LENALIDOMIDE GRINDEKS 2,5 MG KEMÉNY KAPSZULA

Myeloma multiplex

A Lenalidomide Grindeks monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (MM) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át.

A Lenalidomide Grindeks kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2pont), korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

A Lenalidomide Grindeks dexametazonnal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek.

Myelodysplasiás szindrómák

A Lenalidomide Grindeks monoterápiában izolált 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással járó, alacsony vagy közepes-1.kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az egyéb terápiás lehetőségek elégtelenek vagy nem megfelelőek.

Follicularis lymphoma

A Lenalidomide Grindeks rituximabbal (CD20-ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1–3a súlyossági fokú) follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

A Lenalidomide Grindeks-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában gyakorlott orvosnak kell felügyelnie.

Az alábbiakban szereplő valamennyi javallatra vonatkozóan:

• A dózist a klinikai és laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján kell módosítani (lásd 4.4pont).

• A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítás ajánlott a 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás kezeléséhez.

• Neutropenia esetén mérlegelni kell növekedési faktorok alkalmazását a betegek kezelése során.

• Ha kevesebb, mint 12óra telt el egy dózis kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt a dózist. Ha több mint 12óra telt el azóta, hogy a beteg az előírt időben kihagyott egy dózist, akkor ezt a beteg már nem veheti be, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie az esedékes dózist.

Adagolás

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma)

• Lenalidomid és dexametazon kombináció alkalmazása a betegség progressziójáig a transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Nem szabad a lenalidomid-kezelést elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrophilszám (ANC/Absolute Neutrophil Count) 1,0×10⁹/l alatti és/vagy a thrombocytaszám 50×10⁹/l alatti értéket mutat.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer peros alkalmazott 25mg, az ismétlődő, 28napos ciklusok 1–21.napján.

A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer 40mg peros az ismétlődő 28napos ciklusok 1., 8., 15. és 22.napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.

• A dóziscsökkentés lépései

ª A dóziscsökkentés a két készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető.

• Thrombocytopenia

ª Amennyiben a ciklus 15.napja után dóziskorlátozó toxicitás (DLT/dose limiting toxicity) jelentkezik, a lenalidomid adagolását meg kell szakítani legalább az aktuális 28napos ciklus fennmaradó részére.

• Abszolút neutrophilszám (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenia

^a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid dózisa akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő dózisig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥1,5×10⁹/l, emellett a thrombocytaszám ≥100×10⁹/l az új ciklus kezdetén).

• A lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban, majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kezdő kezelés: lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban

Tilos megkezdeni a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazását, ha az ANC 1,0×109/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 50×109/l alatt van.

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer peros alkalmazott 25mg minden 21napos ciklus 1–14.napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell beadni (1,3mg/testfelület m²) hetente kétszer, minden 21napos ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek dózisára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó alkalmazási előírások 5.1pontjában.

Legfeljebb nyolc 21napos kezelési ciklus (24hetes kezdő kezelés) ajánlott.

Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig

Folytatni kell a naponta egyszer 25mg lenalidomid peros alkalmazását dexametazonnal kombinációban az ismétlődő 28napos ciklusok 1–21.napján. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

• A dóziscsökkentés lépései

ª A dóziscsökkentés minden készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető.

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

^a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

• A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd az ezt követő lenalidomid fenntartó kezelés transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Nem szabad a lenalidomid-kezelést elkezdeni, amennyiben az ANC 1,5×10⁹/l alatt, és/vagy a thrombocytaszám 75×10⁹/l alatt van.

Javasolt dózis

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 10mg peros lenalidomid az ismétlődő 28napos ciklusok 1‑21.napján, legfeljebb 9cikluson át; 0,18mg/ttkg melfalán peros az ismétlődő 28napos ciklusok 1‑4.napján; 2mg/ttkg prednizon peros az ismétlődő 28napos ciklusok 1–4.napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomid monoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10mg peros az ismétlődő 28napos ciklusok 1–21.napján, a betegség progressziójáig.

• A dóziscsökkentés lépései

ª Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

^a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

• Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (ASCT/autologous stem cell transplantation) átesett betegeknél

ASCT-t követően a lenalidomid fenntartó kezelést a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Nem szabad a lenalidomid-kezelést elkezdeni, amennyiben az ANC 1,0×10⁹/l alatt van, és/vagy a thrombocytaszám 75×10⁹/l alatti értéket mutat.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 10mg peros, folyamatosan adagolva (az ismétlődő 28napos ciklusok 1–21.napján) a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig. A lenalidomid fenntartó kezelés 3.ciklusa után a dózis naponta egyszer peros 15mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.

• A dóziscsökkentés lépései

^a A lenalidomid fenntartó kezelés 3.ciklusa után a dózis naponta egyszer peros 15mg-ra emelhető, amennyiben a beteg tolerálja.

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

^a Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a kezelőorvos belátása szerint, a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid-kezelést nem szabad elkezdeni, ha az ANC alacsonyabb mint 1,0×10⁹/l és/vagy a vérlemezkeszám alacsonyabb mint 75×10⁹/l, vagy a csontvelő plazmasejt-infiltrációjától függően a vérlemezkék száma alacsonyabb mint 30×10⁹/l.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer peros alkalmazott 25mg, az ismétlődő 28napos ciklusok 1.–21.napján. A dexametazon javasolt dózisa naponta egyszer peros alkalmazott 40mg, a ciklus 1.–4., 9.–12., és 17.–20.napján a kezelés első négy 28napos ciklusa alatt, majd ezt követően a 28napos ciklusok során naponta egyszer 40mg, a ciklus 1.–4.napján.

A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon dózist.

• A dóziscsökkentés lépései

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

^a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplastic syndromes; MDS)

Amennyiben az ANC 0,5×10⁹/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 25×10⁹/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni.

Javasolt dózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 10mg peros, az ismétlődő 28napos ciklusok 1.–21.napján.

• A dóziscsökkentés lépései

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

A lenalidomid-kezelés abbahagyása

Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől számított 4hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy – amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban – a hemoglobinszint 1g/dl-es emelkedése jelez.

