LACOSAMIDE FRESENIUS KABI 10 MG/ML OLDATOS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LACOSAMIDE 10 MG/ML
A Lacosamide Fresenius Kabi monoterápiaként javallott 2éves kortól epilepsziában szenvedő gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
A Lacosamide Fresenius Kabi adjuváns terápiaként javallott
-
epilepsziában szenvedő, 2évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
-
idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő 4évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.
Adagolás
Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.
A lakozamid-terápia elkezdhető mind szájon át történő (vagy tabletta vagy szirup) vagy intravénás alkalmazással (oldatos infúzió). Az oldatos infúzió alternatív készítmény olyan betegek számára, akiknél a szájon át történő alkalmazás átmenetileg nem lehetséges. Az intravénás lakozamid-kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg, klinikai vizsgálatok során 5napon át, naponta kétszer alkalmazott lakozamid infúzióval szereztek tapasztalatot. Az intravénásról a szájon át történő alkalmazásra, illetve a szájon át történő alkalmazásról az intravénásra való áttérés közvetlenül, titrálás nélkül végezhető. A napi összdózist és a napi kétszeri adagolást fenn kell tartani. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek ismert ingerületvezetési zavarai vannak, egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek PR-megnyúlást okoznak vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség) szenvednek, ha a lakozamid napi dózisa meghaladja a 400mg-ot (lásd „Alkalmazás módja” és 4.4pontot).
A lakozamidot naponta kétszer kell alkalmazni (körülbelül 12órás időközzel).
A felnőttek, serdülők és 2évesnél idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze.
| 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) |
Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia: 50mg naponta kétszer (100mg/nap) vagy 100mg naponta kétszer (200mg/nap) Adjuváns terápia: 50mg naponta kétszer (100mg/nap) | 50mg kétszer egy nap (100mg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 300mg naponta kétszer (600mg/nap) Adjuváns terápia: legfeljebb 200mg naponta kétszer (400mg/nap) |
| Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható): 200mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100mg követ (200mg/nap) | ||
| * A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. | ||
| 2éves kor feletti gyermekek és 50kg-nál kisebb testtömegű serdülők* | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) |
Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia és adjuváns terápia: 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap) ≥6kg és <50kg közötti testtömegű betegeknél | 1mg/ttkg kétszer egy nap (2mg/ttkg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 6mg/ttkg naponta kétszer (12mg/ttkg/nap) ≥10kg – <40kg közötti testtömegű betegeknél legfeljebb 5mg/ttkg naponta kétszer (10mg/ttkg/nap) ≥40kg – <50kg közötti testtömegű betegeknél |
| Adjuváns terápia: legfeljebb 6mg/ttkg naponta kétszer (12mg/ttkg/nap) ≥10kg – <20kg közötti testtömegű betegeknél legfeljebb 5mg/ttkg naponta kétszer (10mg/ttkg/nap) ≥20kg – <30kg közötti testtömegű betegeknél legfeljebb 4mg/ttkg naponta kétszer (8mg/ttkg/nap) ≥30kg – <50kg közötti testtömegű betegeknél | ||
50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50mg (100mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap), a naponta kétszer 300mg maximális ajánlott adag (600mg/nap) eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200mg-nál (400mg/nap) magasabb dózist, és további antiepilepsziás gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg (100mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200mg-os (400mg/nap) maximális ajánlott dózis eléréséig.
2éves kor feletti gyermekek és 50kg-nál kisebb testtömegű serdülők
Az adagot testtömeg alapján kell meghatározni.
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
Az ajánlott kezdő adag 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után a kezdeti terápiás dózisra, napi kétszeri 2mg/ttkg-ra (4mg/ttkg/nap) kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi kétszeri 1mg/ttkg-mal (2mg/ttkg/nap) tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell növelni az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. 10kg és 40kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 40és 50kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5mg/ttkg (10mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott.
