LATIB 400 MG KEMÉNY KAPSZULA

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozin-kináz-gálók, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozin-kináz-inhibitor, ami hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejtfaktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF-1R) és a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib képes gátolni ezen receptor-kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein-tirozin-kináz-inhibitor, hatékonyan gátolja a BCR-ABL tirozin-kinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a BCR-ABL-pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma‑pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptosist indukál.

Állatmodellekben, BCR-ABL-pozitív tumorsejteket használva, a vegyület monoterápiaként alkalmazva in vivo antitumor-aktivitást mutat.

Az imatinib továbbá gátolja a thrombocytaeredetű növekedési faktor (PDGF) tirozin-kináz‑receptort, a PDGF-R-t, az őssejtfaktort (stem cell factor, SCF), a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor- (GIST-) sejtek proliferációját gátolja, és apoptózisukat indukálja.

Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az ABL-protein-tirozin-kinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és ABL-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatok kivételével a kezelés klinikai előnyeit (például a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) bemutató kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Három nagy, nemzetközi, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma‑pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos krízisben vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon- (IFN-) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve, a betegek 38–40%-a 60éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib‑monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) + citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6hónap alatt nem következett be teljes hematológiai válasz [CHR], nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú [major] citogenetikai válasz [MCyR] 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy súlyos mértékben nem tolerálták a kezelést, válthattak kezelési csoportot (cross-over). Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400mg imatinibet kaptak, az IFN-csoportban 5millió NE/m²/nap IFN és 20mg/m²/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10napon keresztül.

Összesen 1106beteget randomizáltak (553-at mindkét csoportban). A két csoport a kiindulási jellemzőket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51év (18–70év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60éves vagy idősebb. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete bőrű rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82hónap, az IFN-csoportban 8hónap volt. A másodvonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi dózisa 406±76mg volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos végpontok: a nagyfokú citogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2.táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: A kezelésre adott válasz az újonnan diagnosztizált CML vizsgálatában (84hónapos adatok)

Az első vonalbeli kezelésre adott teljes hematológiai válasz, nagyfokú citogenetikai válasz és teljes citogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier-módszerrel becsülték, amelynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hétéves nyomon követés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú citogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a teljes hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML‑től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C-kezelés mellett lépett fel.

A 84.hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5.évben kevesebb volt évi 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84.hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p<0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85beteg (15,4%) halt meg. A 84.hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83−90), az IFN+Ara‑C‑csoportban 83,3% (80−87) volt (p=0,073, log-rank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő váltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib-adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta az imatinib-kezelés szuperioritását az IFN+Ara-C-kezeléssel szemben (p<0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42hónapon belül 47 (8,5%), imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C-kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a citogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelekre. Míg a 12. hónapban teljes citogenetikai választ (részleges citogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba / blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú citogenetikai választ nem mutató betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p<0,001 összesítve, p=0,25 a teljes citogenetikai választ és részleges citogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a BCR‑ABLtranszkripció legalább 3 logaritmusos csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba / blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400mg-ról napi 600mg-ra, majd napi 600mg-ról napi 800mg-ra történő emelésére. A 42hónapos nyomon követés után 11betegnél (4héten belül) a citogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11beteg közül 4beteg gyógyszeradagját emelték napi 800mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a citogenetikai válasz (1 részleges, 1 teljes, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét teljes citogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40betegnél, akiknek a napi adagját 800mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegpopulációhoz viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartozik a gastrointestinalis vérzés, a conjunctivitis és a transzaminázszintek, illetve a bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, sikertelen IFN-kezelés:

Ötszázharminckét (532) felnőtt beteget kezeltek 400mg kezdő dózissal. A betegeket három nagy csoportra osztották: hematológiai sikertelenség (29%), citogenetikai sikertelenség (35%) vagy IFN‑intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14hónapon (medián idő) át kaptak IFN-kezelést ≥25×10⁶/l NE/hét dózisban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32hónapban. A primer hatásossági mutató a vizsgálatban a nagyfokú citogenetikai válasz aránya volt (teljes + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben).

Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú citogenetikai választ, ami a betegek 53%‑ánál (megerősített 43%-ában) volt teljes (3.táblázat). Teljes hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis:

235, akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77beteg kezdő adagja 400mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158beteg kezdő adagja 600mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (például nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a teljes válasz esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ánál volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért nagyfokú citogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ánál (megerősítetten 16%-ánál) teljes volt. A 600mg-mal kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés, illetve a teljes túlélés jelenlegi becsült mediánértéke 22,9, illetve 42,5hónap volt.