Follicularis lymphoma (FL)

Amennyiben az ANC 1×10⁹/l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 50×10⁹/l alatt van, a lenalidomid-kezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.

Javasoltdózis

A lenalidomid javasolt kezdő dózisa az ismétlődő, 28napos ciklusok 1–21.napján naponta egyszer, peros alkalmazott 20mg, legfeljebb 12kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő dózisa az 1.ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22.nap) és minden 28napos ciklus 1.napján a 2.ciklustól az 5.ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375mg/m².

• A dóziscsökkentés lépései

A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

• Thrombocytopenia

• Abszolút neutrophilszám (ANC) – neutropenia

^a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF).

Follicularis lymphoma (FL)

Tumorlízis szindróma (TLS)

Az első ciklus első hetében – vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt – minden betegnek TLS-profilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (peros). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni.

Laboratóriumi TLS vagy 1.fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye.

2–4.fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0.fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4pont).

Tumorfellángolási reakció

A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2.súlyossági fokú tumorfellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4.súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1.súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2.súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4pont).

Az összes javallat esetében

A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított további, 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést és – az orvos döntésétől függően – eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2-es súlyossági fokúra rendeződött.

2-es vagy 3-as fokozatú bőrkiütés esetén mérlegelni kell a lenalidomid-kezelés megszakítását vagy leállítását. Feltétlenül abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést angioödéma, anaphylaxiás reakció, 4-es fokozatú bőrkiütés, exfoliatív vagy hólyagos kiütés, illetve Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) gyanúja esetén, és ezen reakciók elmúlása után sem szabad azt újrakezdeni.

Különleges betegcsoportok

• Gyermekek és serdülők

A Lenalidomide Grindeks gyermekeknél és serdülőknél – születéstől 18éves korig – nem alkalmazható a biztonságossággal kapcsolatos aggályok miatt (lásd 5.1pont).

• Idősek

A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok ismertetése az 5.2pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során legfeljebb 91éves korig alkalmazták myeloma multiplexben szenvedő betegek, és legfeljebb 95éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1pont).

Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, a dózist körültekintően kell kiválasztani, és javasolt a vesefunkció ellenőrzése.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A 75éves és annál idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4pont).

Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75évesnél idősebb betegek esetén a dexametazon kezdő dózisa naponta egyszer 20mg a 28napos kezelési ciklusok 1., 8., 15. és 22.napján.

A melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75évesnél idősebb betegek esetén dózismódosítás nem javasolt.

Azoknál a 75éves és annál idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.

A 75évesnél idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomid kombinációs terápiát, mint a fiatalabb betegcsoportok. Ezek a betegek a 75évesnél fiatalabb betegekhez képest nagyobb gyakorisággal hagyták abba a kezelést intolerancia (3-as vagy 4-es fokozatú mellékhatások és súlyos mellékhatások) miatt.

Myeloma multiplex: már legalább egy korábbi terápián átesett betegek

A lenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportok között nem volt jelentős különbség a 65éves és annál idősebb myeloma multiplexben szenvedő betegek arányát illetően. Az idősebb és a fiatalabb betegek között összességében nem mutatkozott különbség a kezelés biztonságosságát és hatásosságát illetően, bár az idős betegek nagyobb mértékű prediszpozíciója nem zárható ki.

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65évesnél idősebb és annál fiatalabb betegek között.

Follicularis lymphoma

Lenalidomid és rituximab kombinációjával kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek esetében a 65éves és annál idősebb betegeknél észlelt mellékhatások összesített gyakorisága hasonló a 65évesnél fiatalabbaknál tapasztalthoz. A két korcsoport között nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban.

• Vesekárosodás

A lenalidomid elsősorban a vesén keresztül választódik ki; súlyosabb fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd 4.4pont). Körültekintően kell eljárni a dózis kiválasztásánál, és javasolt a vesefunkció ellenőrzése.

Enyhe fokú vesekárosodás esetén myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és follicularis lymphomában szenvedő betegnél nincs szükség a dózis módosítására.

Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi dózismódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel kapcsolatosan (ESRD/End Stage Renal Disease) (30ml/perc alatti kreatinin-clearance (CrCl), dialízist igénylő állapot) nincs 3.fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.

Myeloma multiplex

¹ Két ciklus után a dózis napi egyszeri 15mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja.

² Azokban az országokban, ahol a 7,5mg-os kapszula kapható.

Myelodysplasiás szindrómák

*Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4.súlyossági fokú neutropenia vagy thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásával összefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4.súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében, a fentiekben leírtak szerint.

Follicularis lymphoma

¹ Két ciklus után a dózis napi egyszeri 15mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést.

² 10mg-os kezdő dózissal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4.fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4.fokú toxicitás esetén alkalmazott dóziscsökkentéskor a dózis nem csökkenthető másnaponta alkalmazott 5mg vagy napi egyszeri 2,5mg alá.

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján, a fent leírtak szerint kell végezni.

• Májkárosodás

A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisajánlások.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Lenalidomide Grindeks kapszulákat a beütemezett napokon, hozzávetőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni, szájon át. A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy megrágni. A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étellel együtt vagy étkezéstől függetlenül.

A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- Terhes nők.

- Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program összes feltételét (lásd 4.4 és 4.6pont).

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt tanulmányozni kell az adott gyógyszerek alkalmazási előírását is.

Figyelmeztetések terhesség esetén

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, annak teratogén hatása embernél is várható.

A terhességmegelőző program feltételeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelenség feltételei nőknél

Egy nőbeteg vagy egy férfi beteg nő partnere fogamzóképesnek tekintendő, hacsak nem teljesül rá az alábbi követelmények közül legalább egy:

• 50éves vagy annál idősebb életkor, és a természetes amenorrhea legalább 1éve tart (daganatkezelést követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).

• nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

• előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

• XY genotípus, Turner-szindróma, uterus agenesia.

Tanácsadás

A fogamzóképes nők számára a lenalidomid ellenjavallt, hacsak a nő nem felel meg az alábbi követelmények mindegyikének:

• A beteg megérti a születendő magzatot érintő várható teratogén kockázatot.

• A beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, amit legalább 4héttel a kezelést megelőzően kell elkezdeni, majd folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további legalább 4héten át.

• A fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrheájuk van.