Az alábbi táblázatok példákat mutatnak be az oldatos infúzió alkalmazási térfogatára az előírt dózis és testtömeg függvényében. Az oldatos infúzió pontos mennyiségét a gyermek pontos testtömegének megfelelően kell kiszámítani.
A 10kg és kevesebb mint 40kg közötti testtömegű, 2éves kor feletti gyermekek napi kétszeri monoterápiás adagja a parciális görcsroham kezelésére
| Hét | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét | 5. hét | 6. hét |
| Előírt dózis | 0,1ml/ttkg (1mg/ttkg) Kezdő dózis | 0,2ml/ttkg (2mg/ttkg) | 0,3ml/ttkg (3mg/ttkg) | 0,4ml/ttkg (4mg/ttkg) | 0,5ml/ttkg (5mg/ttkg) | 0,6ml/ttkg (6mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis |
| Testtömeg | Beadott térfogat | |||||
| 10kg | 1ml (10mg) | 2ml (20mg) | 3ml (30mg) | 4ml (40mg) | 5ml (50mg) | 6ml (60mg) |
| 15kg | 1,5ml (15mg) | 3ml (30mg) | 4,5ml (45mg) | 6ml (60mg) | 7,5ml (75mg) | 9ml (90mg) |
| 20kg | 2ml (20mg) | 4ml (40mg) | 6ml (60mg) | 8ml (80mg) | 10ml (100mg) | 12ml (120mg) |
| 25kg | 2,5ml (25mg) | 5ml (50mg) | 7,5ml (75mg) | 10ml (100mg) | 12,5ml (125mg) | 15ml (150mg) |
| 30kg | 3ml (30mg) | 6ml (60mg) | 9ml (90mg) | 12ml (120mg) | 15ml (150mg) | 18ml (180mg) |
| 35kg | 3,5ml (35mg) | 7ml (70mg) | 10,5ml (105mg) | 14ml (140mg) | 17,5ml (175mg) | 21ml (210mg) |
A 40kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri monoterápiás adagja(1) a parciális görcsroham kezelésére
| Hét | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét | 5. hét |
| Előírt dózis | 0,1ml/ttkg (1mg/ttkg) Kezdő dózis | 0,2ml/ttkg (2mg/ttkg) | 0,3ml/ttkg (3mg/ttkg) | 0,4ml/ttkg (4mg/ttkg) | 0,5ml/ttkg (5mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis |
| Testtömeg | Beadott térfogat | ||||
| 40kg | 4ml (40mg) | 8ml (80mg) | 12ml (120mg) | 16ml (160mg) | 20ml (200mg) |
| 45kg | 4,5ml (45mg) | 9ml (90mg) | 13,5ml (135mg) | 18ml (180mg) | 22,5ml (225mg) |
(1) Az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülőknél alkalmazott adagolás megegyezik a felnőttekével.
Adjuváns terápia (az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4éves kortól vagy a parciális görcsrohamok kezelésére 2éves kortól)
A javasolt kezdő adag 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2mg/ttkg (4mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi kétszeri 1mg/ttkg-mal (2mg/ttkg/nap) tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10kg és 20kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20kg és 30kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5mg/ttkg (10mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30kg és 50kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4mg/ttkg (8mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2pont) ez utóbbi csoportból kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak.
Az alábbi táblázatok példákat mutatnak be az oldatos infúzió alkalmazási térfogatára az előírt dózis és testtömeg függvényében. Az oldatos infúzió pontos mennyiségét a gyermek pontos testtömegének megfelelően kell kiszámítani.
