KUVAN 100 MG OLDÓDÓ TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KUVAN 100 MG
A Kuvan a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
A Kuvan alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
A Kuvan-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.
A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjefogyasztásra tudatosan oda kell figyelni.
Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Kuvan tartós használatra való, amennyiben egyszer kimutatták, hogy a beteg a készítményre reagál (lásd 5.1 pont).
Adagolás
PKU
PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a Kuvan kezdő adagja naponta egyszer
10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása
érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog.
BH4-hiány
BH4-hiányban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a Kuvan kezdő adagja naponta összesen
2 - 5 mg/ttkg. Az adag akár összesen 20 mg/ttkg/nap dózisig emelhető.
A Kuvan 100 mg-os tabletta formájában kerül forgalomba. A testtömeg alapján számított napi adagot a 100 legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Például, ha a számított adag 401 – 450 mg, akkor azt lefelé, 400 mg-ra kell kerekíteni, ami 4 tablettának felel meg. Ha a számított adag 451 – 499 mg, akkor azt felfelé, 500 mg-ra kell kerekíteni, ami 5 tablettának felel meg.
Adagolás beállítása
A szapropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a Kuvan adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség.
Különösen gyermekeknél a kezelőorvos utasításai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell.
Amennyiben a Kuvan-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a Kuvan adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát.
A Kuvan-kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség.
A terápiás válasz meghatározása
Gyermekeknél a kezelés a lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében.
A gyógyszerre adott választ a fenilalanin-vérszint csökkenése határozza meg. A vér fenilalaninszintjét a Kuvan alkalmazása előtt, majd a javasolt kezdő dózissal végzett 1 hetes használat után ellenőrizni kell. Amennyiben a vér fenilalaninszint nem csökken megfelelően, akkor az adag a vér fenilalaninszint egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett hetente, legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig emelhető. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani.
A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszint ≥ 30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin-vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a Kuvannal, a Kuvan alkalmazását pedig le kell állítani.
Amennyiben megállapították azt a tényt, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott válasz alapján a napi 5 – 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható.
Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és
tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett.
A Kuvannal kezelt betegeknek ezután is fenilalaninban szegény étrendet kell betartaniuk, és klinikai állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell (például ellenőrizni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).
Különleges betegcsoport
Idősek
A Kuvan biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb betegek esetében nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel.
Vese- vagy májkárosodás
A Kuvan biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel.
Gyermekek és serdülők
Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező.
Az alkalmazás módja
A Kuvan tablettákat a felszívódás elősegítése érdekében étkezés közben kell bevenni.
A PKU-ban szenvedő betegeknél a Kuvant napi egyszeri adagként kell alkalmazni, minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel.
BH4-hiányban szenvedő betegek osszák szét a teljes napi adagot 2-3 kisebb adagra, melyet a nap
folyamán vegyenek be.
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a tartályban lévő nedvszívó kapszulát ne nyeljék le.
A felírt számú tablettát egy pohár vagy egy csésze vízbe kell tenni és kevergetni kell addig, amíg fel nem oldódik. A tabletták feloldódása néhány percig is eltarthat. A tabletták gyorsabb oldódása érdekében a tabletták összetörhetők. Az oldatban esetleg apró részecskék láthatóak, de ezek nem fogják befolyásolni a gyógyszerkészítmény hatékonyságát. Az oldatot 15 – 20 percen belül meg kell inni.
20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek
A felírt számú tablettát egy 120 – 240 ml-nyi vízzel töltött pohárba vagy csészébe kell tenni és kevergetni kell addig, amíg fel nem oldódik.
Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek
A Kuvan csomag nem tartalmazza a legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek számára történő adagoláshoz szükséges mérőeszközöket (azaz a 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat és az 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt). Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára.
Az adagtól (mg/kg/nap-ban megadva) függően a megfelelő számú tablettát az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben kell feloldani, amelyhez a beadandó oldat térfogatát az előírt teljes napi adagnak megfelelően kell kiszámolni. A 2, 5, 10, illetve 20 mg/kg/nap adaghoz előírt számú tablettát egy csészébe kell tenni (amelyen be van jelölve a 20, 40, 60 és 80 ml-nek megfelelő beosztás) az
1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízzel együtt, és feloldódásig keverni kell.
Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es mennyiség alkalmazásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség alkalmazásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.
-
táblázat: A napi 2 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) Feloldandótabletták száma(csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódási térfogat(ml) Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
-
táblázat: A napi 5 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) Feloldandótabletták száma(csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódási térfogat(ml) Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)* 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
-
táblázat: A napi 10 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Teljes adag (mg/nap) Feloldandótabletták száma(csak 100 mg-os hatáserősség) Oldódási térfogat(ml) Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)* 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
-
táblázat: A napi 20 mg/kg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
| Testtömeg (kg) | Teljes adag (mg/nap) | Feloldandótabletták száma(csak 100 mg-os hatáserősség) | Oldódási térfogat(ml) | Az alkalmazandó oldat térfogata (ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli.
Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel
A Kuvannal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai
állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalanin- és tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést).
A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje
A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a Kuvan szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni.
Egészségügyi problémák
Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet.
Görcsökkel járó betegségek
Fokozott körültekintéssel kell eljárni, amennyiben a Kuvant levodopával kezelt beteg számára írják fel. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont).
A kezelés megszakítása
A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés
előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése.
Nátrium-tartalom
A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
Bár a dihidrofolsav-reduktáz gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4 metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a Kuvan szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak.
A BH4 a nitrogén-oxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a Kuvant egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel (beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is), melyek értágulatot okoznak a nitrogén-oxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil.
Körültekintően kell eljárni, amennyiben Kuvant írnak fel levodopával kezelt betegek számára.
BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.
Terhesség
A szapropterin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, amely magában foglalja a Kuvan-ra vonatkozó KAMPER és PKUDOS adatbázisok adatait. Az adatok túl korlátozottak malformatív vagy föto/neonatalis toxikus hatás igazolásához.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A kontrollálatlan anyai fenilalaninszintek az értelmi fogyatékosság, a microcephalia, a szívfejlődési rendellenességek, valamint növekedésbeli visszamaradás és a facialis dysmorphia nagy incidenciájával járnak az utódoknál. Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt, orvosi felügyelet mellett.
A Kuvan adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú diétás kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Szapropterin terhes nőknek történő rendelésekor elővigyázatossággal kell eljárni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szapropterin vagy a szapropterin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A Kuvan alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.
Termékenység
Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre
gyakorolt hatását.
A Kuvan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Kuvannal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 – 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be.
Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a „csökkent aminosavszint” (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Kuvannal végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során, valamint a Kuvan forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították.
A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek:
Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem
állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és kiütések
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori: Hypophenylalaninaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Orrfolyás
Gyakori: Garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, nausea
Nem ismert: Gastritis, oesophagitis
Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/kg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (-8,32 msec) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).
Farmakológiai tulajdonságok - KUVAN 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07
Hatásmechanizmus
A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják. Általában (phenylketonuria, PKU esetén) a fenilalanin-hidroxiláz enzimet vagy (BH4-hiány esetén) a 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) bioszintézisében vagy regenerációjában szerepet játszó enzimeket kódoló géneket érintő autoszomális recesszív mutációk okozzák. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik.
A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata.
A Kuvan alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a Kuvan alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4-szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása.
Klinikai hatásosság
A Kuvan esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a Kuvan hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát.
A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. Kiinduláskor a vér fenilalaninszintje a Kuvannal és a placebóval kezelt csoportokban hasonló volt: (átlag±szórás) sorrendben 843 ± 300 μmol/l, illetve 888 ± 323 μmol/l. A kezdeti értékről a vizsgálati időszak 6. hetének a végére a
szapropterin-dihidrokloriddal kezelt csoportban (n=41) a csökkenés mértéke (átlag±szórás) 236 ± 257 μmol/l volt, míg a placebocsoportban 2,9 ± 240 μmol/l volt az emelkedés (n=47) (p < 0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a vér fenilalaninszintje
≥ 600 µmol/l volt, a vizsgálati időszak 6. hetének a végére a szapropterinnel kezelt betegek
41,9%-ánál (13/31), míg a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) volt a vér fenilalaninszintje
< 600 µmol/l (p=0,012).