• A betegnek képesnek kell lenie arra, hogy betartsa a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat.

• A beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia, ha fennáll a terhesség lehetősége.

• A beteg megérti, hogy a lenalidomid-kezelést a gyógyszer kiadása után azonnal el kell kezdeni, a negatív terhességi teszteredményt követően.

• A beteg megérti és elfogadja annak szükségességét, hogy legalább 4hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

• A beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid alkalmazásával kapcsolatos kockázatokat és a szükséges elővigyázatossági intézkedéseket.

Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyították, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a hatóanyag alkalmazásának abbahagyása után 3nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:

• Megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba.

• Megérti az óvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő legalább 7napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).

• Megérti, hogy amennyiben női partnere teherbe esik, mialatt a férfi Lenalidomide Grindeks-et szed, vagy röviddel azután, hogy abbahagyta a Lenalidomide Grindeks szedését, azonnal tájékoztatnia kell erről a kezelőorvosát, és hogy javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából, a teratológiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell az alábbiakat:

• A beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.

• A beteg elfogadja a fenti feltételeket.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4héten át, a kezelés alatt, és a lenalidomid-kezelés befejezését követően legalább 4hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg elkezdhesse a fogamzásgátlást.

Megfelelő fogamzásgátlásnak tekinthetők például az alábbi módszerek:

• implantátum,

• levonorgesztrel-felszabadító, méhen belüli rendszer (IUS/intrauterine system),

• medroxiprogeszteron-acetát depo,

• tubasterilizáció,

• szexuális kapcsolat kizárólag vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2negatív spermavizsgálattal kell igazolni,

• csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).

A vénás thromboembolia kockázata miatt, amely magasabb a lenalidomidot kombinációs kezelés részeként szedő, myeloma multiplexes betegeknél, valamint kisebb mértékű a myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő, lenalidomid-monoterápiában részesülő betegeknél, a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása nem javasolt (lásd még 4.5pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia kockázata a kombinált orális fogamzásgátló elhagyását követő 4–6héten keresztül még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5pont).

Az implantátumok és a levonorgesztrel-felszabadító, méhen belüli rendszerek az eszköz felhelyezésével járó fertőzések kialakulásának, valamint a szabálytalan hüvelyi vérzés emelkedett kockázatával járhatnak. A profilaktikus antibiotikumok alkalmazását meg kell fontolni, különösen neutropeniás betegek esetén.

A réz-felszabadító méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata általában nem javasolt az eszköz felhelyezésével járó lehetséges fertőzésveszély, valamint a menstruációs vérveszteség miatt, amely a neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni az alábbiakban ismertetettek szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik teljes mértékű és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a gyógyszer felírásának és kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot a fogamzóképes nők számára a gyógyszer felírásától számított 7napon belül ki kell adni.

A kezelés megkezdése előtt

Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a lenalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3napban, ha a beteg előzőleg hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.

A beteg utánkövetése és a kezelés befejezése

Legalább négyhetente, orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4.hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a gyógyszer felírásának napján vagy az azt megelőző 3napban kell elvégezni.

További óvintézkedések

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezt a gyógyszert soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.

A lenalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakításának időszakait is beleértve) és annak befejezését követően legalább 7napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6pont).

Oktatóanyag, a felírás és a kiadhatóság korlátozása

Annak érdekében, hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot biztosít egészségügyi szakemberek számára, hogy megerősítse a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsokat nyújtson, és útmutatóval szolgáljon a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a beteget a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktató brosúrával, betegkártyával és/vagy ezekkel egyenértékű anyagokkal az adott ország illetékes hatóságával történt egyeztetésnek megfelelően. Az egyes illetékes nemzeti hatóságokkal együttműködve kontrollált hozzáférési program került bevezetésre, amely magába foglalja betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű, a gyógyszerfelírás és/vagy -kiadás ellenőrzésére szolgáló eszköz használatát, illetve a javallatra vonatkozó információk gyűjtését az indikáción túli gyógyszeralkalmazás adott ország területén történő ellenőrzése érdekében. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a gyógyszer felírásának és kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A lenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7napon belül kell kiadni. A lenalidomid fogamzóképes nők számára legfeljebb 4heti kezelésre elegendő dózisban és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2pont), minden más beteg számára pedig legfeljebb 12heti kezelésre elegendő dózisban írható fel.

Egyéb különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot alkalmazó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeztek, az esemény az első 12hónapon belül következett be, és a lenalidomidot dexametazonnal együtt alkalmazták. Azokat a betegeket, akiknél ismert kockázati tényezők – beleértve a korábbi thrombosist is – vannak jelen, gondosan monitorozni kell, és meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) megfelelő intézkedésekkel a minimálisra csökkenteni.

Vénás és artériás thromboemboliás események

Myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorban a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia) fokozott kockázatával jár. A vénás thromboembolia kockázatát kisebb mértékben észlelték a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazása kapcsán.

Myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid-monoterápia esetén alacsonyabb a vénás thromboembolia (elsősorban mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kockázata, mint a kombinációban adott lenalidomiddal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegek esetén (lásd 4.5 és 4.8pont).

A myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelés az artériás thromboembolia (elsősorban a myocardialis infarctus és a cerebrovascularis történés) fokozott kockázatával jár, amelyet a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása esetén kisebb mértékben figyeltek meg. Az artériás thromboembolia kockázata lenalidomid monoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb, mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél.

Ennek megfelelően gondosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél a thromboembolia ismert kockázati tényezői állnak fenn, beleértve a korábbi thrombosist is. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni az összes befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimálisra csökkentését. Ezeknél a betegeknél az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát. Ezért az eritropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak körültekintően alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt, myeloma multiplexes betegeknél. 12g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az eritropoetikus szerek alkalmazását.

A betegeknek és a kezelőorvosnak figyelniük kell a thromboembolia jeleit és tüneteit. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben olyan tüneteik jelentkeznek, mint a légszomj, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzanat. Profilaktikus antitrombotikus gyógyszerek alkalmazása javasolt, különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. A beteg meglévő kockázati tényezőinek gondos értékelése után, egyedileg kell dönteni az antitrombotikus profilaktikus kezelésről.

