LADYBON 2,5 MG TABLETTA

• Legalább egy évvel a menopausa után lévő nők ösztrogénhiányból adódó tüneteinek kezelése.

• Az osteoporosis megelőzése olyan postmenopausában lévő nőknél, akiknél a jövőbeni csonttörés kockázata magas, és akik más osteoporosis megelőzésére elfogadott készítményt nem tolerálnak vagy az ellenjavallt számukra (lásd 4.4 pont).

Minden nő esetében a tibolon-kezelésre vonatkozó döntésnek az általános kockázatok adott betegnél történő értékelésén kell alapulnia, különösen 60éves kor felett figyelembe kell venni a stroke kockázatát (lásd 4.4 és 4.8pont).

Adagja napi egy tabletta. Idős korban nem szükséges módosítani az adagot. A tablettát kevés vízzel vagy más folyadékkal kell bevenni, lehetőleg minden nap ugyanabban az időben.

A Ladybon kezelés mellett külön progesztogén nem alkalmazható.

Postmenopausalis tünetek kezelésének elindításakor vagy folytatásakor a legalacsonyabb hatásos dózist a legrövidebb ideig kell alkalmazni (lásd még 4.4pont).

A Ladybon-kezelés elkezdése

A természetes menopausán átesett nőknek legalább 12hónappal az utolsó természetes vérzésük után szabad csak elkezdeni a tabletta szedését. Sebészi úton kiváltott menopausa esetén a kezelést azonnal el lehet kezdeni.

A hormonpótló kezelés (HRT) esetleges alkalmazásától függetlenül fellépő rendszertelen/szokatlan hüvelyi vérzés esetén a rosszindulatú daganat kizárása érdekében kivizsgálást kell végezni a Ladybon tablettával végzett kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3pont).

A szekvenciális hormonpótló készítményről történő váltáskor a Ladybon-kezelést az előző terápiás ciklus befejezését követő napon kell kezdeni. Amennyiben folyamatos kombinált hormonpótló készítményről állnak át, akkor a kezelés bármikor elkezdhető.

Kihagyott tabletták

Az elmulasztott adagot a mulasztás észlelésekor, de legkésőbb 12 órán belül pótolni kell. Ha ennél több idő telt el, az elmulasztott adagot ki kell hagyni, és a szokásos időben kell bevenni a következő adagot. Az adag kihagyása növelheti az áttöréses és a pecsételő vérzés előfordulásának valószínűségét.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Terhesség és szoptatás.

• Ismert, múltbeli vagy gyanított emlőrák – a tibolon egy placebokontrollos vizsgálat során emelte az emlőrák kockázatát.

• Ismert vagy gyanított ösztrogénfüggő, rosszindulatú daganat (pl. endometriumrák).

• Tisztázatlan eredetű genitális vérzés.

• Kezeletlen endometrium hyperplasia.

• Korábbi vagy jelenlegi vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, vagy tüdőembólia).

• Ismert véralvadási zavarok (pl. protein C-, protein S- vagy antitrombin-hiány, lásd 4.4pont).

• Kórelőzményben szereplő bármilyen artériás thromboemboliás betegség (pl. angina pectoris, myocardialis infarctus, stroke, TIA).

• Akut májbetegség vagy korábbi májbetegség, ha a májfunkciós tesztek eredményei még nem normalizálódtak.

• Porphyria.

A postmenopausalis tünetek kezelésére csak akkor szabad hormonpótló kezelést kezdeményezni, ha a tünetek hátrányosan érintik az életminőséget. Minden esetben, legalább évente gondosan mérlegelni kell az előnyöket és kockázatokat, és a Ladybon-kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a hormonpótló kezelés kockázatára vonatkozóan korai menopauzában. Fiatalabb nőknél alacsonyabb a kockázat, ezért az ő esetükben kedvezőbb az előny/kockázat arány, mint idősebb korú nőknél.

A stroke, az emlőrák és az intact uterusú nőknél az endometriumrák kockázatát (lásd alább és 4.8pont) minden nő esetében gondosan mérlegelni kell az egyéni kockázati tényezők fényében, figyelembe véve mind a rákos megbetegedések, mind a stroke gyakoriságát és jellemzőit, a kezelésre adott válasz, a morbiditás és a mortalitás tekintetében.

