a vizsgáló megítélése szerint klinikailag jelentősek voltak.
CPK = kreatin-foszfokináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT = glutamát-piruvát-transzamináz
^ Lásd Kiválasztott mellékhatások leírása
†† Egyéb, különféle daganatos betegségben szenvedő, szelumetinibbel (75 mg, naponta kétszer) kezelt felnőtt betegek bevonásával végzett (N = 347) klinikai vizsgálatokkal szerzett tapasztalatok alapján azonosított mellékhatások. Ezeket a mellékhatásokat az inoperábilis PN-nel rendelkező, NF1-ben szenvedő gyermekek és serdülők, illetve felnőttek csoportjában nem jelentették.
*Különálló preferált kifejezések (preferred term, PT) csoportosításán alapuló gyógyszermellékhatások:
Astheniás események: fáradtság, asthenia
Csökkent albuminszint a vérben: hypoalbuminaemia, csökkent albuminszint a vérben CSR/RPED: a makularis-retinalis pigmentepithelium leválása, chorioretinopathia Dyspnoe: terheléses dyspnoe, dyspnoe, nyugalmi dyspnoe
Arcoedema: periorbitalis oedema, arcoedema($ a pediátriai pool-ra vonatkozó csoportosítás) Arcoedema: periorbitalis oedema, arcoedema, ajakduzzanat, szemhéjoedema, az arc feldagadása (₤ a KOMET vizsgálatra vonatkozó csoportosítás)
Csökkent haemoglobinszint: anaemia, csökkent haemoglobinszint A haj elváltozásai: alopecia, a hajszín változása
Emelkedett vérnyomás: emelkedett vérnyomás, hypertensio
Peripheriás oedema: peripheriás oedema, oedema, lokalizált oedema, peripheriás duzzanat Bőrkiütés (acneiform): acneiform dermatitis, acne, folliculitis
Bőrkiütés (nem acneiform): viszkető bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, macularis bőrkiütés
RVO: retinalis érrendszeri rendellenesség, retinalis vénaelzáródás, retinalis vénák thrombosisa Stomatitis: stomatitis, szájüregi fekély ($ a pediátriai pool-ra vonatkozó csoportosítás)
Stomatitis: stomatitis, szájüregi fekély, aphtha, ínyduzzanat (₤ a KOMET vizsgálatra vonatkozó csoportosítás)
Kiválasztott mellékhatások leírása
Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 26 (21%) betegnél jelentettek LVEF-csökkenést (PT: csökkent ejekciós frakció); közülük 25 (19,8%) betegnél a jelentett gyógyszermellékhatás CTCAE
-
fokozatú, 1 (0,8%) betegnél pedig a jelentett gyógyszermellékhatás CTCAE 3. fokozatú volt. Az LVEF-csökkenés 4 (3,2%) betegnél dóziscsökkentéshez, míg 2 (1,6%) betegnél a kezelés megszakításához vezetett. Az elemzés időpontjában a 26 betegből 20 felépült. Az LVEF-csökkenés első megjelenéséig eltelt medián idő 283 nap volt (medián időtartam 110,5 nap).
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 10 (7%) betegnél jelentettek LVEF-csökkenést (PT: csökkent ejekciós frakció); közülük 1 (0,7%) betegnél a jelentett mellékhatás CTCAE
-
fokozatú volt. Az LVEF-csökkenés 2 (1,5%) betegnél a kezelés megszakításához vezetett. Az elemzés időpontjában a 10 betegből 7 felépült. Az LVEF-csökkenés első megjelenéséig eltelt medián idő 342 nap (körülbelül 11 hónap) volt (medián időtartam 112,5 nap [körülbelül 4 hónap]).
Az adott intézményben alkalmazott LLN-nél alacsonyabb LVEF kiindulási értékkel rendelkező betegeket a pivotális vizsgálatokba nem vonták be. Ezen túlmenően, a szelumetinib-kezeléssel összefüggésben néhány esetben, LVEF-csökkenéssel járó súlyos esetet jelentettek gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban, akik egy kiterjesztett hozzáférési programban vettek részt. Az LVEF-csökkenés klinikai kezelését lásd a 4.2 és 4.4 pontban.
Okuláris toxicitás
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 11 (9%) betegnél jelentettek CTCAE 1. és 2. fokozatú eseményként homályos látást. Két beteg (1,6%) esetében volt szükség a kezelés megszakítására. Az elemzés időpontjában a 11 betegből 10 felépült.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 5 (4%) betegnél jelentettek CTCAE
-
fokozatú eseményként homályos látást. Egy beteg (0,7%) esetében volt szükség a kezelés megszakítására. Az összes esetet dóziscsökkentés nélkül kezelték, és az elemzés időpontjában mind az 5 beteg felépült.
Az újonnan jelentkező látászavarok klinikai kezelését lásd a 4.2 és 4.4 pontokban.