Ha a beteg bármilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns terápiát, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny/kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomid-kezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns terápiát.

Pulmonalis hypertonia

Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.

Neutropenia és thrombocytopenia

A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai többek között a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának monitorozása céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, amelybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám, a hemoglobin és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4.ciklusban kéthetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Follicularis lymphomában szenvedő betegeknél az 1.ciklus (28nap) első 3hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a 2–4.ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2pont).

Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról.

A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg vérzékenységre hajlamosító gyógyszereket kapnak (lásd 4.8pont, Vérzéses zavarok).

Lenalidomid és egyéb mieloszuppresszív szerek együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események is. Egy második elemzésben a fenntartó kezelés megkezdése után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt mellékhatásokat tanulmányozták.

A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM/newly diagnosed multiple myeloma) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő két vizsgálatban 4-es fokozatú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban).

A kezelésből eredő mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4-es fokozatú lázas neutropeniát mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal jelentettek a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2pont).

A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzés okozta jelekre és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisokra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg vérzékenységre hajlamosító gyógyszereket kapnak (lásd 4.8pont, Vérzéses zavarok).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek

A SWOG S0777 vizsgálatban alacsonyabb gyakorisággal figyeltek meg 4-es súlyossági fokú neutropeniát a bortezomibbal és dexametazonnal kominációban alkalmazott lenalidomid- (RVd) karon, mint az Rd komparátorkaron (2,7% vs. 5,9%). 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd- és az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%). A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal számoljanak be a lázas epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2pont).

3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az RVd-karon, mint az Rd komparátorkaron (17,2 % vs. 9,4%).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A dexametazonnal kombinált lenalidomid-karokon kisebb mértékben figyeltek meg 4-es fokozatú neutropeniát, mint a komparátorkaron (8,5% az Rd- [folyamatos kezelés] és Rd18- [18, négyhetes ciklusokban végzett kezelés] karon, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 15%-os gyakorisággal, lásd 4.8pont). A 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódok megfeleltek a komparátorkaron megfigyelteknek (0,6% az Rd- és Rd18-karon lenalidomid/dexametazon kombinációval kezelt betegeknél, szemben a melfalán/prednizon/talidomid-karon tapasztalt 0,7%-os gyakorisággal, lásd 4.8pont).

3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú thrombocytopeniát ritkábban figyeltek meg az Rd és Rd18-karon, mint a komparátorkaron (8,1% a lenalidomid- vs. 11% a komparátorkar).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (34,1% a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomiddal kezelt betegeknél [MPR+R], valamint a melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval kezelt betegeknél [MPR+p], szemben a MPp+p-karon kezelt betegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd 4.8pont). 4-es fokozatú lázas neutropenia epizódjait ritkán figyelték meg (az MPR+R/MPR+p-val kezelt betegeknél 1,7%-os, ezzel szemben az MPp+p-val kezelteknél 0,0%-os gyakorisággal; lásd 4.8pont).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4-es fokozatú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, ezzel szemben 13,7% az MPp+p-val kezelt betegeknél; lásd 4.8pont).

• Myeloma multiplex: legalább már egy korábbi kezelésben részesült betegek

A legalább egy korábbi terápiával már kezelt, myeloma multiplexes betegek esetén a dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelés a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek és 0,6% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8pont). 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódot ritkán figyeltek meg (0,6% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8pont).

Myeloma multiplexes betegeknél a dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelés a 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén; lásd 4.8pont).

• Myelodysplasiás szindrómák

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4.súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (lásd 4.8pont).

• Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4.súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár a kontrollkar betegeihez képest (lásd 4.8pont).

• Follicularis lymphoma

Follicularis lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4.fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab-kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4.fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab-karon (lásd 4.8pont).

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A pajzsmirigyműködést a kezelés megkezdésekor és a későbbiekben is javasolt ellenőrizni.

Perifériás neuropathia

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz, amelyről ismert, hogy súlyos perifériás neuropathiát okoz. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex esetén a dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagy hosszú távú lenalidomid-terápia mellett nem figyelték meg a perifériás neuropathia gyakoriságának növekedését.

A lenalidomid intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár. A gyakoriság kisebb volt a bortezomib subcutan alkalmazása mellett. A további információkat illetően lásd a 4.8pontot és a bortezomib alkalmazási előírását.

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis szindróma

Mivel a lenalidomid antineoplasztikus hatással rendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS/ tumour lysis syndrome) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve letális kimenetelűeket is (lásd 4.8pont). A TLS és a TFR kockázata a kezelést megelőzően nagy tumormérettel rendelkező betegeket érinti. Ilyen betegeknél körültekintően kell eljárni a lenalidomid-kezelés bevezetésekor. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, különösen az első ciklus és a dózisemelés időszakában, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

• Köpenysejtes lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TFR kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ≥7cm). A tumorfellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL-002 és MCL-001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1. és 2.súlyossági fokú TFR-t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8pont).

• Follicularis lymphoma

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TFR kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2.súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8pont).

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig, hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8pont).

Tumorméret

• Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid alkalmazása nem javasolt nagy tumormérettel rendelkező betegeknél, amennyiben más kezelési lehetőségek rendelkezésre állnak.

Korai halálozás

Az MCL-002vizsgálatban összességében a korai (20héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai halálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontrollkaron pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1pont).

Nemkívánatos események

Az MCL-002 vizsgálatban az 1.kezelési ciklus során 11/81 (14%) nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1.kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ezért szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások esetleges kialakulását (lásd 4.8pont), beleértve a tumorfellángolási reakció (TFR) jeleit. TFR esetén szükséges dózismódosításokat illetően lásd a 4.2pontot. A nagy tumorméret a meghatározás szerint legalább egy, ≥5cm átmérőjű elváltozást vagy három, ≥3cm-es elváltozást jelentett.

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) is (lásd 4.8pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatnuk kell a betegeket azokról a jelekről és tünetekről, amelyeket ezek a bőrreakciók okoznak, és el kell mondaniuk, hogy ha ilyen jelentkezik náluk, hadéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos kiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ha a terápia felfüggesztésének ez volt az oka, a kezelést nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén – azok súlyosságától függően – mérlegelni kell a lenalidomid-kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket, akiknél a korábbi talidomid-kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid-kezelésben.

