KYNTHEUM 210 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KYNTHEUM 210 MG
A Kyntheum közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtteknél.
A Kyntheum a psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos vezetése és felügyelete alatt történő alkalmazásra való.
Adagolás
A javasolt adag 210 mg, subcutan injekcióban adva a 0., az 1. és a 2. héten, majd 210 mg kéthetente.
A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 12–16 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. A kezdeti részleges válaszreakciót mutató betegek egy részénél a kezelés 16 hét utáni folytatásakor további javulás mutatkozhat.
Idősek (65 évesek és idősebbek)
Nem javasolt a dózis módosítása idős betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vese- és májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat a Kyntheum-mal ezekben a betegcsoportokban. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Gyermekek és serdülők
A Kyntheum biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Kyntheum-ot subcutan injekcióként kell beadni. Minden előretöltött fecskendő csak egyszer használatos. A Kyntheum-ot nem szabad olyan területre befecskendezni, ahol a bőr érzékeny, horzsolt, vörös, kemény, vastag, pikkelyes, vagy psoriasis által érintett. Az előretöltött fecskendőt tilos felrázni.
Ha az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekció technikájának megfelelő oktatását követően a beteg saját magának is beadhatja a Kyntheum-ot. A beteget utasítani kell arra, hogy a Kyntheum teljes mennyiségét fecskendezze be a betegtájékoztatóban megadott utasítások szerint. A használat módjára vonatkozó részletes utasítások a Használati utasításban találhatók.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív Crohn-betegség.
Klinikai jelentőséggel bíró aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Gyulladásos bélbetegség (ideértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást)
IL-17-gátlók használatakor új vagy súlyosbodó gyulladásos bélbetegségeket jelentettek. Emiatt a brodalumab nem ajánlott gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 4.8 pont). Ha egy betegnél gyulladásos bélbetegség jelei és tünetei alakulnak ki, vagy a meglévő gyulladásos bélbetegsége súlyosbodik, le kell állítani azalkalmazást, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni.
Suicid gondolatok és viselkedés
Suicid gondolatokról és viselkedésről – beleértve a befejezett öngyilkosságot – számoltak be brodalumabbal kezelt betegeknél. A suicid viselkedést mutató betegek többségének kórtörténetében depresszió és/vagy suicid gondolatok, illetve viselkedés szerepelt. Nem állapítottak meg ok–okozati kapcsolatot a brodalumab-kezelés és a suicid gondolatok, illetve viselkedés magasabb kockázata között.
A brodalumab-kezelés kockázatát és előnyeit gondosan mérlegelni kell olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében depresszió és/vagy suicid gondolatok, illetve viselkedés szerepel, vagy olyan betegeknél, akiknél kialakulnak ilyen tünetek. A beteget, gondviselőjét és családját tájékoztatni kell arról, hogy legyenek figyelemmel a depresszió, a suicid gondolatok, a szorongás és más hangulatváltozások megjelenésére vagy rosszabbodására, és ha ilyen események történnek, forduljanak a beteget ellátó egészségügyi szakemberhez. Ha a betegnél depresszió tünetei jelentkeznek vagy rosszabbodnak, illetve suicid gondolatokat vagy viselkedést azonosítanak nála, a kezelés leállítása javasolt.
Túlérzékenységi reakciók
Anaphylaxiás reakciók ritka eseteiről érkeztek jelentések a forgalomba hozatal után. Anaphylaxiás reakció vagy bármely más súlyos allergiás reakció esetén a brodalumab-kezelést le kell állítani, és megfelelő kezelést kell indítani.
Fertőzések
A brodalumab növelheti a fertőzések kockázatát.
Psoriasissal élő betegeknél végzett 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban súlyos fertőzést figyeltek meg a brodalumabot kapó betegek 0,5%-ánál (lásd 4.8 pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a brodalumab alkalmazását olyan betegnél mérlegelik, akinek krónikus fertőzése van, vagy akinek az anamnézisében rekurrens fertőzés szerepel. A beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az alkalmazást a fertőzés elmúlásáig nem szabad folytatni.