A fentieken kívül egyetlen RPED esetet jelentettek egy külső megbízású pediátriai vizsgálatban részt vevő, szelumetinib-monoterápiában (naponta kétszeri 25 mg/m2) részesülő, a látópályát érintő pilocytás astrocytomában szenvedő gyermeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Paronychia
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 63 (50%) betegnél jelentettek paronychiát. A legmagasabb súlyossági fokozatú paronychia első megjelenéséig eltelt medián idő 375 nap (körülbelül 12 hónap) volt, és az események medián időtartama 55 nap (körülbelül 2 hónap) volt. A betegek többségénél (51 beteg, az NF1-PN pediátriai pool 40,5%-a) a legmagasabb fokozat a CTCAE 1. vagy 2. fokozat volt. 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú események 12 (10%) betegnél fordultak elő. Tizennyolc (14,3%) betegnél volt szükség a kezelés megszakítására paronychia nemkívánatos esemény miatt,
9 (7,1%) betegnél pedig a paronychia nemkívánatos esemény dóziscsökkentéshez vezetett. Egy betegnél (0,8%) az esemény a kezelés befejezéséhez vezetett.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 23 (17%) betegnél jelentettek paronychiát. A legmagasabb súlyossági fokozatú paronychia első megjelenéséig eltelt medián idő
390 nap (körülbelül 13 hónap) volt, és a legmagasabb súlyossági fokozatú esemény medián időtartama 63 nap (körülbelül 2 hónap) volt. Tizenkilenc betegnél (13,9%) a legmagasabb fokozat a CTCAE
1. vagy 2. fokozat volt. 3. fokozatú események 4 (3%) betegnél fordultak elő. Egy (0,7%) betegnél volt szükség a kezelés megszakítására paronychia nemkívánatos esemény miatt, 3 (2,2%) betegnél
pedig a paronychia nemkívánatos esemény dóziscsökkentéshez vezetett. A paronychia egyik betegnél sem vezetett a kezelés befejezéséhez. Az elemzés időpontjában a 23 betegből 11 felépült.
Emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) vérszint
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 68 (54%) betegnél jelentették a CPK-vérszintjének emelkedését mellékhatásként. A legmagasabb CTCAE fokozatú CPK-vérszint emelkedés első megjelenéséig eltelt medián idő 112 nap (körülbelül 4 hónap) volt és a legmagasabb CTCAE fokozatú esemény fennállásának medián időtartama 126 nap (körülbelül 4 hónap) volt. A betegek többségénél (61 eset, az NF1-PN pediátriai pool 48,4%-a) a legmagasabb CTCAE fokozatú esemény 1. vagy
-
fokozatú volt. A legmagasabb, CTCAE 3. fokozatú esemény 5 (4%) betegnél fordult elő, CTCAE
4. fokozatú esemény pedig 2 (1,6%) betegnél. Öt betegnél alakult ki olyan CPK-vérszint emelkedéssel járó nemkívánatos esemény, amely a kezelés megszakításához vezetett, és dóziscsökkentést igényelt.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 51 (37%) betegnél jelentkezett a CPK-vérszintjének emelkedése mellékhatásként. A legmagasabb CTCAE fokozatú CPK-vérszint emelkedés első megjelenéséig eltelt medián idő 167 nap (körülbelül 6 hónap) volt, és a legmagasabb fokozatú esemény fennállásának medián időtartama 122 nap (körülbelül 4 hónap) volt. Negyvenkét
betegnél (30,7%) a legmagasabb fokozat a CTCAE 1. vagy 2. fokozat volt. A legmagasabb, CTCAE
3. fokozatú események 5 (3,6%) betegnél fordultak elő, CTCAE 4. fokozatú események pedig
4 (2,9%) betegnél. Hat betegnél alakult ki olyan CPK-vérszint emelkedéssel járó esemény, amely a kezelés megszakításához vezetett, és 3 betegnél volt szükség dóziscsökkentésre. Az elemzés időpontjában az 51 betegből 21 felépült.
Gastrointestinalis toxicitás
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) leggyakrabban jelentett gastrointestinalis (GI) események a hányás (78 beteg, 62%), a hasmenés (71 beteg, 56%), a hányinger (66 beteg, 52%) és a stomatitis (50 beteg, 40%) voltak. Ezeknek az eseményeknek a többsége CTCAE 1. vagy 2. fokozatú volt.