Második primer maligmitások

Klinikai vizsgálatokban a második primer malignitások (SPM/second primary malignancies) gyakoriságának növekedését figyelték meg a korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegeknél (3,98/100személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/100személyév). A nem invazív SPM-esetek bazálsejtes és laphámsejtes bőrrákos betegek voltak. Az invazív SPM-esetek főként szolid tumoroknak bizonyultak.

Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nem alkalmas betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a progresszióig melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 4,9-szeres növekedést figyeltek meg hematológiai SPM-ek (AML és MDS esetei) incidenciájában (1,75/100személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100személyév).

A szolid tumor SPM-ek incidenciájában 2,12-szeres növekedést figyeltek meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben (9ciklus) részesülő betegeknél (1,57/100személyév) a prednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,74/100személyév).

A progresszióig vagy 18hónapon át dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél nem volt magasabb a hematológiai SPM-ek incidenciája (0,16/100személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100személyév).

A progresszióig vagy 18hónapon át dexametazonnal kombinált lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél 1,3-szoros növekedést figyeltek meg a szolid tumor SPM-ek incidenciájában (1,58/100személyév) a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100személyév).

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a hematológiai SPM-ek incidenciája 0,00‑0,16/100személyév, míg a solid tumorok incidenciája 0,21–1,04/100személyév volt.

A lenalidomiddal összefüggő második primer tumorok fokozott kockázata az őssejt-transplantáció utáni NDMM esetében is jelen van. Noha ezt a kockázatot még nem írták le teljes mértékben, ilyen körülmények fennállása esetén a lenalidomid-kezelés mérlegelése és alkalmazása során ezt figyelembe kell venni.

A hematológiai malignitások, leginkább az AML, az MDS és a B-sejtes malignitások (beleértve a Hodgkin-lymphomát is) incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100személyévenként 1,31, a placebokarokon pedig 100személyévenként 0,58 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetén 100személévenként 1,02 és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetén 100személyévenként 0,60). A szolid tumor SPM-ek incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100személyévenként 1,36, a placebokarokon pedig 100személyévenként 1,05 volt (az ASCT után lenalidomidot kapott betegek esetén 100személyévenként 1,26, és az ASCT után lenalidomidot nem kapott betegek esetén 100személyévenként 0,60).

A második primer hematológiai tumorok kockázatát mind a melfalánnal kombinációban, mind a nagy dózisú melfalán-kezelést vagy ASCT-t követően közvetlenül alkalmazott lenalidomid-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni. A kezelőorvosnak a második primer tumorok diagnosztizálására, a standard rákszűrési módszereket alkalmazva, gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben és a szükség szerinti kezelést kell megkezdenie.

Akut myeloid leukemiává történő progresszió alacsony, illetve közepes-1.kockázatú MDS-ben

• Kariotípus

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek AML-lé történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek. A lenalidomiddal alacsony, illetve közepes-1.kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett két klinikai vizsgálat összevont elemzése során a komplex citogenetikai rendellenességekkel rendelkező vizsgálati alanyok esetében volt a legmagasabb (38,6%) az AML-lé történő progresszió becsült 2éves kumulatív kockázata (38,6%). Az AML-lé történő progresszió becsült 2éves gyakorisága izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegek esetében 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os gyakoriságával.

Következésképp a lenalidomid előny/kockázat aránya Del (5q) mutációval és komplex citogenetikai rendellenességekkel járó MDS esetén nem ismert.

• TP53-státusz

TP53-mutáció a Del 5q típusú mutációval rendelkező, alacsonyabb kockázatú MDS-ben szenvedő betegek 20–25%-ánál található meg, és az akut myeloid leukemiává (AML) történő progresszió fokozott kockázatával jár. A lenalidomiddal alacsony vagy közepes-1.kockázatú myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat (MDS-004) post-hoc elemzése során az AML-lé történő progresszió becsült 2éves gyakorisága 27,5% volt az IHC-p53-pozitív (a TP53-mutációs státusz helyettesítő paramétereként a p53-protein immunhisztokémiai meghatározásával az erős nuclearis festődés 1%-os határértéke) és 3,6% az IHC-p53-negatív betegeknél (p=0,0038) (lásd 4.8pont).

Más malignus betegség kialakulásával járó progresszió köpenysejtes lymphomában

Köpenysejtes lymphomában az AML, a B-sejtes malignus betegségek, valamint a nem melanoma típusú bőrrák (non-melanoma skin cancer, NMSC) kialakulása azonosított kockázatok.

Második primer malignitás follicularis lymphomában

Follicularis lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab-karon a placebo/rituximab-karral összehasonlítva. AML-ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab-karon 0,29/100személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM-ek gyakorisága (a nem-melanoma bőrrákok kivételével) 0,87/100személyév volt a lenalidomid/rituximab-karon, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100személyévvel, a 30,59hónapos (tartomány: 0,6–50,9hónap) medián utánkövetési időtartam mellett.

A nem melanoma típusú bőrrákok (laphámsejtes vagy bazálsejtes bőrrákok) felismert kockázatot jelentenek.

A kezelőorvosoknak monitorozniuk kell a betegeknél az SPM-ek kialakulását. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a lenalidomid potenciális előnyét és az SPM kialakulásának kockázatát.

Májbetegségek

Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenségről, többek között halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticus hepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek, és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet.

Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, az alacsonyabb dózissal történő kezelés mérlegelhető.

A lenalidomid a vesén keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a hematológiai mellékhatások és a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos a dózismódosítás. Javasolt a májműködés ellenőrzése, különösen akkor, ha korábban fennállt vagy egyidejűleg fennáll a máj vírusfertőzése, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuk a máj működészavarával jár.

Fertőzés neutropeniával vagy anélkül

A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük a pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM-ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek melfalán/prednizon/talidomid-kezelése esetén, valamint a lenalidomid fenntartó kezelés során a placebóhoz képest az NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegek esetén. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3-as fokozatú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél a fertőzések kockázati tényezői ismerten fennállnak, szorosan monitorozni kell. Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzés első jeleinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében.