A 10kg és kevesebb mint 20kg közötti testtömegű, 2éves kor feletti gyermekek napi kétszeri adjuváns terápiás adagja
| Hét | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét | 5. hét | 6. hét |
| Előírt dózis | 0,1ml/ttkg (1mg/ttkg) Kezdő dózis | 0,2ml/ttkg (2mg/ttkg) | 0,3ml/ttkg (3mg/ttkg) | 0,4ml/ttkg (4mg/ttkg) | 0,5ml/ttkg (5mg/ttkg) | 0,6ml/ttkg (6mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis |
| Testtömeg | Beadott térfogat | |||||
| 10kg | 1ml (10mg) | 2ml (20mg) | 3ml (30mg) | 4ml (40mg) | 5ml (50mg) | 6ml (60mg) |
| 15kg | 1,5ml (15mg) | 3ml (30mg) | 4,5ml (45mg) | 6ml (60mg) | 7,5ml (75mg) | 9ml (90mg) |
A 20kg és kevesebb mint 30kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri adjuváns terápiás adagja
| Hét | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét | 5. hét |
| Előírt dózis | 0,1ml/ttkg (1mg/ttkg) Kezdő dózis | 0,2ml/ttkg (2mg/ttkg) | 0,3ml/ttkg (3mg/ttkg) | 0,4ml/ttkg (4mg/ttkg) | 0,5ml/ttkg (5mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis |
| Testtömeg | Beadott térfogat | ||||
| 20kg | 2ml (20mg) | 4ml (40mg) | 6ml (60mg) | 8ml (80mg) | 10ml (100mg) |
| 25kg | 2,5ml (25mg) | 5ml (50mg) | 7,5ml (75mg) | 10ml (100mg) | 12,5ml (125mg) |
A 30kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők napi kétszeri adjuváns terápiás adagja
| Hét | 1. hét | 2. hét | 3. hét | 4. hét |
| Előírt dózis | 0,1ml/ttkg (1mg/ttkg) Kezdő dózis | 0,2ml/ttkg (2mg/ttkg) | 0,3ml/ttkg (3mg/ttkg) | 0,4ml/ttkg (4mg/ttkg) Maximális ajánlott dózis |
| Testtömeg | Beadott térfogat | |||
| 30kg | 3ml (30mg) | 6ml (60mg) | 9ml (90mg) | 12ml (120mg) |
| 35kg | 3,5ml (35mg) | 7ml (70mg) | 10,5ml (105mg) | 14ml (140mg) |
| 40kg | 4ml (40mg) | 8ml (80mg) | 12ml (120mg) | 16ml (160mg) |
| 45kg | 4,5ml (45mg) | 9ml (90mg) | 13,5ml (135mg) | 18ml (180mg) |
A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)
50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12órával később egy naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.
A kezelésmegszakítása
Amennyiben a lakozamid-kezelést meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan, heti 4mg/ttkg/nap (50kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200mg/nap (50kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥6mg/ttkg/nap, illetve a ≥300mg/nap lakozamid dózist. Heti 2mg/ttkg/nap vagy 100mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges.
Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmuszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát és amennyiben szükséges, a lakozamid-kezelést le kell állítani.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65éves kor felett)
Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd „Vesekárosodás” és 5.2pont). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben telítő dózis javallott, a 100mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50mg-os adagolással kell folytatni. 50kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati betegek és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300mg.
A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid alkalmazása nem ajánlott elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4év alatti gyermekeknél, és parciális görcsrohamok kezelésére 2éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok.
Telítő dózis
Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
Az oldatos infúziót naponta kétszer, 15–60perc alatt kell beadni. Az infúzióbeadás időtartamára legalább 30perc ajánlott amikor az adag infúziónként >200mg (pl. >400mg/nap).
A Lacosamide Fresenius Kabi további hígítás nélkül alkalmazható intravénásan, vagy hígítható 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy Ringer-laktát oldatos injekcióval.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV-) blokk.
Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás
Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében.
Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8pont).
Szívritmus és ingerületvezetés
Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-távolság dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak zavarai) szenvednek, vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5pont), továbbá idős betegeknél.
Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400mg fölé történő emelése előtt és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése.
Az epilepsziás betegeknél lakozamiddal végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során (lásd 4.8pont).