Legalább CTCAE 3. fokozatú eseményként hasmenést (10%), hányást (7%), hányingert (2%) és stomatitist (1%) jelentettek. Dózismódosítás a hányás esetében 25 (19,8%), hányinger esetében 14 (11,1%), hasmenés esetében 11 (8,7%), stomatitis esetében pedig 6 (4,8%) betegnél vált
szükségessé. Egy-egy beteg jelentett eseményként olyan hasmenést, hányingert, illetve hányást, amely a kezelés leállításához vezetett. Dóziscsökkentésre a hasmenés gyógyszermellékhatás esetében
1 betegnél, míg stomatitis gyógyszermellékhatás esetében 2 betegnél volt szükség. CTCAE
≥4. fokozatú eseményt nem jelentettek.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) leggyakrabban jelentett gastrointestinalis (GI) események a hasmenés (41 beteg, 30%), a hányás (27 beteg, 20%), a hányinger (23 beteg, 17%), a stomatitis (19 beteg, 14%) és a székrekedés (13 beteg, 10%) voltak. Ezeknek az eseményeknek a többsége CTCAE 1. vagy 2. fokozatú volt. CTCAE 3. fokozatú eseményként 1 betegnél (0,7%) stomatitist jelentettek. A kezelés leállítása hányinger és hányás esetében 2–2 (1,5%), hasmenés és stomatitis esetében pedig 1–1 (0,7%) betegnél vált szükségessé. Dóziscsökkentésre a hányinger és a stomatitis gyógyszermellékhatás esetében 1–1 betegnél (0,7%) volt szükség. Egy beteg számolt be eseményként olyan hányingerről, amely a kezelés befejezéséhez vezetett.
Bőrgyógyászati toxicitás
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 76 (60%) betegnél figyeltek meg acneiform bőrkiütést (a jelentkezéséig eltelt medián idő 29 nap; a legmagasabb CTCAE fokozatú esemény fennállásának medián időtartama 176 nap [körülbelül 6 hónap]). A betegek többsége (73 beteg, az NF1-PN pediátriai pool 58%-a) legfeljebb CTCAE 1. vagy 2. fokozatú gyógyszermellékhatást jelentett. CTCAE
3. fokozatú eseményekről 3 (2,4%) beteg számolt be. Az acneiform bőrkiütés 4 betegnél (3,2%) a kezelés megszakításához, 3 betegnél (2,4%) pedig dóziscsökkentéshez vezetett. CTCAE 3. fokozatú eseményeket 3 betegnél (2,4%) jelentettek. Egyéb (nem acneiform) bőrkiütést 49 (39%) betegnél figyeltek meg az NF1-PN pediátriai poolban, és ezek túlnyomórészt (46 beteg, az NF1-PN pediátriai pool 36,5%-a) CTCAE 1. vagy 2. fokozatúak voltak.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 75 (55%) betegnél figyeltek meg acneiform bőrkiütést (a jelentkezéséig eltelt medián idő 19 nap; a legmagasabb CTCAE fokozatú
esemény fennállásának medián időtartama 124 nap [körülbelül 4 hónap]). Hetvenkettő (53%) beteg jelentett legfeljebb CTCAE 1. vagy 2. fokozatú mellékhatást. CTCAE 3. fokozatú eseményekről
3 (2,2%) beteg számolt be. Az acneiform bőrkiütés 3 betegnél (2,2%) a kezelés megszakításához, 2–2 betegnél (1,5%) pedig dóziscsökkentéshez és a kezelés befejezéséhez vezetett. Bőrkiütést (nem acneiform) 37 (27%) betegnél figyeltek meg, és ezek túlnyomórészt (36 beteg, 26,3%) CTCAE
1. vagy 2. fokozatúak voltak.
A haj elváltozásai
Az NF1-PN pediátriai poolban (N = 126) 37 (29%) betegnél jelentkezett a haj elváltozása (az alábbiak szerint jelentve: [PT: a haj színének változása] 21 betegnél [16,7%] és a haj gyérülése [PT: alopecia] 30 betegnél [23,8%]). Az összes eset CTCAE 1. (33 beteg, 26,2%) vagy 2. fokozatú (4 beteg, 3,2%) volt, és a kezelés megszakítását 1 (0,8%) betegnél jelentették.
Az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegek körében (N = 137) 24 (18%) betegnél jelentkezett nemkívánatos eseményként a haj elváltozása (az alábbiak szerint jelentve – PT: a haj színének változása 6 [4,4%] betegnél és a haj gyérülése [PT: alopecia] 20 [14,6%] betegnél). Az összes eset CTCAE 1. vagy 2. fokozatú volt. A kezelés megszakítását 1 (0,7%) betegnél, a dózis csökkentését pedig 2 (1,5%) betegnél jelentették.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatásokra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, és szükség esetén, megfelelő monitorozás mellett, szupportív kezelést kell biztosítani. A dialízis a túladagolás kezelésére hatástalan.
Farmakológiai tulajdonságok - KOSELUGO 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EE04 Hatásmechanizmus
A szelumetinib a mitogénaktivált proteinkináz 1-es és 2-es izoformájának (MEK 1/2) szelektív gátlója.
A szelumetinib blokkolja a MEK aktivitását és a RAF-MEK-ERK útvonalat. A MEK gátlása révén tehát azon tumorsejtek proliferációját és túlélését blokkolja, melyekben a RAF-MEK-ERK pálya aktiválva van.
Klinikai hatásosság
A szelumetinib hatásosságát a lent ismertetett vizsgálatokban értékelték NF1-PN-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél.