Orvosi vizsgálat/utánkövetés

HRT elkezdése vagy újrakezdése előtt teljes családi és egyéni anamnézist kell felvenni. A (kismedencére és az emlőkre is kiterjedő) fizikális vizsgálatot ennek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó figyelmeztetések alapján kell végezni.

A kezelés alatt rendszeres ellenőrzések végzése javasolt egyénre szabott gyakorisággal és jelleggel. El kell magyarázni a nőknek, milyen jellegű emlőelváltozásokkal kell orvosukhoz vagy más egészségügyi szakemberhez fordulniuk (lásd lentebb „Emlőrák”). A megfelelő képalkotó eszközökkel végzett, például mammográfiát is magába foglaló vizsgálatokat a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségletéhez igazítva kell elvégezni.

Orvosi ellenőrzéstigénylő állapotok

Ha az alábbi állapotok bármelyike fennáll vagy korábban fennállt, és/vagy terhesség, vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a tibolon-kezelés alatt, különösen az alábbiak:

• leiomyoma uteri (fibroidok a méhben) vagy endometriosis;

• thromboemboliás betegségek rizikófaktorai (lásd lentebb),

• ösztrogénfüggő tumorok rizikófaktorai (pl. elsőfokú rokon emlőrákja);

• hypertonia;

• májbetegségek (pl. májadenoma);

• diabetes mellitus az erek érintettségével vagy anélkül;

• cholelithiasis;

• migrén vagy (súlyos) fejfájás;

• szisztémás lupus erythematosus;

• endometrium hyperplasia az anamnézisben (lásd alább);

• epilepsia;

• asthma;

• otosclerosis.

A kezelésazonnali megszakítását indokoló események:

A kezeléstazonnal abbakellhagyni, ha ellenjavallatot fedeznek fel, illetveazalábbi esetekben:

• sárgaság vagy a májfunkció romlása;

• a vérnyomás jelentős emelkedése;

• újonnan jelentkező migrén jellegű fejfájás;

• terhesség.

Endometriumhyperplasia ésendometrium carcinoma

A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak; mindazonáltal a megfigyeléses vizsgálatok egybehangzóan azt mutatták, hogy a szokásos klinikai gyakorlat során tibolonnal kezelt nőknél nagyobb annak a kockázata, hogy endometriumrákot diagnosztizálnak náluk (lásd 4.8pont). Ezekben a vizsgálatokban a kockázat az alkalmazás időtartamával arányosan nőtt. Transvaginalis ultrahangvizsgálattal mérve a tibolon növeli az endometrium vastagságát.

A kezelés első hónapjaiban áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezhet (lásd 5.1pont). A nőket figyelmeztetni kell arra, hogy minden 6hónapon túl fennálló vagy később jelentkező, ill. a kezelés befejezését követően is fennálló áttöréses, vagy pecsételő vérzés jelentkezéséről tájékoztassák kezelőorvosukat. Ilyen esetekben a vérzés okát nőgyógyászatilag ki kell vizsgálni, esetleges endometrium-biopsziával ki kell zárni az endometrium rosszindulatú elváltozásait.

Emlőrák

Epidemiológiai vizsgálatok, köztük a Million Women Study (MWS) metaanalízise az emlőrák kockázatának jelentős emelkedését mutatta 2,5 mg dózisú kezelés esetén. Ez a kockázat 3 éves kezelés után vált nyilvánvalóvá, és a gyógyszerszedés időtartamával emelkedett (lásd 4.8 pont). A kezelés leállítása után a többletkockázat idővel csökkenni fog, és a kiindulási állapothoz való visszatéréshez szükséges idő a hormonpótló kezelés korábbi alkalmazásának időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat.

Petefészekrák

A petefészekrák lényegesen ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, például a Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat, arra utal, hogy a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt (lásd: 4.8pont).

A Million Women Study-ban igazolták, hogy a petefészekrák relatív kockázata a tibolon alkalmazása esetén hasonló a hormonpótló kezelés más típusainak alkalmazásával járó kockázathoz.