Vírus-reaktiváció

Lenalidomiddal kezelt betegeknél vírus reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitisB-vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A vírus-reaktiváció néhány esetben halálos kimenetelű volt.

A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

Ritka esetekben hepatitisB reaktiválódásáról számoltak be lenalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B-vírussal fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a lenalidomid alkalmazásának abbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. A lenalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitisB-vírus státuszát. Azoknál a betegeknél, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitisB kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a lenalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBc-pozitív, de HBsAg-negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés okozta jelek és tünetek előfordulását.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia

A lenalidomid alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid-kezelés kezdetét követően több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről számoltak be, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az újjonnan kialakuló vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML-értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MR-vizsgálata, valamint az cerebrospinalis folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV-kimutatás céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha PML gyanúja áll fenn, a további adagolást fel kell függeszteni addig, amíg a PML-t ki nem zárják. Ha a PML-t megerősítik, a lenalidomid alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegek

Magasabb volt az intolerancia (3-as vagy 4-es fokozatú mellékhatások, súlyos mellékhatások, a kezelés abbahagyása) előfordulási gyakorisága a 75évesnél idősebb, III-as ISS-stádiumú, 2-es vagy magasabb ECOG PS-pontszámú, illetve 60ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan mérlegelni kell, hogy képesek-e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést, figyelembe véve az életkorukat, a III-as ISS-stádiumot, a 2-es vagy magasabb ECOG PS-pontszámot, illetve a 60ml/perc alatti kreatinin-clearance-t (lásd 4.2 és 4.8pont).

Cataracta

Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt.

Laktóz-intolerancia

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Eritropoetikus vagy egyéb olyan gyógyszereket, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) körültekintéssel kell alkalmazni a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont).

Orális fogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett invitro vizsgálatban a lenalidomid a különböző vizsgált koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. A monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett ezért nem várható a gyógyszerek – a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-, közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedések alkalmazása szükséges (lásd 4.4 és 4.6pont).

Warfarin

A lenalidomid 10mg-os ismételt dózisainak együttes alkalmazása nem volt hatással az egyszeri adagolású R- és S-warfarin farmakokinetikájára. Egyszeri adagolású 25mg warfarin együttes alkalmazása nem volt hatással a lenalidomid farmakokinetikájára. Nem ismert azonban, hogy a dexametazonnal történő együttadás esetén a klinikai alkalmazás során fellép-e kölcsönhatás. A dexametazon enyhe-közepes fokú enziminduktor, és a warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt a warfarin-koncentráció szoros monitorozása javasolt.

Digoxin

Naponta egyszer 10mg lenalidomiddal történő együttes alkalmazás 14%-kal növeli a plazma digoxin-expozícióját (0,5mg, egyszeri dózis) 90%-os CI (konfidenciaintervallum) mellett [0,52%–28,2%]. Nem ismert azonban, hogy a hatás ettől eltér-e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid-dózis és egyidejű dexametazon-kezelés esetén). Ezért a lenalidomid-kezelés alatt javasolt a digoxin koncentrációjának monitorozása.

Sztatinok

Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben.

Dexametazon

Dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40mg naponta egyszer) együttadása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az ismételt dózisú (25mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára.

Kölcsönhatások P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal

A lenalidomid invitro a P-gp szubsztrátja, de nem P-gp-inhibitor. Az erős P-gp-inhibitor kinidin (napi kétszer 600mg) vagy a közepesen erős P-gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25mg) ismételt dózisainak együttadása nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az ismételt dózisú lenalidomid (napi 25mg) farmakokinetikájára. Az egyidejűleg adott lenalidomid nem változtatja meg a temszirolimusz farmakokinetikáját.

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha egy lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést le kell állítani, és a betegeket vizsgálat és tanácsadás céljából egy a teratológiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz kell utalni. Ha egy lenalidomidot szedő férfi beteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálat és tanácsadás céljából egy a teratológiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakorvoshoz utalni.

A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2pont). Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, akiknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél – minden lenalidomidot szedő férfi betegnek óvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes és nem alkalmaz fogamzásgátlást.

Terhesség

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz.

A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 5.3pont). A lenalidomid ezért várhatóan teratogén hatással rendelkezik és alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a lenalidomid-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500mg/ttkg-os dózisokkal (a testfelületre számított 25mg-os humán dózisnak körülbelül 200-szorosa, a 10mg-os humán dózisnak pedig körölbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

A lenalidomid kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lenalidomid alkalmazása során fáradtságról, szédülésről, álmosságról, vertigóról és homályos látásról számoltak be, ezért gépjárművezetés vagy gépek kezelése során óvatosság javasolt.

A biztonságossági profil összefoglalása

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1.táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy a mellékhatások 1.táblázatban ismertetett gyakorisága nagyobb lehet, mint a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban (≥5%) megfigyelt súlyos mellékhatások az alábbiak voltak:

• pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005-02 vizsgálat alapján,

• tüdőfertőzés (9,4% [9,4% a fenntartó kezelés kezdete után]) CALGB 100104 vizsgálat alapján.

Az IFM 2005-02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), hasmenés (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%).

A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], hasmenés [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban (≥5%) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

• hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%).

A dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezeléshez képest a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (73,7%), perifériás neuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio (56,1%), hypocalcaemia (50,0%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A kis dózisú dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid (Rd és Rd18) alkalmazása mellett a melfalán, prednizon és talidomid (MPT) kombinációhoz képest gyakrabban (≥5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

• pneumonia (9,8%);

• veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%).

Az Rd- vagy Rd18-karon az MPT-karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradtság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), csökkent étvágy (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomgörcsök (20,5%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

A melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd lenalidomid fenntartó terápiával (MPR+R), illetve melfalán, prednizon és lenalidomid kombinációval, majd placebóval (MPR+p) kezelt betegeknél a melfalán, prednizon és placebo kombinációval, majd placebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal (≥5%) megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak:

• lázas neutropenia (6,0%);

• anaemia (5,3%).

Az MPR+R- vagy MPR+p-karon az MPp+p-karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), székrekedés (34,0%), hasmenés (33.3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás oedema (25,0%), köhögés (24,0%), csökkent étvágy (23,7%) és gyengeség (22,0%).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

Két, 3.fázisú, placebokontrollos vizsgálatban 353 myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351beteget placebo/dexametazon kombinációval.