SPRINT
A Koselugo hatásosságát egy nyílt multicentrikus, egykarú (SPRINT) II. fázisú vizsgálat 1. rétegébe bevont 50, NF1-ben szenvedő, szignifikáns morbiditást okozó inoperábilis plexiform neurofibromákkal (PN) rendelkező gyermeken és serdülőn vizsgálták. Azon PN-eket tekintették inoperábilisnak, melyek teljes eltávolítása sebészeti úton – akár vitális szervek behálózottsága vagy szoros közelsége, akár a PN invazív jellege vagy magas vaszkularizációja miatt – lényeges morbiditási
kockázat nélkül nem volt lehetséges. Az okuláris toxicitás következő formáit mutató betegeket kizárták: fennálló vagy kórelőzményben szereplő CSR, fennálló vagy kórelőzményben szereplő RVO,
-
21 Hgmm (vagy a kor szerint adjusztált normálérték felső határát meghaladó) intraokuláris nyomás, vagy nem kontrollált glaukóma. A betegek 25 mg/testfelszín-m2 dózisban kaptak szelumetinib kapszulát naponta kétszer, 28 napon keresztül (1 kezelési ciklus) folyamatos adagolási séma szerint. A kezelést leállították, ha a beteg részére további klinikai javulás már nem volt várható vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztalt, illetve a PN progressziója esetén és a vizsgáló döntése alapján.
A klinikailag releváns tüneteket vagy szövődményeket (PN-kapcsolódású morbiditás) okozó PN (célzott PN) válaszrátáját a központilag értékelt mágneses rezonancia (MRI) volumetria alapján, a Neurofibromatózis és Schwannomatózis Válasz Értékelési kritériumok (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS) szerint értékelték. A tumorválaszt a bevonás időpontjában, illetve a kezelés időtartama során 2 évig 4 ciklusonként, azt követően pedig
6 ciklusonként értékelték.
A célzott PN értékelését MRI volumetria és klinikai végpontok szerint, funkcionális vizsgálatok, illetve a betegek által jelentett eredmények alapján végezték.
A bevonáskor a betegek medián életkora 10,2 év (tartomány: 3,5–17,4 év) volt, 60%-uk volt fiú és 84%-uk kaukázusi.
A célzott PN térfogatának medián kiindulási értéke 487,5 ml (tartomány: 5,6 – 3820 ml) volt. A betegek ≥ 20%-ánál jelentkező PN-kapcsolódású morbiditás torzulásként, motorikus diszfunkcióként, fájdalomként, légúti diszfunkcióként, látászavarként és hólyag/bél diszfunkcióként jelentkezett.
Az elsődleges hatásossági végpont az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amelyet a teljes választ (amit a célzott PN teljes eltűnéseként definiáltak) vagy megerősített részleges választ (amit a PN térfogatának, a következő 3-6 hónapban végzett tumorvizsgálat során megerősített,
≥ 20%-os mértékű csökkenéseként definiáltak) mutató betegek arányában határoztak meg, az Egyesült Államok Nemzeti Onkológiai Intézete (National Cancer Institute, NCI) központi értékelése során. A válasz időtartamát (duration of response, DoR) szintén vizsgálták.
A hatásossági eredmények adatait a 2021. márciusi zárópont alapján határozzák meg, hacsak másképp nincs jelezve.
táblázat A II. fázisú SPRINT 1. rétegének hatásossági eredményei
| Hatásossági paraméter | SPRINT (N = 50) |
| Objektív válaszarány a, b | |
| Objektív válaszarány, n (%) (95%-os CI) | 34 (68%) (53,3 – 80,5) |
| Teljes válasz | 0 |
| Megerősített részleges válasz, n (%)b | 34 (68%) |
| Válasz időtartama | |
| DoR ≥ 12 hónap, n (%) | 31 (91,2%) |
| DoR ≥ 24 hónap, n (%) | 26 (76,5%) |
| DoR ≥ 36 hónap, n (%) | 21 (61,8%) |
CI – konfidencia intervallum, DoR – válasz időtartama.
a A részleges válasz kritériumainak első teljesülését követően legalább 3 hónappal a válaszokat meg kellett erősíteni.
b Teljes válasz: a kezeléssel célzott lézió eltűnése; részleges válasz: a célzott PN térfogatának ≥ 20% mértékű csökkenése a kiindulási értékhez képest.
A tumorválasz REiNS kritériumok szerinti (2018. júniusi adatok zárópontja) független, központi értékelése 44%-os ORR-t mutatott ki (95%-os CI: 30,0–58,7).
A kezdeti válaszig eltelt medián idő 7,2 hónap (tartomány: 3,3 hónap – 3,2 év) volt. A PN téfogatának a kiindulási értékhez képest mért legnagyobb mértékű csökkenéséig eltelt medián (min-max) idő
15,1 hónap (tartomány: 3,3 hónap – 5,2 év) volt. A kezdeti választól számított medián DoR-t nem érték el; az adatok lezárásának időpontjában a medián követési idő 41,3 hónap volt. A kezelés megkezdésétől a betegség kezelés során bekövetkező progressziójáig eltelt medián időt nem érték el.
