LAMZEDE 10 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LAMZEDE 10 MG
A kezelést az alfa-mannosidosisban szenvedő betegek kezelésében, illetve a lizoszomális tárolási betegségek kezelésére szolgáló egyéb enzimpótló terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie. A Lamzede beadását az enzimpótló terápiában, valamint a sürgősségi esetek ellátásában jártas egészségügyi szakembernek kell végeznie.
Adagolás
Az ajánlott adagolási rend 1 mg/testtömegkilogramm hetente egyszer, szabályozott sebességű intravénás infúzió formájában beadva.
Az alfa-velmanázzal végzett kezelés hatásait rendszeres időközönként értékelni kell, és azokban az esetekben, amikor egyértelmű előny nem figyelhető meg, megfontolandó a kezelés leállítása.
Különleges populációk
Idősek
Időseknél nincsenek rendelkezésre álló adatok, és a készítmény releváns alkalmazását nem írták le.
Vese- vagy májkárosodás
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
A gyermeknél és serdülőknél dózismódosítás nem szükséges. Az alkalmazás módja
Kizárólag intravénás infúzióban történő alkalmazásra.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasítások
Az elkészített oldatnak tisztának kell lennie. Nem használható fel, ha átlátszatlan részecskék figyelhetők meg benne, vagy ha az oldat elszíneződött (lásd 6.6 pont).
A Lamzede elkészített oldatát infúziós pumpához csatlakoztatott infúziós szerelékkel kell beadni, melynek csövébe alacsony fehérjekötő képességű, 0,22 µm-es filter van beépítve. Az infúzió időtartamát egyénileg kell kiszámítani, a fehérjeterhelés szabályozása érdekében 25 ml/órás maximális infúziós sebesség figyelembe vételével. Az infúzió időtartamának legalább 50 percnek kell lennie.
Klinikailag indokolt esetben az orvos megítélése szerint alacsonyabb infúziós sebesség is előírható, például a kezelés kezdetén vagy infúziós reakciók korábbi előfordulása esetén.
Az infúzió sebességének és az infúzió időtartamának testtömeg alapján történő kiszámítását illetően lásd a 6.6 pontban szereplő táblázatot.
A beteget klinikai állapottól és az orvos megítélésétől függően az infúzió után legalább egy órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúziós reakciók tekintetében. A további utasításokat lásd a
4.4 pontban.
Otthoni infúzió
A Lamzede infúzió otthoni alkalmazása megfontolható azon betegeknél, akik jól tolerálják az infúziót. Az otthoni kezelésről a kezelőorvos értékelése és javaslata alapján kell meghozni a döntést.
Amennyiben a beteg az otthoni infúziós kezelésnél infúziós reakciót tapasztal, túlérzékenységi vagy anaphylaxiás reakciókat is beleértve, az infúzió sebességét azonnal le kell csökkentenie vagy az infúziót le kell állítania, figyelembe véve a reakció súlyosságát egészségügyi szakember segítségét kell kérnie. Otthoni körülmények között a dózisnak és az infúziós sebességnek meg kell egyeznie a kórházi körülmények közöttivel és csak egészségügyi szakember vagy kezelőorvos felügyelete mellett változtathatók meg.
Az infúzió otthoni alkalmazása előtt a kezelőorvosnak és/vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek megfelelően be kell tanítania a beteget és/vagy a gondozót.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos allergiás reakció.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A kezelés általános szempontjai
Mivel a célszerv-károsodás idővel halmozódik, a kezelés egyre nehezebben fordítja vissza a károsodást, vagy ér el javulást. Az egyéb enzimpótló terápiákhoz hasonlóan az alfa-velmanáz sem jut át a vér-agy gáton. A kezelőorvosnak szem előtt kell tartania, hogy az alfa-velmanáz alkalmazása nem befolyásolja az irreverzibilis szövődményeket (pl. a csontváz-deformitásokat, a dysostosis multiplexet, a neurológiai jellegű megnyilvánulási formákat és a kognitív működészavart).
Túlérzékenység
Klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Az alfa-velmanáz beadásakor azonnal rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi ellátásnak. Ha súlyos allergiás vagy anaphylaxiás típusú reakciók fordulnak elő, az alfa-velmanáz beadásának azonnali leállítása javasolt, és a sürgősségi kórképek kezelésére vonatkozó aktuális orvosi protokollokat kell követni.
Infúziós reakció
Az alfa-velmanáz beadása infúziós reakciót okozhat, az anaphylactoid reakciót is beleértve (lásd 4.8 pont). Az alfa-velmanázzal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt infúziós reakciókat a tünetek gyors kezdete jellemezte, és enyhék vagy közepes súlyosságúak voltak.