A lenalidomid/dexametazon kombináció mellett a placebo/dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

• vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4pont),

• 4-es fokozatú neutropenia (lásd 4.4pont).

A myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM-009 és MM-010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), székrekedés (40,5%), hasmenés (38,5%), izomgörcsök (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és bőrkiütés (21,2%).

Myelodysplasiás szindrómák

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja összesen 286beteg adatain alapul, akik egy 2.fázisú és egy 3.fázisú vizsgálatban vettek részt. A 2.fázisú vizsgálatban mind a 148beteg lenalidomid-kezelésben részesült. A 3.fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős vak fázisában 69beteg kapott 5mg lenalidomidot, 69beteg 10mg lenalidomidot, 67beteg pedig placebót.

A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid-kezelés első 16hetében fordult elő.

A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak:

• vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4pont),

• 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia és 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia (lásd 4.4pont).

A 3.fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontrollkarhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), székrekedés (19,6%), hányinger (19,6%), pruritus (25,4%), bőrkiütés (18,1%), fáradtság (18,1%) és izomgörcsök (16,7%).

Köpenysejtes lymphoma

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL-002 számú, 2.fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254betegtől származó adatokon alapul (lásd 5.1pont).

Ezen kívül, az MCL-001 számú kiegészítő vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a 4.táblázatban szerepelnek.

Az MCL-002 számú vizsgálatban a lenalidomid-karon a kontrollkarhoz képest gyakrabban (legalább 2százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások a következők voltak:

• neutropenia (3,6%),

• tüdőembólia (3,6%),

• hasmenés (3,6%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontrollkarhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), fáradtság (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban összességében a korai (20héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontrollkaron pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. Az 52hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1pont).

Az 1.kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, míg a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1.kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a mellékhatások fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő.

A nagy tumorméret a meghatározás szerint legalább egy, ≥5cm átmérőjű elváltozást vagy három, ≥3cm-es elváltozást jelentett.

Follicularis lymphoma

A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt indolens non-Hodgkin (többek között follicularis) lymphomában szenvedő betegeknél a 3.fázisú, kontrollos NHL-007vizsgálat 294betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL-008vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az 5.táblázat tartalmazza.

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon a leggyakrabban (legalább 1százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások – a placebo/rituximab-karral összehasonlítva – az alábbiak voltak:

• lázas neutropenia (2,7%),

• tüdőembolia (2,7%),

• pneumonia (2,7%).

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab-karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab-karral összehasonlítva (legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenalidomiddal kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatásoknak a megfelelő kategóriákba történő besorolása azon legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek.

Az MM-ben alkalmazott monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT-n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a placebokarhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1pont).

1.táblázat: Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

^◊ Az ASCT-n átesett, NDMM-ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

* Csak a súlyos mellékhatásokra vonatkozik.

^ Lásd 4.8pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

^a A „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis.

^b A „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis, pneumococcus sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis.

^c A „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia.

^d A „mélyvénás thrombosis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás thrombosis, thrombosis, vénás thrombosis.

Az MM-ben alkalmazott kombinációs terápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a myeloma multiplexben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatokból származik. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátorkarhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1pont).

2.táblázat. A klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma multiplexes betegeknél jelentett mellékhatások

^◊◊eKlinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM-ben szenvedő betegeknél.

^ Lásd 4.8pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

^◊ Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások.

+ Csak a súlyos mellékhatásokra vonatkozik.

*A bőr laphámsejtes karcinómájáról korábban már kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

** A bőr laphámsejtes karcinómájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze.

A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatokból származnak.

3.táblázat. A klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetén jelentett mellékhatások^#

^{^}Lásd 4.8pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

^◊A myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett mellékhatások.

~A hangulatváltozást gyakori, súlyos nemkívánatos eseményként jelentették a myelodysplasiás szindrómákban végzett 3.fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4.súlyossági fokú nemkívánatos eseményként viszont nem jelentették.

Az alkalmazási előírásban történő feltüntetéshez alkalmazott algoritmus: A 3.fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi mellékhatás feltüntetésre került az EU-ban engedélyezett alkalmazási előírásban. Ezekre a mellékhatásokra vonatkozóan elvégezték a 2.fázisú vizsgálatban alkalmazott algoritmussal rögzített mellékhatások gyakoriságainak további ellenőrzését, és amennyiben a mellékhatás nagyobb gyakorisággal fordult elő a 2.fázisú vizsgálat során, mint a 3.fázisú vizsgálat során, az eseményt a 2.fázisú vizsgálat során tapasztalt gyakorisággal tüntették fel az EU-ban jóváhagyott alkalmazási előírásban.

# Myelodysplasiás szindróma esetén alkalmazott algoritmus:

• Myelodysplasiás szindróma 3.fázisú vizsgálata (kettős vak biztonságossági populáció, a lenalidomid 5/10mg és placebo közötti különbség az eredeti adagolási rend szerint legalább 2vizsgálati alany esetében)

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel;

o A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel;

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Myelodysplasiás szindrómák 2. fázisú vizsgálata:

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok 1%-ánál fordult elő.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati alanyok 1%-ánál fordult elő.

4.táblázat. A klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek eseten jelentett mellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

^◊A köpenysejtes lymphomában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események

Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

• Köpenysejtes lymphoma 2.fázisú, kontrollos vizsgálata

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.

• Köpenysejtes lymphoma egykarú, 2.fázisú vizsgálata

o A kezelésből eredő összes mellékhatás, amely a vizsgálati alanyok legalább 5%-ánál lépett fel.

o A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati alanynál számoltak be.

o A kezelésből eredő összes súlyos mellékhatás, amelyről 2 vagy több vizsgálati alanynál számoltak be.

FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója

Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot follicularis lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL-007 és NHL-008) során gyűjtött adatok alapján készült.

5.táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

^Lásd 4.8pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása.

Follicularis lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:

Kontrollált, 3.fázisú vizsgálat:

• NHL-007 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció);

• NHL-007 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel – (biztonságossági populáció);

• NHL-007 súlyos gyógyszermellékhatások – kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid/rituximab-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1%-os aránykülönbséggel lépett fel – (biztonságossági populáció).