Az adatok zárópontjában vagy a kezelés utolsó vizsgálatakor, azok a betegek akik abbahagyták a kezelést, 25 beteg (50%) megerősített részleges választ, 1 beteg (2%) meg nem erősített részleges választ, 12 beteg (24%) stabil betegséget és 10 beteg (20%) progresszív betegséget mutatott.
KOMET
A Koselugo hatásosságát felnőtt betegeknél egy III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatban értékelték, amely párhuzamos, 1:1 arányban randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 2 karos elrendezésű volt. Összesen 145 felnőtt beteget randomizáltak a 12 ciklusban (28 napos ciklusok) naponta kétszer 25 mg/m2 (BSA) szelumetinibbel vagy placebóval végzett kezelésre. A 12. ciklus vége után, vagy ennél korábban, ha a független központi értékeléssel (ICR) betegségprogressziót igazoltak, a placebóval kezelt betegek átléptek a nyílt szelumetinibbel végzett kezelésre. A kezelést leállították, ha adott betegnél már nem volt klinikai előnye, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezett, a beteg így döntött, a PN progrediált, vagy a vizsgáló hozta meg ezt a döntést.
A KOMET vizsgálatba felnőtt (a bevonáskor 18. életévüket betöltött) férfi és nő betegeket vontak be, akiknél NF1 -et diagnosztizáltak, és tünetes, inoperábilis PN állt fenn; legalább egy célzott PN MRI volumetriával mérhető volt; a minimumként meghatározott időszakban dokumentálták a célzott PN krónikus fájdalompontszámát (a szűrési időszakban legalább 2 héten át a 7 napból legalább 4 napon); és a bevonáskor teljesült a PN-re kapott fájdalomcsillapítók stabil krónikus használata.
A célzott PN-t – azaz a klinikai szempontból legrelevánsabb PN-t, amely MRI volumetriával mérhető – és megfelelő esetben egy további nem célzott PN-t értékeltek a válaszarány szempontjából, amelyhez a REiNS kritériumok szerint, központilag értékelt MRI volumetriát alkalmaztak. A tumorválaszt a kiinduláskor, a kezelés ideje alatt 2 éven át minden 4. ciklus után, ezt követően pedig minden 6 ciklusban értékelték. A betegeknél a célzott és nem célzott PN-ek MRI volumetriáját és a klinikai kimenetelek értékelését végezték el.
A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők általában véve jól kiegyensúlyozottak voltak a szelumetinibbel és a placeboval kezelt kar között. A szelumetinibbel és a placebóval kezelt csoportokban a kiindulási demográfiai jellemzők az alábbiak voltak: medián életkor a bevonáskor
29 év (tartomány: 18–60 év), férfi (51,7%), fehér bőrű (55,9%) és ázsiai (31%). A célzott PN medián térfogata a szelumetinib-csoportban 110,18 ml volt, a placebocsoportban pedig 221,85 ml. A PN-nel összefüggő leggyakoribb morbiditás a fájdalom, a motoros diszfunkció és a torzulás volt, amelyek mindkét csoportban a betegek 23%-át vagy ennél több beteget érintettek. A légutakat, a látást és a belet/hólyagot érintő morbiditások kevésbé voltak gyakoriak, és mind a szelumetinibbel, mind a placebóval kezelt csoportban a betegek 4,2%-át vagy ennél kevesebb beteget érintettek.
Az elsődleges hatásossági végpont a szelumetinibre vonatkozó ORR volt a 16. ciklus végén. Az ORR a meghatározás szerint a 16. ciklus végén igazolt teljes választ (ennek definíciója a célzott PN teljes eltűnése volt az első választ követő 3–6 hónapban végzett, következő képalkotó vizsgálattal megerősítve) vagy megerősített részleges választ (ennek definíciója a célzott PN térfogatának ≥ 20%-os mértékű csökkenése volt – a kiinduláshoz képest –, az első választ követő 3–6 hónapban végzett, következő képalkotó vizsgálattal megerősítve) mutató betegek aránya volt, a REiNS kritériumok szerint ICR-rel megállapítva.
A tervezett elsődleges elemzéskor teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja, statisztikailag szignifikáns ORR igazolódott placebóhoz képest. A végleges adatlezáráskor (DCO) az expozíció medián teljes időtartama a szelumetinibre randomizált betegeknél 749 nap (körülbelül 25 hónap) volt; a válasz jelentkezésétől számított medián DoR-t nem érték el. A hatásossági eredményeket a lenti
táblázat ismerteti.