Posztmarketing tapasztalatok alapján AV-blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV‑blokkot) (lásd 4.3pont). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek a proarrhythmiás állapotú betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek.
Szédülés
Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 59,8mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 3%-ának.
Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége
Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.
Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.
A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak.
In vitroadatok
Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését.
In vivoadatok
A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.
A CYP2C19-gátló omeprazol (40mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.
A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.
Erős enziminduktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enziminduktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.
Antiepilepsziás gyógyszerek
Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízisek becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.
Oralis antikoncipiensek
Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.
Egyéb
Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját.
Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.
Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában.
Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.
A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.
Fogamzóképes nők
Az orvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a lakozamidot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd „Terhesség”).
Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a lakozamid alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Terhesség
Általában az epilepsziával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők utódaiban kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés, illetve a betegség.
Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.
A lakozamiddal kapcsolatos kockázat
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lakozamid tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányokban, illetve nyulakban, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányokban és nyulakban (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha a nők úgy döntenek, hogy terhességet vállalnak, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lakozamid kiválasztódik-e az emberi anyatejjel. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Állatkísérletek kimutatták a lakozamid kiválasztódását az anyatejjel. Elővigyázatossági intézkedésként a szoptatást abba kell hagyni a lakozamiddal végzett kezelés alatt.
Termékenység
Nem észlelek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve a reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.
A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek.
Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő beteggel végzett placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább egy mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.
Az összes kontrollos klinikai vizsgálatban együttesen a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után.
Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápiát összehasonlító „non inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt.
Egy 4éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS, primary generalised tonic-clonic seizures) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban.
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulocytosis(1) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyógyszer‑túlérzékenység(1) | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1, 2) | ||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió Zavartság Álmatlanság(1) | Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok Hallucináció(1) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás | Mioklónusos görcsrohamok(3) Ataxia Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia | Syncope (2) Koordinációs zavar Dyskinesia | Convulsio |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Kettőslátás | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus(1) | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció(1, 2) Pitvarlebegés(1, 2) | Ventricularis tachyarrhythmia(1) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Émelygés | Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés | ||
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzim értékek (a normálérték felső határának több mint kétszerese)(1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus Bőrkiütés(1) | Angioedema(1) Urticaria(1) | Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1) | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomgörcsök | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Járászavar Asthenia Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése Fájdalom vagy kellemetlen érzés az injekció beadásának helyén(4) Irritáció(4) | Erythema(4) | ||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Elesés Bőr laceratio Zúzódás |
(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
(2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása”
(3) PGTCS vizsgálatokban jelentették
(4) Az intravénás alkalmazással kapcsolatos, lokális nemkívánatos események
Egyes mellékhatások leírása
A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-távolság dózisfüggő növekedése. A PR-távolság megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.
Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200mg, 400mg, 600mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a PR-távolság megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban.
Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin-monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek.
Pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.
Laboratóriumi eltérések
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1‑3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. Az ALT-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő.
Több szervet érintő túlérzékenységi reakció
Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció néven (DRESS) is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid placebokontrollos (255 1hónap és 4év közötti beteg), és 343 4év és 17év közötti beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (847 1hónaposnál idősebb és legfeljebb 18éves beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló klinikai adatok korlátozottak, a lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban.
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, nasopharyngitis, pharyngitis, csökkent étvágy, szokatlan viselkedés és letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥1/10) a felnőttekhez képest (≥1/100 - <1/10).
Idősek
A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin-monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥65év) hasonló volt, mint a 65évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.
-
A 400mg és 800mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.
-
800mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-klónusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be.
Kezelés
A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - LACOSAMIDE 10 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX18
Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilepsziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún “kindling” kialakulását.
Nem-klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)
Felnőttek
Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400–1200mg nap, míg a lakozamid esetén 200–600mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121hétig tartott.