Az infúziós reakciók kezelését a reakció súlyossága határozza meg, és a következők tartoznak bele: az infúzió sebességének csökkentése, gyógyszeres kezelés például antihisztaminokkal, lázcsillapítókkal és/vagy kortikoszteroidokkal és/vagy a kezelés leállítása és újrakezdése megnövelt infúziós időtartammal. Azokban az esetekben, amelyek tüneti kezelést igényeltek, antihisztamin és/vagy kortikoszteroid premedikáció megelőzheti a későbbi reakciókat. A klinikai vizsgálatok során a betegek többségénél az alfa-velmanáz infúzió előtt rutinszerű premedikációt nem alkalmaztak.
Abban az esetben, ha angiooedema (nyelv- vagy torokduzzanat), felső légúti obstrukció vagy hypotensio jelentkezik az infúzió alatt vagy közvetlenül azt követően, anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciót kell feltételezni. Ilyen esetben az antihisztaminnal vagy kortikoszteroidokkal végzett kezelés megfelelőnek tartható. A legsúlyosabb esetekben a sürgősségi kórképek kezelésére vonatkozó aktuális orvosi protokollokat kell követni.
A beteget az infúziós reakciók tekintetében az infúzió után egy órán át vagy – a kezelőorvos megítélése szerint – hosszabb ideig megfigyelés alatt kell tartani.
Immunogenitás
Az antitestek szerepet játszhatnak az alfa-velmanáz alkalmazása kapcsán megfigyelt, kezeléssel összefüggő reakciók kialakulásában. Azokban az esetekben, amikor súlyos infúziós reakciók lépnek fel, vagy elmarad vagy megszűnik a kezelés hatása, az összefüggés további értékelése érdekében vizsgálni kell a betegeknél az alfa-velmanáz elleni antitestek jelenlétét. Amennyiben a beteg állapota az enzimpótló terápia során romlik, megfontolandó a kezelés abbahagyása.
Az immunogenitás lehetősége fennáll.
A feltáró és kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során 33 közül 8 betegnél (24%) alakultak ki az
alfa-velmanáz elleni IgG osztályú antitestek a kezelés bármely szakaszában.
Egy 6 évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 5 közül 4 betegnél (80%) alakultak ki az alfa-velmanáz elleni IgG típusú antitestek. Ebben a vizsgálatban az immunogenitási tesztet egy másik típusú, érzékenyebb módszerrel végezték el, ezért magasabb volt azon betegek előfordulása, akiknél kialakultak az alfa-velmanáz elleni IgG osztályú antitestek, viszont ezek az adatok nem összehasonlíthatók a korábbi vizsgálatokból származó adatokkal.
Az antitest-titer (alfa-velmanáz elleni IgG antitestszint) és a hatásosság csökkenése vagy az anaphylaxiás, illetve egyéb túlérzékenységi reakciók fellépése között egyértelmű összefüggést nem találtak.
Nem igazolódott, hogy az antitestek kialakulása befolyásolja a klinikai hatásosságot vagy a biztonságosságot.
Nátriumtartalom
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Terhesség
Az alfa-velmanáz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, az ellés vagy a születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az alfa-velmanáz célja az alfa-mannozidáz normalizálása alfa-mannosidosisban szenvedő betegeknél, a Lamzede alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az alfa-velmanázzal történő kezelést.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az alfa-velmanáz vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mindazonáltal, a szoptatott gyermek által lenyelt anyatejben lévő alfa-velmanáz felszívódását elenyészőnek tekintik, ezért nem várható semmiféle káros hatás. A Lamzede alkalmazható a szoptatás során.
Termékenység
Az alfa-velmanáz termékenységre gyakorolt hatásáráról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek nem mutattak ki a termékenység romlására utaló jeleket.
A Lamzede nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb megfigyelt mellékhatások a következők voltak: testtömeg-gyarapodás (15%), infúziós reakciók (13%), hasmenés (10%), fejfájás (7%), arthralgia (7%), fokozott étvágy (5%) és
végtagfájdalom (5%).
Ezen mellékhatások legtöbbje nem volt súlyos. Infúziós reakcióként túlérzékenységet jelentettek 3 betegnél, és anaphylactoid reakciót 1 betegnél. Ezeknek a reakcióknak az intenzitása enyhe-mérsékelt volt.