Vénás thromboembolia (VTE)

A HRT-t a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia relatív kockázatának 1,3-3-szoros emelkedésével hozzák kapcsolatba. Egy ilyen esemény bekövetkezésének nagyobb esélye van a HRT első évében, mint később (lásd 4.8 pont).

Egy egyesült királyságbeli adatbázist felhasználó epidemiológiai vizsgálatban a tibolon használatával összefüggő VTE kockázta kisebbnek mutatkozott, mint a hagyományos HRT‑készítmények esetén, ugyanakkor a nők csupán kis hányada használt aktuálisan tibolont, és a tibolont nem használókhoz képest a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki.

Azoknál a betegeknél, akiknek ismert thrombophiliájuk van, fokozott a VTE kockázata és a HRT növelheti ezt a kockázatot, ezért a HRT ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3pont).

A VTE általánosan elfogadott rizikófaktorai közé tartozik az ösztrogén-használat, idősebb kor, nagy műtét, elhúzódó immobilizáció, elhízás (BMI > 30kg/m²), terhesség/szülés utáni időszak, szisztémás lupus erythematosus (SLE) és rák. A varicosus vénák VTE-kockázatáról jelenleg nem született konszenzus.

Ahogy minden postoperatív betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére itt is különös figyelmet kell fordítani. Ha az elektív műtétet követően elhúzódó immobilizáció várható, megfontolandó a hormonpótló terápia felfüggesztése a műtét előtt 4-6 héttel. A teljes mobilizálás előtt nem szabad a kezelést újraindítani.

Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, azonban egy első fokú rokonánál fiatal korban alakult ki VTE, alapos kivizsgálást lehet felajánlani, felhívva a figyelmét ennek korlátaira (a thrombophiliás faktoroknak csak egy része szűrhető ki). Amennyiben kimutatható egy thrombophiliás faktor és valamelyik családtagban thrombosist okozott, vagy súlyosnak minősíthető (pl. antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy ezek kombinációja), a hormonpótló terápia az ilyen betegnél ellenjavalltnak tekintendő.

Azoknál a nőknél, akiknél már folyamatban van az antikoaguláns-terápia, a hormonpótló terápia vagy a tibolon-terápia alkalmazásának előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.

Ha a VTE a kezelés megkezdése után fejlődik ki, a terápiát abba kell hagyni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy esetleges thromboemboliás tünetek (pl. a lábak fájdalmas megdagadása, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) észlelése esetén azonnal értesíteniük kell orvosukat.

Szívkoszorúér–betegség (coronary artery disease;CAD)

Randomizált, kontrollos vizsgálatok adatai alapján nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy szívkoszorúér-betegségben szenvedő, vagy nem szenvedő nőknél a kombinált ösztrogén-progesztogén- vagy ösztrogén-HRT véd-e az infarktustól. A GPRD-adatbázis felhasználásával végzett epidemiológiai vizsgálat alapján nem találtak bizonyítékot a myocardiális infarctus elleni védelemre vonatkozóan a tibolont szedő postmenopausalis nőknél.

Ischaemiás stroke

A kezelés első évétől kezdve a tibolon növeli az ischaemiás stroke rizikóját (lásd 4.8 pont). A stroke eredeti kockázata kezelés nélkül is erősen életkorfüggő, ezért a tibolon hatása is nagyobb az életkor előrehaladtával.

Egyéb állapotok

• A tibolon fogamzásgátlóként nem alkalmazható.

• A tibolon-kezelés dózisfüggően csökkenti a HDL-koleszterin szintjét (1,25mg adag esetén 16,7%-kal és 2,5 mg adag esetén 21,8%-kal, két év alatt). Az össztriglycerid- és összlipoprotein-szint is csökken. Az összkoleszterin- és VLDL-szint csökkenése nem függ a dózistól. Az LDL-szint nem változik. Ezen változások klinikai következményei nem ismertek.

• Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív-, vagy veseelégtelenségben szenvedő betegek fokozott figyelmet igényelnek.

• Az ösztrogénpótlás vagy a kombinált hormonpótló terápia során a korábban meglévő hypertriglyceridaemiában szenvedő nőket gondos megfigyelés alatt kell tartani, mert leírtak néhány esetet, amikor az ilyen betegek plazma-trigliceridszintje jelentősen megnőtt és pancreatitis alakult ki.