7. táblázat: A KOMET hatásossági eredményei
| Hatásossági paraméterek | Szelumetinib (N = 71) | Placebo (N = 74) |
| Objektív terápiás válaszarány a 16. ciklus végén (ORR) a, b, c | ||
| ORR % (95%-os CI) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| p-értékd | 0,0112 | |
| Legjobb objektív válasz (Best objective response - BOR) a 16. ciklus végén, n (%)a, b, c, e | ||
| Megerősített teljes válasz | 0 | 0 |
| Megerősített részleges válasz | 14 (19,7%) | 4 (5,4%) |
| Válaszig eltelt idő (Time to Response - TTR) a | ||
| Medián (95%-os CI), hónap | 3,7 (3,61; 11,07) | ND |
| Terápiás válasz időtartama (DOR) f, g, h | ||
| Medián (95%-os CI), hónap | NR (11,5; NE) | ND |
| Továbbra is választ mutató betegek száma és százalékos aránya | ||
| ≥ 6 hónap, n (%) | 14 (100%) | ND |
| ≥ 12 hónap, n (%) | 9 (64,3%) | ND |
CI – konfidenciaintervallum, NE – nem becsülték, NR – nem érték el, ND – A placebo kezelési karra nem határozták meg.
a Az eredmények a tervezett elsődleges elemzésen alapulnak (DCO: 2024. augusztus 5.), amelyre akkor került sor, amikor az összes betegnek lehetősége volt teljesíteni a 16. ciklust.
b A vizsgálatban minden kezelési ciklus 28 naptári nap (a 16. ciklus körülbelül 15 hónapnak felel meg).
c A REiNS kritériumok alapján, független központi értékeléssel (independent central review - ICR) megerősített teljes választ vagy részleges választ mutató betegek. A válasz megerősítését a REiNS kritériumok szerint ICR-rel megállapított első válasz után 3–6 hónapon belül elvégzett, következő képalkotó vizsgálattal végezték.
d 2 oldalú p-érték a Fisher-féle egzakt módszerrel számítva (alfa = 0,047) a szelumetinib placebóval történő összehasonlítására.
e Teljes válasz: a célzott lézió eltűnése; részleges válasz: a célzott PN térfogatának ≥ 20% mértékű csökkenése a kiindulási értékhez képest; stabil betegség: a kiinduláshoz képest a térfogat változása nem elegendő ahhoz, hogy akár részleges válasznak, akár progresszív betegségnek feleljen meg; progresszív betegség: a célzott PN térfogatának ≥ 20% mértékű növekedése a kiindulási értékhez vagy a legjobb válasz dokumentált időpontjához képest.
f A válasz időtartama az első dokumentált (később megerősített) válasz dátumától a REiNS kritériumok alapján ICR-rel megállapított, dokumentált progresszió dátumáig.
g A Kaplan–Meier-módszerrel számítva.
h A szelumetinib karra randomizált, olyan betegek alapján számítva, akik a 16. ciklus végéig megerősített részleges választ (cPR) értek el, beleértve a végleges DCO-ig keletkezett adatokat (2025. március 17., amelyre akkor került sor, amikor az összes betegnek lehetősége volt teljesíteni a 24. ciklust).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A farmakokinetikai (FK) paraméterek az NF1-PN-ben szenvedő gyermek és serdülő betegeknél
(3 évestől ≤ 18 évesig) és az NF1-PN-ben szenvedő felnőtt betegeknél (≥ 18 éves életkor) hasonlóak.
A szelumetinib kapszula alkalmazása után a 3–18 éves gyermekeknek és serdülőknek javasolt napi kétszeri 25 mg/m2 dózist követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) geometriai átlaga (variációs koefficiens [CV%]) 731 (62%) ng/ml, a plazmakoncentráció görbe alatti terület (AUC0-12)
az első dózist követően pedig 2009 (35%) ng×óra/ml volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban, napi kétszeri adagolás mellett ~1,1-szeres minimális akkumuláció volt megfigyelhető.
A KOMET vizsgálatban a felnőtt betegeknél (≥ 18 éves életkor) a javasolt napi kétszeri
25 mg/m2 dózis alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció (Cmax) mértani átlaga (mértani variációs koefficiens [gCV%]) 789 (47%) ng/ml volt, a plazmakoncentráció görbe alatti területe pedig (AUC0-12) 2986 (43%) ng×óra/ml, dinamikus egyensúlyi állapotban.
A szelumetinib beadása után a minimális akkumulációs tartomány minden életkorban 1,2–1,5 volt.
Gyermekeknél és serdülőknél (3 évestől ≤ 18 évesig), 25 mg/m2 dózisszint mellett, az orálisan adagolt szelumetinib látszólagos clearance-e 8,8 l/óra, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 78 l, átlagos eliminációs felezési ideje pedig ~6,2 óra.
Felnőtt betegeknél (≥ 18 éves életkor) 25 mg/m2 dózisszint mellett, az orálisan adagolt szelumetinib látszólagos clearance-e 14,1 l/óra, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 126,1 l, átlagos eliminációs felezési ideje pedig ~9,0 óra.
Felszívódás
Egészséges felnőtteknél, a szelumetinib átlagos abszolút biohasznosulása 62% volt. Orális adagolást követően a szelumetinib felszívódása gyors, a steady-state csúcskoncentrációt (tmax) a bevételt követően 2 órával éri el.