Összesen 4 esetben figyeltek meg súlyos mellékhatást (1 betegnél eszméletvesztést, 1 betegnél akut veseelégtelenséget és 1 betegnél hidegrázást és hipertermiát). Mindegyik esetben a betegek szövődmények nélkül gyógyultak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során alfa-velmanázzal kezelt 38 beteg expozícióját tükröző mellékhatások felsorolása az alábbi, 1. táblázatban található. A mellékhatások osztályozása szervrendszerenként és a preferált kifejezések alkalmazásával, a MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák alapján történt. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000),
illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Az alfa-mannosidosisban szenvedő, alfa-velmanázzal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatali engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatokból és spontán bejelentésekből származó mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Bacterialis betegség hordozója Nem ismert Endocarditis Nem ismert Furunculus Nem ismert Staphylococcus fertőzés Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység(1) Gyakori Anaphylactoid reakció(1) Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Fokozott étvágy Gyakori Csökkent étvágy Nem ismert Pszichiátriai kórképek Pszichotikus viselkedés Gyakori Kezdeti insomnia Gyakori Agitatio Nem ismert Encopresis Nem ismert Pszichotikus zavar Nem ismert Idegesség Nem ismert Apathia(1) Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Eszméletvesztés(2) Gyakori Tremor Gyakori Zavart tudatállapot Gyakori Syncope Gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Gyakori Ataxia Nem ismert Idegrendszeri betegség Nem ismert Somnolentia Nem ismert Hypotonia(1) Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemhéjoedema Gyakori Szemirritáció Gyakori Ocularis hyperaemia Gyakori Fokozott könnytermelés Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cianózis(1) Gyakori Bradycardia Gyakori Aortabillentyű-elégtelenség Nem ismert Palpitatio Nem ismert Tachycardia Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotensio Nem ismert Vascularis törékenység Nem ismert Sápadtság(1) Nem ismert Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés Gyakori Oropharyngealis fájdalom Nem ismert Pharyngealis oedema Nem ismert Sípoló légzés Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányás(1) Gyakori Felhasi fájdalom Gyakori Hányinger(1) Gyakori Hasi fájdalom Gyakori Reflux gastritis Gyakori Odynophagia Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria(1) Gyakori Hyperhidrosis(1) Gyakori Angiooedema Nem ismert Eryhtema Nem ismert Bőrkiütés Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Gyakori Végtagfájdalom Gyakori Ízületi merevség Gyakori Myalgia Gyakori Hátfájás Gyakori Ízületi duzzanat Nem ismert Ízületi melegség Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség(2) Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz(1) Nagyon gyakori Hidegrázás(1) Gyakori Fájdalom a kanül bevezetésének helyén Gyakori Forróság érzése(1) Gyakori Fáradtság Gyakori Rosszullét(1) Gyakori Asthenia Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-gyarapodás Nagyon gyakori Sérülés, mérgezés és abeavatkozással kapcsolatos szövődmények A beavatkozás során jelentkező fejfájás Gyakori Infúziós reakció Nem ismert (1) Az infúziós reakciónak tekintett preferált kifejezések az alábbi pontban leírtak szerint.
(2) Kiválasztott mellékhatás az alábbi pontban leírtak szerint.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Infúziós reakció
Klinikai vizsgálatok során a betegek 13%-ánál (38 beteg közül 5-nél) számoltak be infúziós reakciókról (beleértve a túlérzékenységet, a cianózist, a hányingert, a hányás, a lázat, a hidegrázást, a forróság érzését, a rosszullétet, a csalánkiütést, az anaphylactoid reakciót és a hyperhidrosist). Mind enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és 2 esetet jelentettek súlyos mellékhatásként (lásd 5.1 pont). Az összes beteg, aki infúziós reakciót tapasztalt, felépült. Egy beteg tapasztalta az apathia, a sápadtság és a hypotonia tüneteit az alfa-mannosidosis nyilvántartásában.
Akut veseelégtelenség
A klinikai vizsgálatok során egy betegnél akut veseelégtelenség lépett fel, amelyet a vizsgálati kezeléssel esetlegesen összefüggésben állónak tekintettek. Az akut veseelégtelenség közepes súlyosságú volt, a vizsgálati kezelés átmeneti leállításához vezetett, és 3 hónapon belül teljesen
rendeződött. Egyidejű, hosszú távú, nagy dózisú ibuprofén kezelést észleltek az esemény fellépésének ideje alatt.
Eszméletvesztés
Egy betegnél, egy esetben eszméletvesztésről számoltak be a klinikai vizsgálatok kezelései során. Az esemény 8 nappal az utolsó infúzió után és 14 hónap kezelést követően lépett fel. A vizsgálati készítménnyel való összefüggést nem lehetett kizárni annak ellenére, hogy hosszú idő telt el az utolsó infúzió beadása és az esemény bekövetkezése között. A beteg állapota néhány másodperc elteltével rendeződött, ezután kórházba szállították, ahol 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldatot kapott, majd 6 órás megfigyelés után hazaengedték. A beteg az adagolási szint módosítása nélkül folytatta a vizsgálatot.