Myeloid blasztos krízis:

260, myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. Kilencvenöt (95) (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 beteg (63%) nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37beteg kezdő dózisa 400mg volt, a protokollt később módosították a nagyobb dózisok engedélyezése érdekében, így a fennmaradó 223beteg kezdő dózisa 600mg lett.

A primer hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600mg dózissal kezelt betegek körében magasabb volt (33%), mint a 400mg-mal kezelteknél (16%, p=0,0220). A jelenleg becsült medián túlélés 7,7, illetve 4,7hónap volt a korábban kezeletlen, illetve az előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis:

Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n=10). A hematológiai válaszarány 70%, a válasz időtartama pedig 2–3hónap volt.

3. táblázat:Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML-vizsgálatokban

Gyermekekés serdülők:

Összesen 26, 18év alatti krónikus fázisú (n=11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n=15) gyermek és serdülő beteget vontak be a dóziseszkalációs I.fázisú vizsgálatba. Többszörösen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegek imatinib-dózisa 260mg/m²/nap (n=5), 340mg/m²/nap (n=9), 440mg/m²/nap (n=7), illetve 570mg/m²/nap (n=5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek állnak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el teljes, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-ben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340mg/m²/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermek, illetve serdülő CML-es betegeknél, és 8hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os teljes citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezenkívül 16%-uknál figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan–Meier-becslés szerint 5,6hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia-kromoszóma- (BCR-ABL transzlokáció-) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ALL-ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ALL:

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinibmonoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált teljes hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11betegből 9 esetében (81,8%) teljes hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a BCR-ABL-transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karon, 2hetes kezelés után (p=0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4.táblázat) kapott, és a 8. héten a BCR-ABL transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karon azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p=0,01), mind a betegségmentes túlélés (p=0,02) tekintetében.

Kétszáztizenegy (211) újonnan diagnosztizált Ph+ALL-es betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak az előbbiekben ismertetett eredményekkel. Az imatinib kombinálása az indukciós kemoterápiával (lásd 4.táblázat) 93%-os teljes hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A teljes molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1évet, és szuperior volt a historikus kontrollal szemben (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

4. táblázat Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

Gyermekek és serdülők

Az I2301-es számú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III.fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL-ben szenvedő gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1éves kortól 22éves korig), és kezeltek imatinibbel (340mg/m²/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1–5. kohorszban, kohorszról kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet egyre korábban kezdve. Az 1. kohorsz a legalacsonyabb intenzitással, míg az 5. kohorsz a legmagasabb intenzitással kapta az imatinibet (az első kemoterápiás ciklus alatt a legtöbb napon át történő, folyamatos, napi imatinib-adagolás). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n=50) javította a 4éves, eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS), azokhoz a historikus kontrollokhoz képest (n=120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (69,6% vs. 31,6%). A becsült 4éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a historikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz 50betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticusőssejt-transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301-es számú vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokoll

Az AIT07 vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1−<18éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai összhangban vannak a Ph+ALL betegeknél tapasztalt imatinib biztonságossági profiljával.

Relabáló/refrakter Ph+ALL:

Az imatinibet relabáló/refrakter Ph+ALL-ben szenvedő betegeknek önmagában adva, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411betegből 53betegnél 30%-os hematológiai válaszarányt (9% teljes) és 23%-os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411betegből 353-at engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411fős relabáló/refrakter Ph+ALL-es betegmintában 2,6‑3,1hónap, míg a teljes túlélés mediánértéke a 401értékelhető beteg esetében 4,9‑9hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek a klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatot. Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II.fázisú klinikai vizsgálatban (B2225-vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázzal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400mg imatinibet kaptak. Három betegnél teljes hematológiai választ (CHR), egy betegnél részleges hematológiai választ (PHR) értek el. Az eredeti analízis idején a négy PDGFR-génátrendeződést mutató beteg közül háromnál (2CHR és 1PHR) jelentkezett hematológiai válasz. Ezen betegek életkora 20 és 72év között volt.

Létrehoztak egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat), hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-béta génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatban szenvedő olyan betegekről, akiket imatinibbel kezeltek. Az ebbe a regiszterbe bevont 23beteg 264mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélsőértékek: 100‑400mg), 7,2éves medián időtartamban (szélsőértékek: 0,1‑12,7év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17betegnél álltak rendelkezésre.

Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, nonreszponderek voltak, teljes hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, teljes citogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

Tizenhárom publikáció további 24,MDS/MPD-s betegről számolt be. Huszonegy beteget kezeltek napi 400mg imatinibbel, míg a másik 3beteg kisebb dózist kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR-génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2és 79év között volt. Egy nemrégiben megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11betegből 6-ról naprakész információkat közölt, ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32–38hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közölt 12, PDGFR-génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5beteg a B2225 vizsgálat résztvevője volt). Ezek a betegek átlagosan 47hónapon keresztül (24nap–60hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek, és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49hónapig (19–60hónap), a citogenetikai válasz átlagosan 47hónapig (16–59hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65hónap (25–234hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt, PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3hónap és 4év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os dózisban vagy napi 92,5–340mg/m² dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az ABL, Kit vagy PDGFR protein-tirozin-kinázokkal kapcsolatban álló, életveszélyes betegségben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100–1000mg-os adagban kapott imatinibet. Harmincöt publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75–800mg-os dózisban kaptak imatinibet. Az összesen 176betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. Ezen 117beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. Három másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz-pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 és >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy nemrégiben megjelent publikációban beszámoltak, a 65beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót a medián 28hónapos (13–67hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25 és 72év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetek és az egyéb szervek diszfunkciójának javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: szív, idegrendszer, bőr / bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három,HES-ben, illetve CEL-ben szenvedő betegnél társult PDGFR-génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16év közé esett, és az imatinibet napi 300mg/m²-es dózisban vagy napi 200–400mg dózisban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben

Egy nyílt elrendezésű, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. 147beteget választottak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400mg vagy 600mg imatinibet kaptak per os, 36hónapig. Ezen betegek életkora 18 és 83év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, ami nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt.

Az immunhisztokémiai vizsgálat rutinszerűen Kit-antitesttel (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) történt, antigén-visszanyerés után, avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás választ a Southwestern Oncology Group (SWOG-) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat: A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A két dozírozású csoport között a terápiásválasz-arány vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13hét volt (95%-os CI: 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122hét volt (95%-os CI: 106–147), míg a teljes vizsgálati populációban ez az érték 84hét volt (95%-os CI: 71–109). A medián teljes túlélést nem érték el. A Kaplan–Meier-becslés szerint a 36hónapos nyomon követés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033-as intergroup vizsgálat) az imatinib napi dózisát 800mg-ig emelték azon betegeknél, akiknek a betegsége kisebb, napi 400mg-os vagy 600mg-os dózis mellett progressziót mutatott. A napi dózist összesen 103betegnél emelték 800mg-ra; 6beteg ért el részleges választ, és 21beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os teljes klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400mg vagy 600mg dózis mellett progressziót mutató betegeknél az imatinib napi dózisának 800mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III.fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, amelybe 773beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek az előzetes szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit-protein-expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥3cm volt, valamint a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14–70nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400mg imatinib- vagy ennek megfelelő placebokezelésre, egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, amelynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést, az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebocsoportban észlelt 20hónappal szemben (95%-os CI sorrendben: [30 − nem megbecsülhető]; [14 − nem megbecsülhető); (relatív hazárd=0,398 [0,259; 0,610], p<0,0001). Egy év után a teljes kiújulásmentes túlélés szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p<0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd=0,113 [0,049; 0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus index, a daganat lokalizációja. A 713fős beválasztás szerinti (intention-to-treat, ITT) populációból a mitotikus indexre vonatkozó adatok 556beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7.táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat:A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti kiújulásmentes túlélés (RFS) analízis összefoglalása

Egy második multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12hónapig tartó, napi 400mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője >5cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >5/50, vagy a tumor átmérője >10cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként >10/50, vagy a tumor rupturált a peritonealis űrbe. Összesen 397beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199beteg a 12hónapos karra és 198beteg a 36hónapos karra), akiknek a medián életkora 61év volt (szélsőértékek 22 és 84év). A követés medián időtartama 54hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36hónapos imatinib-kezelés a 12hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR]=0,46 [0,32–0,65], p<0,0001) (8.táblázat, 1.ábra).

Emellett a 36hónapos imatinib-kezelés a 12hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR=0,45 [0,22–0,89], p=0,0187) (8.táblázat, 2.ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (>36hónap) késleltetheti a további kiújulást, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12hónapos terápiás karon és 12 volt a 36hónapos terápiás karon.