A brodalumabot nem szabad aktív tuberculosisban szenvedő betegnek adni. A latens tuberculosisban szenvedő betegnél a brodalumab elkezdése előtt a tuberculosis elleni kezelés mérlegelendő.
Vakcináció
Ajánlott, hogy a kezelés megkezdése előtt a beteg valamennyi immunizációja naprakész legyen a helyi immunizációs irányelvek szerint. A brodalumab élő kórokozót tartalmazó vakcinával egyidejűleg nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). Az élő kórokozót tartalmazó vakcinára adott válaszreakcióra vagy a fertőzés kockázatára, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcina beadása utáni fertőzés átadására vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan betegeknél, akik brodalumabot kapnak.
Csecsemők vakcinációja
Szakorvossal kell megbeszélni az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinációját, akiknek az édesanyja a terhesség harmadik trimeszterében brodalumabot kapott (lásd még 4.6 pont).
Egyidejű immunszuppresszív kezelés
Az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai terápiákkal vagy fototerápiával kombinált brodalumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.
A brodalumab élő kórokozót tartalmazó vakcinával egyidejűleg nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).
Krónikus gyulladás alatt bizonyos citokinek (pl. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) megemelkedett szintje módosíthatja a CYP450 enzimek képződését. Bár nem számoltak be az interleukin (IL)-17A és az
IL-17RA szerepéről a CYP450 enzimek szabályozásában, a brodalumab CYP3A4/3A5 aktivitásra gyakorolt hatását vizsgálták egy betegség–gyógyszer–gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban.
Közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a 210 mg brodalumab egyetlen subcutan adagja 24%-kal növelte a midazolamnak, egy CYP3A4/3A5 szubsztrátnak az expozícióját. A midazolam-expozícióban tapasztalt változás nagysága alapján nem szükséges a CYP3A4/3A5-szubsztrátok adagjának módosítása, ha azokat brodalumabbal adják egy időben.
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt
és 12 hétig azt követően.
Terhesség
A brodalumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy
csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében
(lásd 5.3 pont).
A humán IgG2-ről ismert, hogy áthatol a placentán, a brodalumab pedig egy humán IgG2, ezért a brodalumab potenciálisan átadódhat az anyától a fejlődő magzathoz. A Kyntheum alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Mivel a brodalumab metabolizmusa csecsemőknél nem ismert, a harmadik trimeszterben Kyntheum-expozíciót követően alkalmazott, élő kórokozót tartalmazó vakcinának való kitettség csecsemőket érintő előnyét és kockázatát szakorvossal meg kell beszélni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a brodalumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A brodalumab monoklonális antitest, és várhatóan jelen van az első anyatejben, illetve alacsony szinteken azt követően.
Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A Kyntheum alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Nem áll rendelkezésre adat a brodalumabnak a humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem mutattak a férfi vagy női reproduktív szervekre, a spermiumszámra, a spermiumok mozgékonyságára és morfológiájára gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
A Kyntheum nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia (4,6%), a fejfájás (4,3%), a kimerültség (2,6%), a hasmenés (2,2%) és az oropharyngealis fájdalom (2,1%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből származó mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszer szerinti kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval. Ezenkívül minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon
ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori InfluenzaTinea-fertőzések (beleértve tinea pedis, tinea versicolor, tinea cruris) Nem gyakori Candida-fertőzések (beleértve az oralis,genitalis és oesophagealis fertőzéseket) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Conjunctivitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Gyakori Oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Gyakori HasmenésHányinger A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori KimerültségAz injekció beadásának helyén fellépő reakciók (pl. az injekció beadásának helyénfellépő erythema, fájdalom, pruritus, véraláfutás, vérzés) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Pyoderma gangrenosum Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Gyulladásos bélbetegség
IL-17-gátlók használatakor új vagy súlyosbodó gyulladásos bélbetegségeket (ideértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) jelentettek (lásd 4.4 pont).