Nem számoltak be eszméletvesztéssel járó, további kapcsolódó eseményről sem klinikai, sem kereskedelmi forgalomban történő alkalmazás során.
Gyermekek és serdülők
6 évesnél fiatalabb gyermekek
Egy klinikai vizsgálatban összesen 5, alfa-mannosidosisban szenvedő 6 évesnél fiatalabb beteget kezeltek alfa-velmanázzal. A biztonságossági profil a korábbi vizsgálatokban megfigyelthez hasonló volt, a nemkívánatos események gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt.
6 és 17 éves kor közötti gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az alfa-velmanáz biztonságossági profilja a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló volt. A klinikai vizsgálatokban alfa-velmanázzal kezelt, alfa-mannosidosisban szenvedő betegek összesen 58%-a (33-ból 19) volt 6 és 17 év közötti életkorú a vizsgálat megkezdésekor.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az alfa-velmanáz túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Az alfa-velmanáz klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális dózisa 100 egység/ttkg volt (körülbelül 3,2 mg/ttkg-nak felel meg), egyszeri dózisban beadva. Ennek a nagyobb dózisnak az infúzióban történt beadása alatt egy betegnél enyhe intenzitású és rövid ideig (5 óra) tartó lázat figyeltek meg. Kezelést nem alkalmaztak.
Farmakológiai tulajdonságok - LAMZEDE 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek. ATC kód: A16AB15.
Hatásmechanizmus
A Lamzede hatóanyaga, az alfa-velmanáz a humán alfa-mannozidáz rekombináns formája. A monomer fehérje aminosav-szekvenciája megegyezik a természetesen előforduló humán enzimével, az alfa-mannozidázéval.
Az alfa-velmanáz a természetes alfa-mannozidáz pótlására vagy helyettesítésére szolgál, mely egy olyan enzim, amely a lizoszómákban a magas mannóztartalmú hibrid és összetett oligoszacharidok szekvenciális lebontását katalizálja, csökkentve ezáltal a mannózban gazdag felhalmozódott oligoszacharidok mennyiségét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A feltáró és kulcsfontosságú vizsgálatokba bevont összesen 33 beteget (20 férfit és 13 nőt, életkortartomány: 6-35 év) kezeltek alfa-velmanázzal, 5 klinikai vizsgálatban. A betegeknél annak alapján állították fel a diagnózist, hogy a fehérvérsejtjeikben az alfa-mannozidáz aktivitása a normál aktivitás <10%-a volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a legsúlyosabb, gyorsan progrediáló fenotípus (egy éven belüli rosszabbodás és központi idegrendszeri érintettség) állt fenn. Ezen kritériumok alapján a betegség enyhe-közepesen súlyos formáiban szenvedő betegeket vontak be, akiknél különböző erősségű tünetek álltak fenn, de képesek voltak a fizikai állóképességet felmérő tesztek teljesítésére, és akik a klinikai megnyilvánulási formák és a betegség kezdetekori életkor tekintetében nagyfokú változékonyságot mutattak.
A kezelés összesített hatásainak értékelése a farmakodinámiás részterületen (a szérum oligoszacharid-koncentráció csökkenése), a funkcionális részterületen (háromperces lépcsőzési teszt [3MSCT], hatperces járáspróba [6MWT], továbbá a forszírozott vitálkapacitás [FVC] várt %-a), valamint az életminőségi részterületen (gyermekkori egészségfelmérő kérdőív [CHAQ] rokkantsági index [DI], fájdalmat felmérő CHAQ-VAS [vizuális analóg skála]) történt.
A III. fázisú multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos pivotális rhLAMAN-05 vizsgálatban az 52 héten át hetente, 1 mg/ttkg-os dózisban, intravénás infúzió formájában adott alfa-velmanáz ismételt alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. Összesen 25 beteget vontak be, köztük 12 gyermekgyógyászati alanyt (életkortartomány: 6-17 év; átlag: 10,9 év) és 13 felnőtt vizsgálati alanyt (életkortartomány: 18-35 év; átlag: 24,6 év). Egy kivétellel egyik beteg sem részesült korábban alfa-velmanáz-kezelésben. Összesen 15 beteg
(7 gyermekgyógyászati és 8 felnőtt beteg) kapott aktív kezelést és 10 beteg (5 gyermekgyógyászati és 5 felnőtt beteg) kapott placebót. Az eredményeket (szérum oligoszacharid-koncentráció, 3MSCT, 6MWT és FVC%) a 2. táblázat mutatja be. Az oligoszacharidok szérumszintjének statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatták ki a placebóhoz képest. A 18 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelt eredmények javulást mutattak. A 18 évesnél idősebb betegeknél stabilizációt igazoltak. A legtöbb klinikai végpont esetében a megfigyelés évében a placebóhoz képest észlelt számszerű javulás (2-8%) azt jelezheti, hogy az alfa-velmanáz a betegség progresszióját lassítani képes.