• A tibolon-kezelés a thyroid-kötő fehérje (TBG) és a teljes T4 nagyon csekély mértékű emelkedéséhez vezethet, a teljes T3-szint változatlan marad. A tibolon csökkenti a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szintjét, ugyanakkor a kortikoidkötő globulin (CBG) és a keringő kortizol szintje változatlan.

• A HRT használata nem javítja a kognitív funkciókat. Van néhány arra utaló adat, hogy a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogén-tartalmú HRT alkalmazását 65éves koruk után elkezdő nők esetleges demenciájának kockázata emelkedett.

• A gyógyszerkészítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Mivel a tibolon növeli a vér fibrinolitikus aktivitását, fokozhatja a véralvadásgátlók hatását. Ezt a warfarin alkalmazásánál figyelték meg. Ezért a tibolon antikoagulánsokkal történő együttes adásakor fokozott elővigyázatosságra van szükség, különösen a tibolon-kezelés megkezdésénél és felfüggesztésekor. Ha szükséges, akkor a warfarin adagját be kell állítani.

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a tibolon farmakokinetikai interakcióira vonatkozólag. Egy invivo vizsgálat azt mutatta, hogy tibolon egyidejű adása mérsékelten befolyásolta a midazolám (a citokróm P450 3A4 szubsztrátja) farmakokinetikáját. Erre alapozva más CYP3A4-szubsztrátokkal is várhatók interakciók.

A CYP3A4-indukáló vegyületek, mint például a barbiturátok, karbamazepin, hidantoinok és a rifampicin fokozhatja a tibolon metabolizmusát és ezáltal befolyásolhatja a terápiás hatását.

Az orbáncfű- (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények az ösztrogének és a progesztogének metabolizmusát indukálhatják a CYP3A4 útján. Klinikailag az ösztrogének és a progesztogének fokozott metabolizmusa csökkent hatáshoz és a havivérzési profil megváltozásához vezethet.

Terhesség

Terhesség alatt a tibolon ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a terhesség a tibolon szedése alatt következik be, az alkalmazását azonnal fel kell függeszteni.

A tibolonnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A tibolon szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Állatkísérletekben a tibolon hormonális sajátságai miatt csökkentette a fertilitást.

A tibolon nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Ez a szakasz azokat a nem kívánt hatásokat ismerteti, amelyeket 21 placebokontrollos vizsgálat (beleértve a LIFT-vizsgálatot) esetében jegyeztek fel. Ezekben a vizsgálatokban a tibolon terápiás adagjával (1,25 vagy 2,5mg) kezelt 4079 nő és placeboval kezelt 3476 nő vett részt, a vizsgálatok időtartama 2 hónaptól 4,5 évig terjedt. Az 1. táblázat azokat a nemkívánatos hatásokat tünteti fel, melyek szignifikánsan többször jelentkeztek a tibolonnal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

1. táblázat A tibolon nemkívánatos hatásai

*Többségében jóindulatú elváltozások. A méhnyak kóros szövettani elváltozása (cervix carcinoma) nem emelkedett a tibolon-csoportban a placebohoz viszonyítva.

**Ezek a mellékhatások a forgalomba hozatalt követő adatgyűjtés során lettek azonosítva. A gyakorisági kategóriába való besorolás releváns klinikai vizsgálatok alapján történt.

A forgalmazás során észlelt egyéb mellékhatások a következők voltak: szédülés, kiütések, seborrhoeás dermatitis, fejfájás, migrén, látási zavarok (beleértve a homályos látást), depresszió, musculosceletalis rendszerre gyakorolt hatások, mint az arthralgia vagy myalgia, valamint a májfunkciós paraméterek megváltozása.

Az emlőrák kockázata

• A diagnosztizált emlőrák kockázatának legfeljebb 2-szeres növekedését jelentették több mint öt éven át kombinált ösztrogén-progesztogén kezelésben részesülő nőknél.

• A fokozott kockázat alacsonyabb a csak ösztrogén- és a tibolon-kezelést alkalmazóknál, mint ami az ösztrogén-progesztogén kombinációt alkalmazóknál.

• A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4pont).

• Az eredményeket a legnagyobb epidemiológiai vizsgálat (MWS) mutatja be.