Fertőzések
Plakkos psoriasisban végzett 12 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a brodalumabbal kezelt betegek 28,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 23,4%-ánál számoltak be fertőzésről. A fertőzések többségét nasopharyngitis, felső légúti fertőzés, pharyngitis, húgyúti fertőzés, bronchitis. influenza és sinusitis tette ki, amelyek nem igényelték a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a brodalumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál fordultak elő. A gombás fertőzések – elsősorban nem súlyos bőr- és nyálkahártya candida-fertőzések – nagyobb arányát figyelték meg a brodalumabbal kezelt betegeknél (2,5%) a placebóval kezelt betegekkel (1,0%) összehasonlítva.
52 hét alatt az eseményarány 100 betegévenként a fertőzéseket tekintve 134,7 volt a brodalumabbal, illetve 124,1 volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél. Az eseményarány 100 betegévenként a súlyos fertőzéseket tekintve 2,4 volt a brodalumabbal, illetve 1,2 volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél. Egy súlyos, cryptococcalis meningitis esetet és egy súlyos Coccidioides fertőzéses esetet figyeltek meg klinikai vizsgálatokban (lásd 4.4 pont).
Neutropenia
A klinikai vizsgálatok 12 hetes, placebokontrollos időszakában neutropeniát jelentettek a brodalumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, összehasonlítva a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,5%-kal. A brodalumabhoz társuló legtöbb neutropenia enyhe, átmeneti és reverzibilis volt.
A brodalumabot kapó betegek 0,5%-ánál számoltak be 3. fokú neutropeniáról (<1,0 × 109/l és
0,5 × 109/l között), míg az usztekinumabot és a placebót kapó betegeknél egyetlen esetben sem figyeltek meg ilyet. Nem érkezett jelentés 4. fokú neutropeniáról (<0,5 × 109/l) a brodalumabot, illetve a placebót kapó betegek esetében, viszont az usztekinumabot kapó betegek 0,2%-ánál beszámoltak ilyen mellékhatásról. A neutropenia nem járt súlyos fertőzéssel.
Immunogenitás
A psoriasis klinikai vizsgálataiban legfeljebb 52 hétig tartó brodalumab-kezelés alatt a
betegek 2,2%-ánál (88/3935) alakultak ki a brodalumab-ellenes antitestek (a betegek 0,3%-ánál
a kiinduláskor is volt brodalumab-ellenes antitest). E betegek közül egyiknél sem voltak neutralizáló
antitestek.
A brodalumab-ellenes antitestek kialakulása nem járt a farmakokinetikai profil, a klinikai válasz vagy a biztonságossági profil igazolható változásával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - KYNTHEUM 210 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC12 Hatásmechanizmus
A brodalumab egy rekombináns, teljes egészében humán monoklonális immunglobulin IgG2 antitest, amely nagy affinitással kötődik a humán IL-17RA-hoz, és gátolja a proinflammatorikus IL-17A, az IL-17F, az IL-17A/F heterodimer, az IL-17C és az IL-17E (más néven IL-25) citokinek biológiai aktivitását, ami a psoriasissal járó gyulladás és klinikai tünetek gátlását eredményezi. Az IL-17RA a sejt felszínén expresszálódó fehérje, amely az IL-17 családba tartozó több citokin által használt receptorkomplexek szükséges alkotóeleme. A jelentések szerint az IL-17 család citokinjeinek szintje megemelkedett psoriasisban. Az IL-17A, IL-17F és az IL-17A/F heterodimer pleiotrop aktivitást mutat, beleértve a proinflammatorikus mediátorok, mint az epithel sejtekből, endothel sejtekből és fibroblasztokból felszabaduló IL-6, GROα és G-CSF indukcióját, amelyek hozzájárulnak a szövet gyulladásához. Kimutatták, hogy a keratinocitákban az IL-17C hasonló választ indukál, mint az
IL-17A és az IL-17F. Az IL-17RA blokkolása gátolja az IL-17 citokin által kiváltott válaszokat, ami a bőr gyulladásának normalizálódásához vezet.