-
táblázat: A placebokontrollos rhLAMAN-05 klinikai vizsgálatból származó eredmények
(forrásadatok: rhLAMAN-05)
Alfa-velmanázzal 12 hónapon át végzett kezelés(n = 15) Placebóval 12 hónapon át végzett kezelés(n = 10) Alfa-velmanáz vs. placebo Betegek Tényleges érték kiinduláskor Átlag (szórás) Abszolút változás a kiinduláshoz képestÁtlag Tényleges érték kiinduláskor Átlag (szórás) Abszolút változás a kiinduláshoz képestÁtlag Korrigált átlagos különbség Szérum oligoszacharid koncentráció (μmol/l) Összesítve(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50 [95%-os CI] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62] p-érték p < 0,001 < 18 év(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) - ≥ 18 év(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4) Alfa-velmanázzal 12 hónapon át végzett kezelés(n = 15) Placebóval 12 hónapon át végzett kezelés(n = 10) Alfa-velmanáz vs. placebo Betegek Tényleges érték kiinduláskor Átlag (szórás) Abszolút változás a kiinduláshoz képestÁtlag Tényleges érték kiinduláskor Átlag (szórás) Abszolút változás a kiinduláshoz képestÁtlag Korrigált átlagos különbség 3MSCT (lépés/perc) Összesítve(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62 [95%-os CI] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05] p-érték p = 0,406 < 18 év(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) - ≥ 18 év(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2) 6MWT (méter) Összesítve(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35 [95%-os CI] [-20,32; [-33,10; [-30,76; 45,46] p-érték 27,80] 25,87] p = 0,692 < 18 év(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) - ≥ 18 év(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6) FVC (a várt érték %-a) Összesítve(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91 [95%-os CI] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60] p-érték p = 0,278 < 18 év(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) - ≥ 18 év(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5) (1) Az összesített értéknél: az ANCOVA-modellel meghatározott korrigált átlagos változás és korrigált átlagos különbség van megadva.
(2) Életkor szerint: a nem korrigált átlag- és szórásértékek vannak megadva.
Az alfa-velmanáz hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát a nem kontrollos, nyílt elrendezésű,
III. fázisú rhLAMAN-10 klinikai vizsgálatban értékelték 33 olyan vizsgálati alany
(19 gyermekgyógyászati és 14 felnőtt beteg, akiknek életkora a kezelés megkezdésekor 6 és 35 év között volt) bevonásával, akik korábban részt vettek az alfa-velmanázzal végzett klinikai vizsgálatokban. Létrehoztak egy integrált adatbázist az alfa-velmanázzal végzett összes vizsgálatból származó kumulatív adatbázisok összevonásával. Statisztikailag szignifikáns javulást észleltek az oligoszacharidok szérumszintjében, valamint a 3MSCT, a légzésfunkciós eredmények, az IgG szérumszint, és az EQ-5D-5L (euro quality of life 5-dimensions) pontszám időbeli alakulásában az utolsó megfigyelt értékig (3. táblázat). Az alfa-velmanáz hatásai a 18 évesnél fiatalabb betegeknél szembetűnőbbek voltak.
-
táblázat: A kiindulástól az utolsó megfigyelésig bekövetkezett változás a klinikai
végpontokban a rhLAMAN-10 vizsgálatban (forrásadatok: rhLAMAN-10)
Paraméter Betegek n = 33 Tényleges érték kiinduláskor Átlag(SD) Az utolsó megfigyelt érték %-os változása a kiinduláshoz képest (SD) p-érték[95%-os CI] Szérum oligoszacharidkoncentráció (µmol/l) Összesítve 6,90(2,30) -62,8(33,61) < 0,001[-74,7; -50,8] 3MSCT (lépés/perc) Összesítve 53,60(12,53) 13,77(25,83) 0,004[4,609; 22,92] 6MWT (méter) Összesítve 466,6(90,1) 7,1(22,0) 0,071[-0,7; 14,9] FVC (a várt érték %-a) Összesítve 84,9(18,6) 10,5(20,9) 0,011[2,6; 18,5] Az adatok arra utalnak, hogy az alfa-velmanáz kezelés előnyös hatásai a betegségteher növekedésével, ill. a betegséggel összefüggő légzőszervi fertőzések jelentkezése miatt csökkennek.