Étkezés/étel hatása
Külön klinikai vizsgálatokban, egészséges felnőtteknél és előrehaladott szolid tumoros felnőtt betegeknél, a nagy zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt 75 mg szelumetinib kapszula Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 50%-kal csökkent az egészséges felnőtteknél, illetve 62%-kal a felnőtt betegeknél. A szelumetinib átlagos AUC értéke az előbbi sorrendben 16%-kal, illetve 19%-kal csökkent, és a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) megközelítőleg 1,5–3 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Egészséges felnőtteknél az alacsony zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt 50 mg szelumetinib kapszula Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 60%-kal csökkent. Az AUC 38%-kal csökkent, és a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) megközelítőleg 0,9 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Ehhez hasonlóan egészséges férfi alanyoknál, alacsony zsírtartalmú étel (400–500 kalória, 25% zsír) elfogyasztása után a szelumetinib granulátum Cmax értéke 39%-kal, míg az AUC 4%-kal csökkent, és a tmax körülbelül 1,3 órával megnyúlt.
Az inoperábilis PN-nel rendelkező, NF1-ben szenvedő, naponta kétszer 25 mg/m2 dózissal kezelt serdülőknél, az alacsony zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt szelumetinib kapszula Cmax értéke az éhgyomri adagoláshoz képest 24%-kal csökkent. A szelumetinib AUC értéke 8%-kal csökkent, és a tmax megközelítőleg 0,57 órával megnyúlt (lásd 4.2 pont).
Egy populációs farmakokinetikai elemzés szintén azt mutatta, hogy az alacsony vagy a nagy zsírtartalmú étellel egyidőben adagolt szelumetinib expozíció átlagos (AUC) értéke az éhgyomri adagoláshoz képest (23,1%-kal, illetve 20,7%-kal) csökkent, amit klinikailag nem tartottak relevánsnak.
A fenti eredmények alapján nem várható, hogy az étel hatásai (nagy zsírtartalmú, alacsony zsírtartalmú, és étel figyelembevétele nélküli) klinikailag jelentős hatást gyakorolnak a szelumetinib AUC értékére, mivel az orális alkalmazáskor fennálló biohasznosulást (F1) érő hatás nagysága 30%-nál kisebb.
Eloszlás
A 20 és 30 mg/m2 dózistartományban adagolt szelumetinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata a
steady-state elérése után gyermekeknél és serdülőknél 78 és 171 l közötti volt. Felnőtt betegeknél
25 mg/m2 dózis esetén hasonló értékeket figyeltek meg, és ezek 40-től 3710 l-ig terjedtek. Ezek az értékek közepes mértékű szöveti eloszlást jeleznek.
In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib 98,4%-ban kötődik a humán plazma fehérjékhez, főként szérumalbuminhoz (96,1%) és kisebb mértékben az α-1 savas glikoproteinhez (< 35%).
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib 1. fázisú metabolikus reakciók során átalakul, többek között az oldallánc oxidációja, N-demetiláció, valamint az oldallánc amid és savas metabolitok képződését eredményező leválasztása révén. A szelumetinib oxidatív metabolizmusában túlnyomórészt a CYP3A4 izoforma játszik szerepet, a CYP2C129, CYP2C9, CYP2E1 és CYP3A5 szerepe kisebb. In vitro vizsgálatok alapján, a szelumetinib direkt 2. fázisú metabolikus reakcióutakon is metabolizálódik, melyek során glükuronid-konjugáció történik főként az UGT1A1 és UGT1A3 enzimek révén. A glükuronidáció a szelumetinib 1. fázisú metabolitjainak eliminációjában lényeges szerepet játszik, mely több UGT izoenzim közreműködésével történik.
14C-szelumetinib egészséges felnőtt férfiaknak történt adagolását követően a humán plazmában keringő radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan formájú szelumetinib (a radioaktivitás 40%-a) és metabolitjai adták, mely utóbbiak között volt az imidazoindazol metabolit glükuronidja (M2; 22%), a szelumetinib-glükuronid (M4; 7%), az N-dezmetil-szelumetinib (M8; 3%) és az N-dezmetil-karboxilsav (M11; 4%). Az N-dezmetil-szelumetinib a szelumetinib plazmaszintjének kevesebb, mint 10%-át teszi ki, de az anyavegyületnél 3-5-ször erősebb hatású, és ezáltal a teljes farmakológiai aktivitás 21–35%-áért felelős.
Interakciók
In vitro a szelumetinib nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 és CYP2E1 izoenzimeket. In vitro a szelumetinib nem indukálja a CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimeket. A szelumetinib in vitro indukálja a CYP3A4 izoenzimet, viszont ez a hatás klinikai szempontból valószínűleg nem releváns.
In vitro a szelumetinib gátolja az UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 és UGT1A9 enzimek aktivitását, de ezek a hatások klinikai szempontból valószínűleg nem relevánsak.