Farmakodinámiás hatások
A psoriasisos plakkokban az IL-17A, IL-17C és az IL-17F génexpresszió emelkedett szintjét mutatták ki. Az IL-12B és az IL-23A expressziójának szintén emelkedett szintjét találták psoriasisos plakkokban. Ezek az IL-23 (az IL-17A- és IL-17F-expresszió upstream aktivátora) két alegységének génjei. A brodalumabbal végzett kezelés psoriasisos betegeknél az IL-17A szintek, illetve a sejtproliferáció és az epidermis vastagságának csökkenését mutatta a léziót tartalmazó bőrbiopsziákban a léziót nem tartalmazó bőrbiopszia szintjeiig, a kezelés után akár 12 héttel is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A brodalumab hatásosságát és biztonságosságát 4373, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél értékelték három multinacionális, randomizált, kettős vak, III. fázisú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AMAGINE-1, AMAGINE-2 és AMAGINE-3). Az AMAGINE-2 és az
AMAGINE-3 egyben aktív komparátoros (usztekinumab-kontrollos) vizsgálat is volt. Mindhárom vizsgálat egy 12 hetes, placebokontrollos indukciós fázist, egy 52 hetes kettős vak időszakot és egy nyílt, hosszú távú kiterjesztést foglalt magában.
A bevont betegek szisztémás kezelésre szorultak, beleértve a fototerápiát, illetve a biológiai és nem biológiai szisztémás terápiákat. A betegek körülbelül 21%-ának a kórtörténetében szerepelt arthritis psoriatica. A betegek körülbelül 30%-a kapott korábban biológiai kezelést, és a betegek 13%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia.
A betegek főként férfiak (70%) és fehér bőrűek (91%) voltak, átlagéletkoruk 45 év (18–86 éves), ezek közül 6,4% volt ≥65 éves és 0,3% volt >75 éves. A kezelési csoportok között a kiindulási psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) pontszám 9,4 és 72 között változott (medián: 17,4), a kiindulási érintett testfelület (body surface area, BSA) 10 és 97 között változott (medián: 21). A kiindulási statikus orvosi átfogó értékelés (static Physician Global Assessment, sPGA) pontszám „3 (közepesen súlyos)” (58%) és „5 (nagyon súlyos)” (5%) között volt.
Az AMAGINE-1 vizsgálatot 661 beteggel végezték. A vizsgálat egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos indukciós fázist foglalt magában, amelyet egy legfeljebb 52 hetes, kettős vak megvonásos és újrakezelési fázis követett. A brodalumabra randomizált betegek 210 mg-ot vagy 140 mg-ot kaptak a 0. héten (1. nap), az 1. héten és a 2. héten, melyet ugyanaz az adag
követett 2 hetente. A 12. héten azokat a betegeket, akiket eredetileg brodalumabra randomizáltak, és elérték az sPGA szerinti sikeres választ (0 vagy 1), újrarandomizálták vagy placebóra, vagy folytatták a brodalumabot az indukciós adagban. Az eredetileg placebóra randomizált betegek, illetve azok, akik nem érték el az újrarandomizálás kritériumait, kéthetente 210 mg brodalumabot kaptak a 12. héttől kezdődően. Az újrakezelés elérhető volt a 16. héten vagy azt követően azon betegek számára, akiknél a betegség visszatért, illetve a mentő (rescue) kezelés elérhető volt az újrakezelés 12. hete után.