2. táblázat Million Women Study – Az emlőrák becsült többletkockázata 5év alkalmazás után

Az endometriumrákkockázata

Az endometriumrák kockázata 1000, HRT-t vagy tibolont nem alkalmazó, uterusszal rendelkező nőre vonatkoztatva hozzávetőleg 5.

A legmagasabb endometriumrák-kockázatot egy olyan randomizált placebokontrollos vizsgálat mutatta ki (LIFT vizsgálat, átlagos életkor 68év), amiben olyan nők vettek részt, akiknél a vizsgálat kezdetekor nem szűrték a méhnyálkahártya-elváltozásokat (ami a klinikai gyakorlatnak megfelel). Ebben a vizsgálatban 2,9év után a placebocsoportban (n=1773) egyetlen esetben sem diagnosztizáltak endometriumrákot, összehasonlítva a tibolon-csoportban bekövetkező 4endometriumrákos esettel (n=1746). Ez a jelen vizsgálat során egy éven át tibolont szedő 1000nőre vonatkoztatva, 0,8további endometriumrákos esetnek felel meg (lásd 4.4pont).

Ischaemiás stroke kockázata

Az ischaemiás stroke alkalmazásból eredő kockázata nem függ a kortól vagy az alkalmazás időtartamától, de mivel az alapkockázat erősen életkorfüggő, az ischaemiás stroke teljes kockázata HRT-t vagy tibolont alkalmazó nőknél az életkorral növekedni fog, lásd 4.4pont.

Egy 2,9évig tartó randomizált, kontrollos vizsgálat becslése szerint 1,25mg tibolont szedő nők esetén (átlagos életkoruk 68év) a stroke kockázata 2,2-szeresére nő (28/2249) a placebóval összehasonlítva (13/2257). A stroke az esetek többségében (80%) ischaemiás volt.

A stroke kockázata erősen életkorfüggő. Ezért a nem kezelt nőknél az 5éves alapincidencia becsült értéke az 50‑59éves nők korosztályában 3ezrelék, a 60‑69éves nők korosztályában 11ezrelék.

Azon nők esetében, akik a tibolont 5évig alkalmazzák, a további esetek száma az 50‑59éves korosztályban várhatóan 4ezrelék, a 60‑69éves korosztályban 13ezrelék.

Az ösztrogén-, valamint az ösztrogén-progesztogén kezelés kapcsán egyéb szövődményekről is beszámoltak:

• Petefészekrák

Az ösztrogén monoterápia vagy a kombinált ösztrogén‑progesztogén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kis mértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd:4.4pont).

52epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR 1,43, 95% CI 1,31‑1,56). Az 50‑54év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000‑ből körülbelül 2nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5éves időszak alatt. Az 5évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50–54év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2eseten felül körülbelül 1többletesetet eredményez.

A Million Women Study‑ban a tibolon 5éves alkalmazása 2500 kezelt nőre számítva 1többletesetet eredményezett (lásd: 4.4pont).

• Vénás thromboembolia

A HRT a vénás thromboembólia (VTE) (pl. mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia) kialakulása kockázatának 1,3-3-szoros növekedésével hozható összefüggésbe. Ilyen esemény bekövetkeztének nagyobb esélye van az első évben, mint később (lásd 4.4 pont).

A WHI vizsgálat eredményeinek bemutatása:

3. táblázat WHI-vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5éves alkalmazás után

*Vizsgálat uterusnélkülinők esetében

• A szívkoszorúér-betegség kockázata 60év feletti, kombinált ösztrogén-progesztogén HRT-t alkalmazóknál kissé emelkedett (lásd 4.4 pont). Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a myocardialis infarctus kockázata tibolonnal eltér más HRT-alkalmazás kockázatától.

• Epehólyag betegség;

• A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura;

• Feltételezett dementia 65év felett (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Állatokban a tibolon akut toxicitása igen alacsony. Ezért toxikus tünetek megjelenése még több tabletta egyszerre történő beszedésekor sem várható. Heveny túladagolás esetén hányinger, hányás, és – nők esetében – hüvelyi vérzés fordulhat elő. Nincs ismert specifikus antidotum. Szükség esetén tüneti kezelést lehet alkalmazni.