Interakciók transzporter fehérjékkel
In vitro vizsgálatokban a szelumetinib a BCRP és P-gp transzporterek szubsztrátjának bizonyult, bár nem valószínű, hogy ez klinikailag releváns interakciót eredményez. In vitro vizsgálatokban a javasolt gyermekgyógyászati dózisban a szelumetinib nem gátolta az emlőrák rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP), a P-glikoprotein (P-gp), az OATP1B1, az OATP1B3, az OCT2, az OAT1, a MATE1 és a MATE2K transzporterek aktivitását. Az OAT3-szubsztrátok farmakokinetikájának klinikailag releváns módosulása, egyidejű alkalmazása esetén, nem zárható ki.
Elimináció
Egészséges felnőtteknél 75 mg, izotóppal jelzett szelumetinib egyszeri orális adagolása után a dózis 59%-a ürült a széklettel (19% változatlan formában), és 33%-a (< 1% anyavegyületként) volt fellelhető a vizeletben, a mintavételezés 9 napos időtartama alatt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A szelumetinib expozícióját normális vesefunkcióval rendelkező felnőtteknél (N = 11) és végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél (ESRD, N = 12), 50 mg orális adagolás után vizsgálták. Az ESRD-csoportban a Cmax 16%-kal, az AUC 28%-kal alacsonyabb volt, a szelumetinib szabad frakciója pedig 35%-kal magasabb volt az ESRD-ben szenvedő alanyoknál.
Ennek eredményeként, a szabad frakció Cmax, illetve AUC aránya a normális vesefunkcióval rendelkező önkéntesek csoportjához képest az ESRD-csoportban 0,97, illetve 1,13 volt. Az ESRD-csoportban az N-dezmetil metabolit és az anyavegyület AUC aránya enyhén, a normális csoporthoz képest körülbelül 20%-kal növekedett. Mivel az expozíció az ESRD betegekben a normális vesefunkcióval rendelkező egyénekéhez hasonló volt, enyhe, közepesen súlyos és súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatot. Vélelmezhető, hogy a vesekárosodás nem befolyásolja érdemben a szelumetinib expozícióját (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Normális májfunkcióval rendelkező (N = 8) és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A,
N = 8) felnőttek 50 mg szelumetinibet, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B, N = 8) felnőttek 50 vagy 25 mg szelumetinibet, valamint súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C, N = 8) felnőttek 20 mg szelumetinibet kaptak. A szelumetinib teljes dózisra normalizált AUC értéke, illetve a szabad frakció AUC értéke az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkénteseknél kapott értékek 86%-a, illetve 69%-a volt. A szelumetinib-expozíció magasabb volt a közepesen súlyos (Child–Pugh B) és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél; az egészséges önkéntesekhez képest a teljes AUC és a szabad frakció AUC értéke 159%, illetve 141% (Child–Pugh B), valamint 157%, illetve 317% (Child–Pugh C) volt (lásd 4.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb fehérjekötődési tendenciát figyeltek meg, bár a fehérjekötődés > 99% maradt (lásd 4.3 pont).
Etnikum
Egyszeri adagolást követően a szelumetinib-expozíció úgy tűnik, hogy magasabb a japán, az egyéb ázsiai és az indiai származású egészséges felnőttekben, mint a nyugati országokból származó felnőttekben, bár a testtömegre vagy testfelszínre történő korrekciót követően jelentős átfedés mutatkozik a nyugati országokból származó alanyokkal (lásd 4.2 pont).
Egyéb felnőtt betegek (> 18 éves kor)
Egészséges felnőtteknél és előrehaladott szolid tumoros felnőtt betegeknél, a PK paraméterek az NF1-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú (1–18 éves) betegekéihez hasonlóak.
Felnőtt betegeknél a Cmax és az AUC a 25 mg és 100 mg közötti dózistartományban dózisarányosan növekedett.
Gyógyszerészeti jellemzők - KOSELUGO 10 MG
Kapszulatöltet
tokoferzolán (E-vitamin polietilénglikol-szukcinát /D-alfa-tokoferil-polietilénglikol-szukcinát).
Kapszulahéj
Koselugo 10 mg kemény kapszula
hipromellóz (E464) karragén (E407) kálium-klorid (E508) titán-dioxid (E171) karnaubaviasz (E903)
Koselugo 25 mg kemény kapszula
hipromellóz (E464) karragén (E407) kálium-klorid (E508) titán-dioxid (E171)
indigókármin alumínium lakk (E132) sárga vas-oxid (E172)
karnaubaviasz (E903) kukoricakeményítő
Jelölőfesték
Koselugo 10 mg kemény kapszula
sellak (E904)
fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) ammónium-hidroxid (E527)
Koselugo 25 mg kemény kapszula
vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
indigókármin alumínium lakk (E132) karnaubaviasz (E903)
sellak (E904) gliceril-monooleát
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
Koselugo 10 mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyag tartály, fehér színű gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal.
Koselugo 25 mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyag tartály, kék színű gyermekbiztos polipropilén zárókupakkal.
A tartály 60 darab kemény kapszulát és szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmaz. A doboz egy tartályt tartalmaz.