Az AMAGINE-2 és AMAGINE-3 két egyforma, placebo- és usztekinumab-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 1831, illetve 1881 beteggel végeztek. Mindkét vizsgálat egy 12 hetes, kettős vak, placebo- és usztekinumab-kontrollos indukciós fázist foglalt magában, amelyet egy legfeljebb 52 hetes, kettős vak fenntartási fázis követett. Az indukciós fázisban brodalumabra randomizált betegek 210 mg-ot
vagy 140 mg-ot kaptak a 0. héten (1. nap), az 1. héten és a 2. héten, melyet ugyanaz az adag követett 2 hetente. Az usztekinumabra randomizált betegek ≤100 kg testtömeg esetén 45 mg-ot,
>100 kg testtömeg esetén 90 mg-ot kaptak a 0., 4. és 16. héten, amit ugyanaz az adag
követett 12 hetente. A 12. héten az eredetileg brodalumabra randomizált betegeket újrarandomizálták, hogy vagy 2 hetente 210 mg, vagy 2 hetente 140 mg, vagy 4 hetente 140 mg, vagy 8 hetente 140 mg készítményt kapjanak a fenntartó fázis alatt. Az eredetileg placebóra randomizált
betegek 2 hetente 210 mg brodalumabot kaptak a 12. héttől kezdődően. A 12. héten az usztekinumab csoportban lévő betegek folytatták az usztekinumab kezelést, majd az 52. héten váltottak 2 hetente adott 210 mg brodalumabra. A mentő (rescue) kezelés a 16. héten vagy azt követően rendelkezésre állt olyan betegek számára, akik nem megfelelő választ adtak, egyszeri ≥3 sPGA vagy tartósan 2 sPGA-értékkel egy legalább 4 hetes időszak alatt.
-
táblázat: A főbb hatásossági eredmények áttekintése
| AMAGINE-1 | AMAGINE-2 and AMAGINE-3 | ||||
| Placebo | Brodalumab210 mg kéthetente | Placebo | Brodalumab210 mg kéthetente | Usztekinumab | |
| n-randomizált | 220 | 222 | 624 | 1236 | 613 |
| n-12 hetet teljesített | 209 | 212 | 601 | 1205 | 594 |
| n-fenntartó fázisban | 84 | 83 | NA | 339 | 590 |
| n-52 hetet teljesített | 2 | 74 | NA | 236 | 300 |
| PASI | |||||
| PASI kiindulási pontszám(átlag±szórás) | 19,7±7,7 | 19,4±6,6 | 20,2±8,4 | 20,3±8,3 | 20,0±8,4 |
| PASI 75 12. hét (%) | 3 | 83* | 7 | 86* | 70* |
| PASI 75 52. hét (%) | 0 | 87* | n.a. | 65 | 48 |
| sPGA (%) | |||||
| sPGA 0 vagy 1 12. hét | 1 | 76* | 4 | 79* | 59* |
| sPGA 0 vagy1 52. hét | 0 | 83* | n.a. | 65 | 45 |
| PSI | |||||
| PSIkiindulási pontszám(átlag±szórás) | 19,0±6,7 | 18,9±6,7 | 18,8±6,9 | 18,7±7,0 | 18,8±6,9 |
| PSIresponder 12. hét (%) | 4 | 61* | 7 | 64* | 54* |
| PSI = Psoriasis Symptom Inventory (psoriasis tüneteinek listája). PSI responder: összpontszám ≤8 és nincs olyan tételpontszáma, amely >1; SD: szórás.Non-responder imputálásra került sor a hiányzó adatok esetében.Az egyéb feltárt dózissémákra történő újrarandomizálás miatt az „n-fenntartó fázisban” értéke számos kezelési karban lényegesen alacsonyabb, mint az „n-randomizált” értéke. Az AMAGINE -2 és -3 vizsgálatban a fenntartó fázis nem tartalmazott placebót.*p-érték vs. megfelelő placebo, stratifikációs tényezőkre korrigálva <0,001 | |||||
A PASI 75 válasz a 2. héten 20% és 25% között változott a 3. fázisú vizsgálatokban, összehasonlítva a placebo 0%–0,6%-os és az usztekinumab 3%–3,5%-os eredményével.