Egy post hoc többparaméteres reszponder elemzés a kezelésre reagálók 87,5%-ánál legalább
2 részterületen alátámasztja a hosszabb távú alfa-velmanáz kezelés előnyeit az utolsó megfigyelés időpontjában (4. táblázat).
-
táblázat: Többparaméteres reszponder elemzés: MCID(1) reszponder arányok végpontonként
és részterületenként (forrásadatok: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
| Részterület | Kritérium | Reszponder arányok | ||
| rhLAMAN-05 vizsgálat n = 25 | rhLAMAN-10vizsgálat n = 33 | |||
| Placebo 12 hónap | Lamzede 12 hónap | LamzedeUtolsó megfigyelés | ||
| Farmakodinámiás | Oligoszacharidok | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Farmakodinámiásrészterületi válasz | Oligoszacharidok | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Funkcionális | 3MSCT | 10,0% | 20,0% | 48,5% |
| 6MWT | 10,0% | 20,0% | 48,5% | |
| FVC (%) | 20,0% | 33,3% | 39,4% | |
| Funkcionális részterületiválasz | Összevontan | 30,0% | 60,0% | 72,7% |
| Életminőség | CHAQ-DI | 20,0% | 20,0% | 42,2% |
| CHAQ-VAS | 33,3% | 40,0% | 45,5% | |
| Életminőségi részterület | Összevontan | 40,0% | 40,0% | 66,7% |
| Összesített válasz | Három részterületen | 0 | 13,3% | 45,5% |
| Két részterületen | 30,0% | 73,3% | 42,4% | |
| Egy részterületen | 30,0% | 13,3% | 9,1% | |
| Egy részterületen sem | 40,0% | 0 | 3,0% | |
(1) MCID: a legkisebb, klinikai szempontból számottevő különbség (minimal clinically important difference)
Gyermekek és serdülők
6 évesnél fiatalabb gyermekek
Az alfa-velmanáz 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazását az rhLAMAN08 klinikai vizsgálatból származó bizonyítékok támasztják alá.
Az alfa-velmanáz alkalmazása során 6 évesnél fiatalabb, alfa-mannosidosisban szenvedő gyermekeknél összességében nem merültek fel biztonságosságot érintő problémák. A vizsgálat során 5 betegből négynél alakultak ki alfa-velmanáz elleni antitestek, 3 betegnél pedig neutralizáló/gátló antitestek. Két beteg (mindketten alfa-velmanáz elleni antitestre pozitívak) összesen 12 féle infúziós reakciót tapasztalt, melyek mindegyike kezelhető volt, és egyik esemény sem vezetett a vizsgálati kezelés megszakításához. Két infúziós reakciót súlyosnak értékeltek, és még a megjelenése napján kezeltek. Szükség esetén az infúziót megelőzően premedikációt alkalmaztak az infúziós reakciókkal társuló kockázatok további csökkentése érdekében. A hatásossági analízis az oligoszacharidok szérumkoncentrációjának csökkenését és az IgG-szintek emelkedését mutatta ki, valamint az állóképesség és hallás javulására utalt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az alfa-velmanáz nem
akkumulálódik, valamint a biztonságossági/hatásossági eredmények megerősítik, hogy az 1 mg/ttkg-os dózis megfelelő a gyermekkorú (6 évesnél fiatalabb) betegek számára. A vizsgálat arra utal, hogy az alfa-velmanázzal történő korai kezelés jótékony hatásokkal rendelkezik a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
6 és 17 éves kor közötti gyermekek és serdülők
Az alfa-velmanáz 6-17 éves korcsoportban történő alkalmazását gyermek, serdülő (a feltáró és kulcsfontosságú vizsgálatokba bevont 33 beteg közül 19) és felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá.
Kivételes körülmények közötti engedélyezés
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Alfa-mannosidosisban szenvedő betegeknél nyilvánvaló nemhez kötött különbségek nem voltak a farmakokinetikában.
Felszívódás
A Lamzede-t intravénás infúzió formájában kell beadni. Hetente adott 1 mg/ttkg alfa-velmanáz infúziók után kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos maximális plazmakoncentráció körülbelül 8 µg/ml volt, amely a beadás megkezdésétől számított 1,8 óra elteltével alakult ki. Ez megfelelt az infúzió átlagos időtartamának.
Eloszlás
Ahogyan az ilyen méretű fehérjék esetében várható, a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat alacsony (0,27 l/kg) volt, ami a plazmára korlátozódó eloszlást jelez. Az alfa-velmanáz plazma clearance-e (átlagosan 6,7 ml/óra/kg) összhangban van az alfa-velmanáz mannózreceptorokon keresztül történő gyors felvételével a sejtekbe.