Egy másik, 10-hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ≤ 480 μmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg
szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlag±szórás) 149 ± 134 μmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalanin-bevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 μmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg
szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlag±szórás) 17,5 ± 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ± 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban a kezelés ideje alatt az étrendben levő összes fenilalanin iránti tolerancia (átlag±szórás) értéke 38,4±21,6 mg/ttkg/nap volt, szemben a kezelés előtti
15,7 ± 7,2 mg/ttkg/nap értékkel.
Gyermekek
A Kuvan biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 év alatti gyermekeknél két
nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték.
Az első vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe
olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát.
Az 56, 4 év alatti PKU-s gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/kg Kuvan és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt.
Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120-360 µmol/l-es tartományon belül (a meghatározás szerint ≥120-<360 µmol/l) tartsák a vér fenilalaninszintjét. Amennyiben a beteg fenilalanin-toleranciája körülbelül 4 hét elteltével nem nőtt több mint 20%-kal a kiindulási értékhez képest, akkor a Kuvan adagját egy lépésben napi
20 mg/kg-ra emelték.
A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy napi 10 vagy 20 mg/kg Kuvan adagolása csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett statisztikailag szignifikáns javuláshoz vezet az étrenddel bevitt fenilalanin-toleranciában a csökkentett fenilalanin tartalmú étrend önmagában történő alkalmazásához
képest, miközben a vér fenilalaninszintje a céltartományban (≥120-<360 µmol/l) maradt. A korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia a Kuvan-t csökkentett fenilalanin tartalmú étrend mellett alkalmazó csoportban napi 80,6 mg/kg volt, ami statisztikailag szignifikánsan magasabb (p<0,001), mint a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet önmagában alkalmazó kezelési csoportban tapasztalt, korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia (napi 50,1 mg/kg). A klinikai vizsgálat kiterjesztett időszakában a Kuvan-kezelés mellett csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet alkalmazó betegeknél fennmaradt az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti tolerancia. Több mint 3,5 évig tartó kedvező hatás volt kimutatható.
A második vizsgálat egy multicentrikus, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett 20 mg/kg/nap dózisban alkalmazott Kuvan biztonságosságát és a neurokognitív funkció fenntartására gyakorolt hatását értékelték a vizsgálatba való belépéskor 7. életévet be nem töltött, PKU-ban szenvedő gyermekeknél. A vizsgálat első
(4 hetes) részében a betegek Kuvanra adott válaszát vizsgálták; a második rész (legfeljebb 7 éven át tartó utánkövetés) során a neurokognitív funkciókat értékelték az életkornak megfelelő mérőeszközökkel, illetve nyomon követték a hosszú távú biztonságosságot a Kuvanra választ adó betegeknél. A már korábban is fennálló neurokognitív zavarral rendelkező (IQ<80) betegeket kizárták a vizsgálatból. Az első részbe 93, a második részbe pedig 65 beteget vontak be, melyből 49 beteg (75%) teljesítette a vizsgálatot, közülük pedig 27 (42%) esetén mértek teljesteszt-IQ-t (FSIQ) a
7. évben.
A diétás ellenőrzés fő mutatói minden korosztálynál a vizsgálat minden pontján 133 μmol/l és 375 μmol/l közötti fenilalanin-vérszintet mutattak. A kiinduláskor mért Bayley-III (102, SD=9,1,
n=27), WPPSI-III (101, SD=11, n=34) és WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) átlagpontszámok a normatív populációra jellemző átlagos tartományba estek.
Azon 62 betegnél, akiknél legalább két FSIQ-értékelést végeztek, 95%-os alsó konfidenciakorlát mellett az átlagos változás egy kétéves átlagidőszakon belül –1,6 pont volt, ami beleesik a klinikailag várt ±5 pontos variációtartományba. Semmilyen egyéb nemkívánatos reakciót nem azonosítottak a Kuvan tartós, átlagosan 6,5 éven át tartó használata során a vizsgálatba való belépéskor 7. életévet be nem töltött gyermekeknél.