A Kaplan-Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham 89,8% volt a lakozamiddal és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5, 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400mg/nap fölé.
Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400mg/nap vagy 300mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57‑105napig (középérték 71nap), a célként kitűzött, 70napos megfigyelési időn túl megtartották.
Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200mg/nap, 400mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1–3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200mg/nap lakozamid, illetve a 400mg/nap lakozamid esetében.
Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt. Egyetlen intravénás telítő dózist alkalmaztak (beleértve a 200mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követett (az intravénás dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16–60éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
A részleges rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, és akiknél a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 – ≤3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8hetes időszak alatt legfeljebb 21napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták.
Az adagolás 2mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100mg/nap dózisban az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid-dózisokat hetente 1 vagy 2mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100mg/nap egységekkel az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342, 44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebo csoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebo csoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)
Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő 4éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 12hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24hetes kezelési időszakból (amely egy 6hetes titrálási időszakból és egy 18hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥4 – <12éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥12 – <18éves korcsoportba tartozott az lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban).
A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12mg/ttkg/nap a 30kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8mg/ttkg/nap a 30–50kg testtömegűek esetében, illetve 400mg/nap a legalább 50kg testtömegűek esetében.
| Hatásossági változó Paraméter | Placebo N = 121 | Lakozamid N = 118 |
| A második PGTCS-ig eltelt idő | ||
| Medián (nap) | 77,0 | - |
| 95%-os CI | 49,0; 128,0 | - |
| Lakozamid – Placebo | ||
| Kockázati arány | 0,540 | |
| 95%-os CI | 0,377; 0,774 | |
| p-érték | < 0,001 | |
| Görcsroham mentesség | ||
| Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%-os CI | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakozamid – Placebo | 14,1 | |
| 95%-os CI | 3,2; 25,1 | |
| p-érék | 0,011 | |
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek >50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166.napig.
A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.
Felszívódás
Intravénás alkalmazás után a Cmax az infúzió végére érhető el. A plazmakoncentráció a dózissal arányosan nő oralis (100–800mg) és intravénás (50–300mg) alkalmazás után.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6l/ttkg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A dózis 95%-a ürül a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0–2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5–2%) találtak a vizeletben.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították. Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O‑dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.
Kiválasztás
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.
Egyetlen 200mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100mg-os per os dózis alkalmazása után.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.
Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2pont).
Idősek (65éves kor felettiek)
Egy idős férfiakkal és nőkkel végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték 30%-kal, illetve 50%-kal volt magasabb a fiatalok értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg, amelybe hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatban és öt nyílt vizsgálatban részt vett 1655 felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait használták fel, akiknek életkora 1hónaptól 17éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600mg/nap.
A 10kg-os, 20kg-os, a 30kg-os és az 50kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46l/óra, 0,81l/óra, 1,03l/óra és 1,34l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74l/óra volt.
A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - LACOSAMIDE 10 MG/ML
3év.
Hígítás után:
A 6.6pontban felsorolt oldatokkal hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25ºC-on 7napon át igazolt injekciós üvegben vagy PVC vagy nem PVC infúziós zsákban.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
20 ml oldat szürke, Flurotec bevonattal rendelkező, klórbutil-gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt, lepattintható műanyag védőkupakkal ellátott, színtelen I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.
1, 5 vagy 10 db 20ml-es injekciós üveg dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Szabad szemmel is látható részecskéket tartalmazó vagy elszíneződött készítményt nem szabad felhasználni.
Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra alkalmazható, minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A Lacosamide Fresenius Kabi 10mg/ml oldatos infúziót fizikailag kompatibilisnek és kémiailag stabilnak találták, amikor az alábbi oldatokkal összekeverve legalább 7napon át tárolták üvegben vagy zsákokban (PVC vagy nem-PVC), legfeljebb 25°C hőmérsékleten.
Hígításra felhasználható oldatok:
9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció
50mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció
Ringer-laktát oldatos injekció