Biotranszformáció
Az alfa-velmanáz anyagcsereútja előreláthatóan hasonló a többi természetesen előforduló fehérjééhez, amelyek kis méretű peptidekké, majd végül aminosavakká bomlanak le.
Elimináció
Az infúzió befejeződése után az alfa-velmanáz plazmakoncentrációja kétfázisú csökkenést mutatott, körülbelül 30 órás átlagos terminális eliminációs felezési idő mellett.
Linearitás/nonlinearitás
Az alfa-velmanáz lineáris (vagyis elsőrendű) farmakokinetikai profilt mutatott, és a Cmax, valamint az AUC a 0,8 mg/ttkg-tól 3,2 mg/ttkg-ig (megfelel 25, illetve 100 egység/ttkg-nak) terjedő dózistartományban dózisarányosan növekedett.
Különleges populációk
Vese- vagy májkárosodás
Az alfa-velmanáz egy fehérje, amely előreláthatóan aminosavakká bomlik le az anyagcsere-folyamatok során. Az 50 000 Da-t meghaladó méretű fehérjék, mint amilyen az alfa-velmanáz, nem ürülnek a vesén keresztül. Következésképp a máj- és vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja az alfa-velmanáz farmakokinetikáját.
Idősek (legalább 65 évesek)
Mivel 41 évesnél idősebb beteget Európa-szerte nem azonosítottak, időseknél releváns alkalmazás nem várható.
Gyermekek és serdülők
A gyermek és serdülő betegek farmakokinetikai adatai a felnőtt populáció adatait tükrözik. Különösen az alfa-velmanáz felhalmozódásának hiánya dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint a biztonságossági/hatásossági adatok igazolják, hogy az 1 mg/ttkg dózis 6 évesnél fiatalabb betegek számára is megfelelő.
Gyógyszerészeti jellemzők - LAMZEDE 10 MG
dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát mannit (E 421)
glicin
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év.
Elkészített oldatos infúzió
Elkészítése után a készítmény 2 °C – 8 °C-on 24 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó felelős, és ez 2 °C - 8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát.
Hűtve (2 °C - 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml-es injekciós üveg (I-es típusú üveg) brómbutil gumidugóval, alumíniumzárral, valamint lepattintható polipropilén kupakkal.
10 mg alfa-velmanázt tartalmaz injekciós üvegenként.
Dobozonként 1, 5 vagy 10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Lamzede feloldást igényel, és kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál.
A feloldásra és a beadásra vonatkozó utasítások
A Lamzede feloldását és beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie.
Az elkészítés során be kell tartani az aszepszis szabályait. Az elkészítés során szűrővel ellátott tűket tilos használni.
-
A felhasználandó injekciós üvegek számát az adott beteg testtömege alapján kell kiszámolni. Az
1 mg/ttkg-os ajánlott dózist a következő számítással kell meghatározni:
-
Beteg testtömege (kg) × dózis (mg/ttkg) = Beteg adagja (mg-ban kifejezve).
-
A beteg (mg-ban kifejezett) adagja osztva 10 mg/injekciós üveggel (egy injekciós üveg tartalma) = a feloldandó injekciós üvegek száma. Ha az injekciós üvegek kalkulált száma törtszám, akkor azt a legközelebbi egész számra fel kell kerekíteni.
-
A szükséges számú injekciós üveget körülbelül 30 perccel a feloldás előtt ki kell venni a hűtőszekrényből. Feloldás előtt az injekciós üvegeknek el kell érniük a szobahőmérsékletet (15 °C és 25 °C között).
Az injekciós üvegek tartalmát 5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az injekcióhoz való vizet lassú, az injekciós üveg belső falára irányított sugárral kell az üvegekbe fecskendezni. Az elkészített oldat 2 mg alfa-velmanázt tartalmaz milliliterenként. Csak az ajánlott dózisnak megfelelő térfogatot szabad beadni.
Például:
-
Beteg testtömege (44 kg) × dózis (1 mg/ttkg) = Beteg adagja (44 mg).
-
44 mg osztva 10 mg/injekciós üveggel = 4,4 injekciós üveg, ezért 5 injekciós üveg tartalmát kell feloldani.
-
A teljes feloldott térfogatból csak 22 ml-t (ez felel meg 44 mg-nak) kell beadni.