4 évesnél fiatalabb BH4-hiányos gyermekeknél korlátozott számú vizsgálat történt ugyanezen hatóanyag (szapropterin) másik gyógyszerformájával vagy egy nem törzskönyvezett BH4 készítménnyel.
Felszívódás
A feloldott tabletta alkalmazása után a szapropterin felszívódik és éhomi állapotban az adag bevételét követően 3-4 órával éri el a vérben az átlagos maximális koncentrációt (cmax). A szapropterin felszívódásának sebességét és mértékét az étel befolyásolja. A szapropterin felszívódása az éhomi állapothoz képest nagyobb mértékű magas zsír- és energiatartalmú étkezés után, amelynek eredményeként az alkalmazást követően 4-5 órával 40-85%-kal nagyobb átlagos maximális vérszint alakul ki.
Az abszolút biohasznosulás vagy emberben a szájon át történő alkalmazást követő biohasznosulás
mértéke nem ismert.
Eloszlás
A teljes és a redukált biopterin koncentrációk értékelése alapján nem klinikai vizsgálatokban a szapropterin döntően a vese, a mellékvese és a máj állományában oszlott meg. Patkányban a
radioaktív izotóppal jelölt szapropterin intravénás alkalmazása után a magzatokban is kimutattak radioaktivitást. Patkányban kimutatták, hogy intravénásan beadva a biopterin egészében kiválasztódik az anyatejjel. Patkányban 10 mg/ttkg szapropterin-dihidroklorid szájon át történő alkalmazása esetén nem figyeltek meg az össz biopterin-koncentrációk emelkedést sem a magzatban, sem az anyatejben.
Biotranszformáció
A szapropterin-dihidroklorid döntően a májban metabolizálódik dihidrobiopterinné és biopterinné. Mivel a szapropterin-dihidroklorid a természetben előforduló 6R-BH4 szintetikus változata, okkal feltételezhető, hogy ugyanúgy metabolizálódik, beleértve a 6R-BH4 regenerációt is.
Elimináció
Patkányban intravénás alkalmazást követően a szapropterin-dihidroklorid döntően a vizeletben választódik ki. Szájon át történő alkalmazást követően elsősorban a székletben ürül, kis hányadban a vizeletben választódik ki.
Populációs farmakokinetika
A szapropterin születéstől 49 éves korig terjedő életkorú betegeket magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a testtömeg az egyetlen olyan kovariáns, amely lényegesen befolyásolja a clearance-et és az eloszlási térfogatot.
Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok
A szapropterin in vitro nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 enzimeket és nem indukálta a CYP1A2, 2B6, vagy 3A4/5 enzimeket.
Egy in vitro vizsgálat alapján fennáll a lehetősége, hogy a szapropterin-dihidroklorid terápiás dózisokban gátolhatja a p-glikoproteint (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP) a bélben. A Kuvan magasabb intesztinális koncentrációja szükséges a BCRP gátlásához, mint a P-gp gátlásához, ugyanis a bélben a BCRP gátlásához alacsonyabb inhibítoros potenciál tartozik (IC50=267 µM), mint a P-gp gátlásához (IC50=158 µM).
In vivo vizsgálatok
Egészséges alanyoknál a maximális terápiás dózisban (20 mg/kg) alkalmazott egyszeri Kuvan adag nem fejtett ki hatást a vele egyidejűleg adott digoxin (P-gp szubsztrát) egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Az in vitro és in vivo eredmények alapján a Kuvan együttes alkalmazása valószínűleg nem növeli a BCRP-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját.
Gyógyszerészeti jellemzők - KUVAN 100 MG
mannit (E421)
vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát kroszpovidon, A típus
aszkorbinsav (E300) nátrium-sztearil-fumarát riboflavin (E101)
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.
Nagy sűrűségű polietilén (high-density polyethylene, HDPE) tartály gyermekbiztos zárókupakkal. A tartályokat alumíniumfólia zárja. Minden egyes tartályt kis műanyag nedvszívó kapszulával (szilikagél) láttak el.
Tartályonként 30, 120 vagy 240 tabletta.
Dobozonként 1 tartály.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Kezelés
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a tartályban lévő nedvszívó kapszulát ne nyeljék le. A használati utasításokat lásd a 4.2 pontban.