1. ábra: PASI 100 a brodalumab-és az usztekinumab-kezelés indukciós és fenntartó fázisában
(AMAGINE-2 és AMAGINE-3, összesített)
| N = betegek száma, amelyet az ábra a kiinduláskor, a 12. héten és az 52. héten mutat* A betegek usztekinumabot kaptak az indukciós fázisban, és a fenntartó fázisban folytatták az usztekinumab szedését** A betegek 2 hetente 210 mg brodalumabot kaptak az indukciós fázisban, majd a fenntartó fázisban újrarandomizálták őket 2 hetente adott 210 mg brodalumabraNRI = non-responder imputálás |
A három klinikai vizsgálat közül az életkor, a nem, a rassz, a korábbi szisztémás vagy fototerápia alkalmazása, a korábbi biológiai terápiák alkalmazása és a sikertelen biológiai terápiák egyikben sem határoztak meg eltérést a brodalumabra adott válaszban az összes kulcsfontosságú végpontban [PASI 75, PASI 100, sPGA siker (0 vagy 1), és tiszta sPGA (0)] ezen alcsoportok között.
Az elsődleges hatásossági végpontokkal együtt klinikailag fontos javulást figyeltek meg a hajas fejbőr psoriasis súlyossági indexben (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) a 12. héten (AMAGINE-1) és a köröm psoriasis súlyossági indexben (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) a 12. és az 52. héten (AMAGINE-1, -2 és -3).
Életminőség/a beteg által jelentett kimenetel
A 2. táblázat mutatja azon betegek arányát, akiknek a PSI-pontszáma 0 (egyáltalán nem) vagy 1 (enyhe) lett a 12. héten minden tételnél (viszketés, égő érzés, szúró érzés, fájdalom, vörösség, hámlás, berepedezés és pikkelyesedés).
Azon betegek aránya, akiknek a 12. héten a DLQI (Dermatology Life Quality Index, azaz bőrgyógyászati életminőség index) pontszáma 0 vagy 1 lett, 56%, 61%, 59% volt a brodalumab
210 mg-os csoportban, és 5%, 5%, 7% volt a placebocsoportban az AMAGINE-1, -2 és -3 vizsgálatban (korrigált p-érték<0,001), és 44% volt az usztekinumab csoportokban (AMAGINE-2 és -3).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több, plakkos psoriasisban szenvedő korosztálynál halasztást engedélyez a brodalumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a becsült akkumulációs arány 20 hetes adagolás után 2,5-szeres. Közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasissal kezelt betegeknél egyetlen, subcutan alkalmazott 210 mg brodalumab adagot követően az átlagos maximális szérumbeli koncentráció (Cmax) 13,4 µg/ml volt (szórás [SD] = 7,29 µg/ml). A maximális koncentrációig eltelt medián idő (Tmax) 3,0 nap volt (tartomány: 2,0–4,0 nap), az átlagos koncentráció–idő görbe alatti terület az utolsó mérhető koncentrációig (AUCutolsó) 111 µg*nap/ml volt (SD = 64,4 µg*nap/ml). A brodalumab populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült subcutan biohasznosulása 55% volt.
A dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt farmakokinetikai paraméterek (10–12. hét): az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció–idő görbe alatti terület az adagolási intervallum során (AUCtau) 227,4 µg*nap/ml (SD = 191,7 µg*nap/ml) volt, ami 16,2 µg/ml átlagos koncentrációnak (Cav,ss) felelt meg; az átlagos Cmax 20,9 µg/ml (SD = 17,0 µg/ml) és a 12. heti átlagos minimális szérumbeli koncentráció (Cmélyponti) 9,8 µg/ml (SD = 11,2 µg/ml) volt.
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a brodalumab becsült átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata körülbelül 7,24 l volt.
Biotranszformáció
IgG2 humán monoklonális antitestként a brodalumab, az endogén IgG-hez hasonlóan, várhatóan katabolikus útvonalakon kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlik.
Elimináció
210 mg subcutan történő beadását követően a brodalumab olyan monoklonális antitestre jellemző, nem lineáris farmakokinetikát mutat, amely célmediált gyógyszerfeldolgozáson megy keresztül.
A brodalumab-clearance a dózis növekedésével csökken, és az expozíció adózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. A SC brodalumab dózisának 70 mg-ról 210 mg-ra való, háromszoros emelkedésével a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumbeli brodalumab Cmax körülbelül 18-szorosára, az AUC0–t pedig körülbelül 25-szörösére emelkedett.
Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél alkalmazott egyetlen, subcutan adott 210 mg brodalumab dózist követően a látszólagos clearance (CL/F) 2,95 l/nap.
Populációs farmakokinetikai modellezés azt jelezte előre, hogy a szérumbeli
brodalumab-koncentrációk a mennyiségi meghatározási határérték (0,05 µg/ml) alá estek 63 nappal a dinamikus egyensúlyi állapotú, kéthetente alkalmazott 210 mg brodalumab abbahagyása után a betegek 95%-ánál. Az LLOQ (Lower Limit of Quanification, mennyiségi meghatározás alsó határa) alatti brodalumab-koncentrációk azonban akár 81%-os IL-17-receptor-lekötéssel is jártak.
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a brodalumab becsült felezési ideje 10,9 nap volt dinamikus egyensúlyi állapotban, kéthetente adott subcutan 210 mg dózist követően.
A testtömeg hatása a farmakokinetikára
Populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy az expozíció csökkent a testtömeg emelkedésével. Nem javasolt az adag módosítása.
Idősek
A populációs farmakokinetikai modelezés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja a brodalumab farmakokinetikáját; ehhez 259 (6%) 65–74 év közötti életkorú és 14 (0,3%) 75 éves vagy idősebb beteg adatait használták fel a plakkos psoriasisban szenvedő 4271 betegből álló teljes farmakokinetikai populációban.
Vese- vagy májkárosodás
Vese- vagy májkárosodással élő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Az intakt brodalumab, egy IgG monoklonális antitest renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. A brodalumab várhatóan elsősorban katabolizmus útján eliminálódik, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a clearance-t.
Egyéb populációk
A brodalumab farmakokinetikája hasonló volt a japán és nem japán psoriasisos betegek körében.
Populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a betegek neme nincs hatással a brodalumab farmakokinetikájára.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Egy populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell, amelyet az összes rendelkezésre álló adat segítségével alakítottak ki, az mutatta, hogy 2 hetente adott 210 mg dózis mellett a betegek 90%-a várhatóan fenntartana a becsült 1,51 µg/ml IC90 értéknél magasabb minimális koncentrációt. Feltáró leíró elemzés alapján nem volt megfigyelhető kapcsolat az expozíció és a súlyos fertőzések és parazitafertőzések, candida-fertőzések, vírusfertőzések, valamint a suicid gondolatok és viselkedés között. Az expozíció–válasz elemzés azt mutatja, hogy a magasabb brodalumab-koncentráció jobb PASI- és sPGA-válasszal függ össze.
Gyógyszerészeti jellemzők - KYNTHEUM 210 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2°C 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.
A Kyntheum tárolható szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) a dobozában, legfeljebb egy 14 napos időtartam erejéig. Ha a Kyntheum-ot kivették a hűtőszekrényből, és elérte a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), akkor vagy fel kell használni 14 napon belül, vagy el kell dobni.
1,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rozsdamentes acél 27G x ½” tűvel, amely elasztomer tűkupakkal van ellátva.
A Kyntheum 2 előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban és 6 (3 doboz 2 előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolás) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az injekció beadásának helyén jelentkező kellemetlen érzés elkerülése érdekében a befecskendezés előtt legalább 30 percig hagyni kell, hogy az előretöltött fecskendő elérje a szobahőmérsékletet. Az előretöltött fecskendőt nem szabad semmilyen más módon melegíteni. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni. Az előretöltött fecskendő tűjének kupakját nem szabad levenni, amíg a fecskendőt szobahőmérsékletűre hagyja melegedni.
Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell a Kyntheum-ot, hogy nincsenek-e részecskék benne, illetve nem színeződött-e el. Nem szabad alkalmazni ezt a gyógykészítményt, ha az oldat ködös vagy elszíneződött, illetve csomókat, pelyheket, darabos részeket vagy részecskéket tartalmaz.
Nem szabad felhasználni az előretöltött fecskendőt, ha kemény felületre ejtették.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.