LACOSAMIDE GENEPHARM 50 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LACOSAMIDE 50 MG
A Lacosamide Genepharm monoterápiaként javallott 2 éves kortól epilepsziában szenvedő gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
A Lacosamide Genepharm adjuváns terápiaként javallott
-
epilepsziában szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
-
Idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.
Adagolás
Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.
A felnőttek, a serdülők és a 2 évesnél idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze.
A Lacosamide Genepharm filmtablettát naponta kétszer, körülbelül 12 órás időközönként kell bevenni.
Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be.
Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell arra, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.
| 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) vagy 100mg naponta kétszer (200mg/nap) Adjuváns terápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) | 50 mg kétszer egy nap (100mg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 300mg naponta kétszer (600mg/nap) Adjuváns terápia: legfeljebb 200mg naponta kétszer (400mg/nap) |
| Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható): 200 mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100 mg követ (200 mg/nap) | ||
| *A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. | ||
| 2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők* | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia és adjuváns terápia: 1 mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap) | 1 mg/ttkg kétszer egy nap (2mg/ttkg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer (12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg - < 40kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer (10 mg/ttkg/nap) ≥ 40 kg - < 50kg közötti testtömegű betegeknél |
| Adjuváns terápia: - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer (12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg - < 20 kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer (10 mg/ttkg/nap) ≥ 20 kg - < 30 kg közötti testtömegű betegeknél - legfeljebb 4 mg/ttkg naponta kétszer (8 mg/ttkg/nap) ≥ 30 kg - < 50 kg közötti testtömegű betegeknél | ||
| * Az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén a kezelést lehetőleg lakozamid 10mg/ml sziruppal* kell kezdeni. | ||
50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők, és felnőttek
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100mg-os (200 mg/nap) kezdő dózissal is elindítható, a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások figyelembevételével végzett orvosi mérlegelés alapján.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap), a naponta kétszer 300mg maximális ajánlott dózis (600mg/nap) eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200mg-nál (400 mg/nap) magasabb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos
görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott dózis (naponta kétszer 200mg) eléréséig.
2 évesnél idősebb gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők
A dózis a testtömeg alapján kerül meghatározásra. Éppen ezért a kezelést ajánlott sziruppal elkezdeni és amennyiben szükséges, tablettára áttérni.
Monoterápia (parciális görcsrohamok kezelésében)
Az ajánlott kezdő dózis napi kétszeri 1 mg/ttkg (2 mg/ttkg/nap), amely egy hét elteltével napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra emelendő.
A kezelésre adott választól és a tolerálhatóságtól függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózis fokozatosan emelendő az optimális válasz eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózis alkalmazandó. 10 kg és kevesebb mint 40 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap).
Adjuváns terápia (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 éves kortól, illetve parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kortól)
A javasolt kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10 kg és kevesebb mint 20 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20 kg és és kevesebb mint 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4 mg/ttkg (8 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont) ez utóbbi csoportból, kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak.
A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)
Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges megnövekedését. (lásd 4.8 pont).
A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.
A kezelés megszakítása
Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥ 6 mg/ttkg/nap, illetve a ≥ 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges.
Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, az előny/kockázat mérlegelése után amennyiben szükséges a lakozamid-kezelést meg kell szakítani.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 éves kor felett)
Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) elővigyázatosan kell végezni. Az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, illetve felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben telítő dózis javallott, a 100mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50mg-os adagolással kell folytatni. 50kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300mg.
A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid alkalmazása nem ajánlott 4 év alatti gyermekeknél elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére, és parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok.
Telítő dózis
Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étkezéstől függetlenül bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV)-blokk.
Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás
Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében.
Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont).
Szívritmus és ingerületvezetés
Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-intervallum dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai), vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél. Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése.
Az epilepsziás betegekkel lakozamiddal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során.
Posztmarketing tapasztalatok alapján AV blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Szédülés
Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont).
Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége
Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.
Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát még nem vizsgálták olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.
A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint vagy lamotrigint kaptak.
In vitroadatok
Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését.
In vivoadatok
A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét, de a midazolám cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300mg-os adagban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és 3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.
A CYP2C19-gátló omeprazol (40mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.
A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.
Erős enziminduktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid-expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.
Antiepilepsziás gyógyszerek
Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepin és a valproinsav. Egy különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, és 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.
Oralis antikoncipiensek
Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.
Egyéb
Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.
Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában.
Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.
A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.
Fogamzóképes nők
Az orvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a lakozamidot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).
Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a lakozamid alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Terhesség
Általában az epilepsziával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség.
Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.
A lakozamiddal kapcsolatos kockázat
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lakozamid tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányoknál, illetve nyulaknál, de ezeknél az állatoknál az anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.
A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha egy nő úgy döntene, hogy terhességet vállal, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Szoptatás
A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A szoptatást abba kell hagyni a lakozamiddal végzett kezelés ideje alatt.
Termékenység
Nem észleltek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára vonatkozóan olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az ajánlott maximális humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.
A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek.
Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
1308, parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő, és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.
Az összes kontrollos vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után.
Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelteknél 15,6% volt.
Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamidcsoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban.
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulocytosis(1) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyógyszer túlérzékenység(1) | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1,2) | ||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió Zavartság Álmatlanság(1) | Agresszivitás(1) Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkossági gondolatok(1) Hallucináció(1) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás | Mioklónusos görcsrohamok(3) Ataxia Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia | Syncope (2) Koordinációs zavar Dyskinesia | Convulsio(3) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Kettőslátás | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Atrioventricularis blokk(1, 2) Bradycardia(1, 2) Pitvarfibrilláció(1, 2) Pitvarlebegés(1, 2) | Ventricularis tachyarrhythmia(1) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Émelygés | Hányás Székrekedés Flatulencia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának több mint 2-szerese) (1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus Bőrkiütés(1) | Angioedema(1) Urticaria(1) | Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalis necrolysis(1) | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomgörcsök | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Járászavar Asthenia Fáradtság Ingerlékenység Részegség érzése | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Elesés Bőr-laceratio Zúzódás |
(1) Forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
(2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása”
(3)PGTCS vizsgálatokban jelentették
Egyes mellékhatások leírása
A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR-intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.
Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a jelentett elsőfokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200mg, 400mg és 600mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a PR intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban.
Az összesített, adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n=944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n=364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek.
Pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után.
Laboratóriumi eltérések
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyeltek meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1-3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A GPT (ALAT)-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő.
Több szervet érintő túlérzékenységi reakció
Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid placebokontrollos (1 hónapos és 4-ik életévét be nem töltött kor közötti 255 beteg, és 4 év és 17 év közötti 343 beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves 847 beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a csökkent étvágy, a szokatlan viselkedés és a letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1/10) a felnőttekhez képest (≥ 1/100 – <1/10).
Idősek
A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, a hasmenés és a tremor mellékhatásokat gyakrabban (≥5% különbség) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. A fiatalabb felnőttekhez képest az időseknél előforduló leggyakoribb szívet érintő mellékhatás az elsőfokú AV-blokk volt. Ezt a lakozamiddal kezelt idős betegek 4,8%-ánál (3/62), míg a fiatalabb felnőttek 1,6%-ánál (6/382) jelentették.
A lakozamid-kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatalabb felnőtt betegek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.
-
A 400mg és 800mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt dózisaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.
-
800mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be.
Kezelés
A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - LACOSAMIDE 50 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18
Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilepsziás hatását embernél. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún. “kindling” kialakulását. Nem-klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)
Felnőtt betegcsoport
Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítménnyel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítményt vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin készítmény esetén 400‑1200mg/nap, míg a lakozamid esetén 200‑600mg/nap volt. A kezelés a válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hétig tartott.
A Kaplan–Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5; 2,8) volt. A Kaplan‑Meier-féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az arányok a teljes populációban megfigyelt alanyok tekintetében is megegyeztek. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé.
Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem-kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400mg/nap vagy 300mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.
Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200mg/nap, 400mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollos adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1-3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200mg/nap lakozamid, illetve a 400mg/nap lakozamid esetében.
Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos dózisban), adjuváns kezelésként, 16-60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
A parciális rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a részleges rohamokkal küzdő serdülők és felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 - ≤3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n=172) vagy lakozamidra (n=171) randomizálták.
Az adagolás 2mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, és 100mg/nap dózisban az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100mg/nap egységekkel az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p=0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebocsoport között. A kovariancia‑analízisen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342, 44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebocsoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)
Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24hetes kezelési időszakból (amely egy 6hetes titrálási időszakból és egy 18hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n=118, placebo n=121; közülük 8 beteg a ≥ 4 – < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 – < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban).
A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8mg/ttkg/nap a 30–50kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében.
| Hatásossági változó Paraméter | Placebo N=121 | Lakozamid N=118 |
| A második PGTCS-ig eltelt idő | ||
| Medián (nap) | 77,0 | - |
| 95%-os CI | 49,0; 128,0 | - |
| Lakozamid – Placebo | ||
| Kockázati arány | 0,540 | |
| 95%-os CI | 0,377; 0,774 | |
| p-érték | < 0,001 | |
| Görcsroham mentesség | ||
| Rétegezett Kaplan-Meier becslés (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%-os CI | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakozamid – Placebo | 14,1 | |
| 95%-os CI | 3,2; 25,1 | |
| p-érték | 0,011 | |
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett
megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a
166. napig.
A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció
eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A per os lakozamid tabletta biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a cmax -értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4óra múlva éri el. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6l/kg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A dózis 95%-a ürül a vizelettel, hatóanyag és metabolitjai formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0-2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitok kis mennyiségben (0,5-2%) találhatók meg a vizeletben.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.
Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid-expozícióban, amikor összehasonlították a lakozamid farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély.
Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.
Elimináció
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.
Egyetlen 200mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100mg-os per os dózis alkalmazása után.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.
Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a cmax -értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis-kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont).
Idősek (65 éves kor felettiek)
Egy idős férfiakkal és nőkkel végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték körülbelül 30, illetve 50%-kal volt magasabb a fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testsúllyal korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renális clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg 6 placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és 5 nyílt vizsgálatból nyert, 1655 felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akiknek életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid-dózis napi kétszeri bevitel mellett 2–17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600 mg/nap.
A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt.
A PGTCS-vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - LACOSAMIDE 50 MG
Tabletta mag
mikrokristályos cellulóz
hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú)
kroszpovidon
hidroxipropilcellulóz
vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
Tabletta bevonat
Lacosamide Genepharm 50 mg filmtabletta: polivinil-alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), titán-dioxid (E171), talkum (E553b), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), indigókármin alumínium lakk (E132).
Lacosamide Genepharm 100 mg filmtabletta: polivinil-alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), titán-dioxid (E171), talkum (E553b), sárga vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172).
Lacosamide Genepharm 150 mg filmtabletta: polivinil-alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), titán-dioxid (E171), talkum (E553b), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172), indigókármin alumínium lakk (E132).
Lacosamide Genepharm 200 mg filmtabletta: polivinil-alkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), titán-dioxid (E171), talkum (E553b), indigókármin alumínium lakk (E132).
A Lacosamide Genepharm filmtabletta 14, 28, 56 és 168 filmtabletták átlátszó PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).