-
-
A port az injekciós üvegben kell feloldani az injekcióhoz való víz lassú, cseppenkénti hozzáadásával,az injekciós üveg belső falán lefelé, és nem közvetlenül a liofilizált porra irányítva a vízsugarat. A habképződés minimálisra csökkentése érdekében kerülendő az injekcióhoz való víz erőteljes kinyomása a porra. Az így elkészített injekciós üvegeknek körülbelül 5-10 percen át az asztalon kell állniuk. Ezután a feloldódási folyamat elősegítése érdekében mindegyik injekciós üveget óvatosan döntögetni és görgetni kell 15-20 másodpercen át. Az injekciós üveget nem szabad átforgatni, körkörösen mozgatni vagy rázni.
-
Feloldás után azonnal szemügyre kell venni az oldatot, és ellenőrizni kell, hogy nem látható-e benne szilárd részecske vagy elszíneződés. Az oldatnak tisztának kell lennie, és nem használható fel, ha átlátszatlan részecskék figyelhetők meg benne, vagy ha az oldat elszíneződött. A gyógyszer jellege miatt az elkészített oldat vékony fehér szálak vagy áttetsző rostok formájában alkalmanként tartalmazhat némi fehérjeszerű részecskét, amely az infúzió alatt a csőbe épített filterrel eltávolítható (lásd e) pont).
-
Az elkészített oldatot lassan fel kell szívni az injekciós üvegekből, ügyelve a fecskendőben történő habképződés elkerülésére. Ha az oldat térfogata meghaladja egy fecskendő kapacitását, elő kell készíteni a szükséges számú fecskendőt, hogy az infúzió alatt gyorsan ki lehessen azokat cserélni.
-
Az elkészített oldatot infúziós pumpához csatlakoztatott infúziós szerelékkel kell beadni, melynek csövébe alacsony fehérjekötő képességű, 0,22 µm-es filter van beépítve.
Az infúzió össztérfogatát a beteg testtömege alapján kell meghatározni, és legalább 50 perc alatt kell beadni. Mindig ugyanazt a hígítást (2 mg/ml) javasolt alkalmazni. A 18 kg-nál alacsonyabb testtömegű és 9 ml-nél kevesebb feloldott oldatot kapó betegek esetében az infúzió sebességét úgy kell kiszámítani, hogy az infúzió ideje legalább 50 perc legyen. Az infúzió maximális sebessége 25 ml/óra (lásd 4.2 pont). Az infúzió beadásának ideje a következő táblázatból számítható ki:
Testtömeg (kg) Adag (ml) Maximális infúziós sebesség(ml/óra) Minimális infúziós idő (perc) Testtömeg (kg) Adag (ml) Maximális infúziós sebesség(ml/óra) Minimális infúziós idő (perc) 5 2,5 3 50 53 26,5 25 64 6 3 3,6 50 54 27 25 65 7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67 8 4 4,8 50 56 28 25 67 9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68 10 5 6 50 58 29 25 70 11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71 12 6 7,2 50 60 30 25 72 13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73 14 7 8,4 50 62 31 25 74 15 7,5 9 50 63 31,5 25 76 16 8 9,6 50 64 32 25 77 17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78 18 9 10,8 50 66 33 25 79 19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80 20 10 12 50 68 34 25 82 21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83 22 11 13,2 50 70 35 25 84 23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85 24 12 14,4 50 72 36 25 86 25 12,5 15 50 73 36,5 25 88 Testtömeg (kg) Adag (ml) Maximális infúziós sebesség(ml/óra) Minimális infúziós idő (perc) Testtömeg (kg) Adag (ml) Maximális infúziós sebesség(ml/óra) Minimális infúziós idő (perc) 26 13 15,6 50 74 37 25 89 27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90 28 14 16,8 50 76 38 25 91 29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92 30 15 18 50 78 39 25 94 31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95 32 16 19,2 50 80 40 25 96 33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97 34 17 20,4 50 82 41 25 98 35 17,5 21 50 83 41,5 25 100 36 18 21,6 50 84 42 25 101 37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102 38 19 22,8 50 86 43 25 103 39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104 40 20 24 50 88 44 25 106 41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107 42 21 25 50 90 45 25 108 43 21,5 25 52 91 45,5 25 109 44 22 25 53 92 46 25 110 45 22,5 25 54 93 46,5 25 112 46 23 25 55 94 47 25 113 47 23,5 25 56 95 47,5 25 114 48 24 25 58 96 48 25 115 49 24,5 25 59 97 48,5 25 116 50 25 25 60 98 49 25 118 51 25,5 25 61 99 49,5 25 119 52 26 25 62 -
Amikor az utolsó fecskendő kiürült, az adagolófecskendő helyére 20 ml-es, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval feltöltött fecskendőt kell helyezni. Az infúziós rendszeren keresztül 10 ml nátrium-klorid oldatot kell beadni a Lamzede infúziós szerelékben fennmaradó mennyiségének beadása érdekében.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.