A 36hónapos imatinib-kezelés szuperior volt a 12hónapos kezeléssel szemben az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22−0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció-alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat: 12hónapos és 36hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO vizsgálat)

1. ábra: A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan−Meier-féle becslése (ITT populáció)

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan−Meier-féle becslése (ITT populáció)

A c-Kit-pozitív GIST-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációval vagy anélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300−800mg dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermek, illetve serdülő betegek többségénél nem voltak a c-Kit- vagy PDGFR-mutációt megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt elrendezésű, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75év között volt; a DFSP metasztatikus, a kezdeti reszekciós műtétet követően lokálisan relabáló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. Az objektív terápiásválasz-arány volt a hatásosság elsődleges bizonyítéka. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1beteg teljes választ, 8beteg részleges választ mutatott. A részleges választ mutatók közül 3beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés medián időtartama 6,2hónap volt (a maximális időtartam 24,3hónap). Öt publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18hónap–49év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400mg (4 eset) vagy 800mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ mutatott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés medián időtartama 4hét és több mint 20hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegnél.

DFSP-ben szenvedő gyermek, illetve serdülő betegekkel nem végeztek kontrollos vizsgálatot. Három publikációban 5, PDGFR-génátrendeződéssel járó DFSP-ben szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülöttkor és 14év közé esett, és az imatinibet napi 50mg-os dózisban vagy napi 400-520mg/m² dózisban kapták. Minden betegek részleges és/vagy teljes remissziót ért el.

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25mg–1000mg dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., majd vagy a 7., vagy a 28.napon vizsgálták, amikorra a plazmakoncentráció elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot.

Felszívódás

A kapszula gyógyszerformából az imatinib átlagos abszolút biohasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után az imatinib plazma-AUC-értéke nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5órával nyúlt meg) és az AUC kismértékben csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. A korábbi gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, a klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazott imatinib plazmafehérjékhez kötődése körülbelül 95%-os volt, elsősorban az albuminhoz és az alfa savas glikoproteinhez, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődött.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolit embernél az N-demetilált piperazin-származék, aminek a hatásossága invitro az anyavegyületéhez hasonló. E metabolit plazma AUC-értékéről kimutatták, hogy az az imatinibénak mindössze 16%-a. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje‑kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N-dezmetil-metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0‑48h) körülbelül 65%-át. A fennmaradó keringő radioaktivitás számos, kisebb jelentőségű metabolittól származik.

In vitro eredmények szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszer-interakciók közül (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50mikromol) és a flukonazol (IC50 118mikromol) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusára, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentrációja 2–4mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása lehetséges. Az imatinib nem akadályozta az 5-fluorouracil biotranszformációját, de a CYP2C8 (Ki=34,7mikromol) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolta a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib-plazmaszint, tehát nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a ¹⁴C-izotóppal jelzett imatinib egyszeri adagjának orális bevételét követően a dózis hozzávetőleg 81%-a 7napon belül a széklettel (az adag 68%-a), illetve a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a fennmaradó hányad metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18óra volt, ami a napi egyszeri adagolás megfelelő voltát támasztja alá. 25mg és 1000mg közötti imatinib-adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismétlődő adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5‑2,5‑szeres volt.

Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegeknél

Ugyanazon napi (400mg-os) dózis mellett a GIST-es betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegeknél három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, amelynek szignifikáns kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés >65évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg hatással van az imatinib clearance-ére, például egy 50kg-os beteg esetében az átlagos clearance várhatóan 8,5l/óra, míg egy 100kg-os beteg esetében 11,8l/óra értékre nő. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél

Hasonlóan a felnőtteknél tapasztaltakhoz, I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban a gyermekeknél és serdülőknél per os alkalmazott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260mg/m²/nap, illetve a 340mg/m²/nap adagolás ugyanazt az expozíciót érte el, mint a felnőttek 400mg-os, illetve 600mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8.napon összehasonlítva, 340mg/m²/nap dózisú ismétlődő, napi egyszeri adagolás esetén 1,7‑szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömegindex nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy gyermekek és serdülők esetén a naponta egyszer 260mg/m²-es (a napi egyszeri 400mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer 340mg/m²-es (a napi egyszeri 600mg-ot nem meghaladó) imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400mg vagy 600mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén keresztül. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a plazmaexpozíció mértéke magasabbnak tűnik, mint a normális vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). A nem kötött imatinib clearance-e valószínűleg hasonló a vesekárosodásban szenvedő és a normális vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variabilitás, az átlagos imatinib-expozíció – a normális májműködésű betegekhez viszonyítva – nem fokozódott a különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

Kapszulatöltet

kroszpovidon (A)

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

zselatin

sárga vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

(a Latib 400mg kemény kapszula esetén:) fekete vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

30hónap.

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

PA-Alumínium/PVC//Alumínium buborékcsomagolás.

Latib 100mg kemény kapszula: 30, 60, 100, 120 vagy 180darab kemény kapszula.

Latib 400mg kemény kapszula: 10, 30, 90 vagy 100darab kemény kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).