FL egykaros, 3.fázisú vizsgálat:

• NHL-008 gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál fellépett;

• NHL-008 3/4. fokú gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes 3. és 4.súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett;

• NHL-008 súlyos gyógyszermellékhatások – A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál fellépett.

◊Follicularis lymphoma klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett nemkívánatos események.

+ Csak súlyos nemkívánatos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik.

*A kiütés magában foglalja a kiütést és a maculo-papulosus kiütést.

**A leukopenia magában foglalja leukopeniát és a csökkent fehérvérsejtszámot.

***A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent lymphocytaszámot.

A forgalomba hozatalt köveően jelentett mellékhatások táblázatos összefoglalása

A pivotális klinikai vizsgálatok során azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatalt követően jelentett adatokból származik.

6.táblázat. A forgalomba hozatalt követően a lenalidomiddal kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások

^Lásd 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Teratogenitás

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

Neutropenia és thrombocytopenia

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek

Az ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid fenntartó kezelés a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs.1,8% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban). A kezelés okozta mellékhatásként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4-es fokozatú lázas neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs.0,5% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM2005-02 vizsgálatban).

Az ASCT-t követően alkalmazott lenalidomid fenntartó kezelés a 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs.4,1% a fenntartó kezelés kezdete után] a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005 02 vizsgálatban).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek

A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4-es súlyossági fokú neutropeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátorkaron (2,7% vs. 5,9%). 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd-karon, mint az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%).

Nagyobb mértékben figyeltek meg 3-as vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátorkaron (17,2 % vs. 9,4%).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: a transzplantációra nem alkalmas, dexametazonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja dexametazonnal a 4-es fokozatú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 15%-kal). 4-es fokozatú lázas neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 0,7%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja dexametazonnal a 3-as, iletve 4-es fokozatú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd- és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 11,1%-kal).

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nem alkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinációja melfalánnal és prednizonnal a 4-es fokozatú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 7,8%-kal). A 4-es fokozatú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p-karon, szemben a MPp+p-karon észlelt 0,0%-kal).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinációja újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p-vel kezelt betegeknél észlelt 13,7%-kal).

• Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4-es súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek és 0,6% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén). Ritkán 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén).

A myeloma multiplexes betegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3-as és 4-es fokozatú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (9,9% és 1,4% a lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placeboval/dexametazonnal kezelt betegek esetén).

• Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetén a lenalidomid-kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a 3.fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9%-ához képest). 3-as, illetve 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2%-ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0%-ához képest. A lenalidomid-kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a 3.fázisú vizsgálat során 37% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5%-ához képest).

• Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetén a lenalidomid-kezelés a 3-as, illetve 4-es fokozatú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a 2.fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontrollkar betegeinek 33,7%-ához képest). 3-as, illetve 4-es fokozatú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0%-ánál figyeltek meg, a kontrollkar betegeinek 2,4%-ához képest.

• Follicularis lymphomában szenvedő betegek

A lenalidomid és rituximab kombinációja follicularis lymphomában szenvedő populációban a 3. és 4.súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2%-kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4.súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7%-kal).

A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4.súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0%-kal).

Vénás thromboembolia

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékben a lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban, vagy a lenalidomid-monoterápiával kezelt, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (lásd 4.5pont).

Ezeknél a betegeknél az eritropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát.

Myocardialis infarctus

A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek.

Vérzéses zavarok

A vérzéses zavarok több szervrendszernél felsorolásra kerülnek: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese- és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS). A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4pont).

Második primer tumorok

A klinikai vizsgálatokban a második primer malignitások (SPM) gyakoriságának növekedését figyelték meg a korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva, amely főként bazálsejtes vagy laphámsejtes bőrrákos betegekből állt.

Akut myeloid leukemia

• Myeloma multiplex

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során akut myeloid leukemia eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4pont). Ezt a növekedést dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomid-kezeléshez képest.

• Myelodysplasiás szindrómák

A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53-mutáció akut myeloid leukemiába történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4pont). Az akut myeloid leukemiába történő progresszió becsült 2éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os, valamint a komplex kariotípus-rendellenességgel rendelkezők 38,6%-os gyakoriságával.

A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az akut myeloid leukemiába történő progresszió becsült 2éves gyakorisága 27,5% volt az IHC-p53-pozitív, és 3,6% az IHC-p53-negatív betegeknél (p=0,0038). Az IHC-p53-pozitív betegeknél az akut myeloid leukemiába történő progresszió kisebb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%).

Májbetegségek

A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (a gyakoriság nem ismert): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan halálos), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis.

Rhabdomyolysis

Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett.

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4pont: Pajzsmirigybetegségek).

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma

Az MCL-002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt tumorfellángolási reakciót a kontrollkaron észlelt 0%-kal szemben. Az események többsége az 1.ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2.súlyossági fokú volt. A tumorfellángolási reakciók kockázatának azok a betegek lehetnek kitéve, akiknél a diagnózis felállításakor magas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (MIPI/Mantle cell lymphoma International Prognostic Index), vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥7cm) a daganatos elváltozás. Az MCL-002 vizsgálatban mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be tumorlízis-szindrómáról. Az MCL-001 számú kiegészítő vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a tapasztalt tumorfellángolási reakciót, az összes jelentett esemény 1. vagy 2.súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1.ciklusban lépett fel. Az MCL-001 vizsgálatban nem számoltak be tumorlízis-szindrómáról (lásd 4.4pont).

Az NHL-007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab karon, szemben a placebo/rituximab karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab karon jelentett TFR-ek nagy része (19-ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab-karon egy, FL-ben szenvedő betegnél fordult elő 3.súlyossági fokú TFR-esemény, míg a placebo/rituximab-karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL-008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL-ben szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3eset volt 1.súlyossági fokú és 4eset volt 2.súlyossági fokú), míg 1esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab-karon 2 FL-ben szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab-karon egyetlen eset sem fordul elő a FL-ben szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4.súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL-008 vizsgálatban 1 FL-ben szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3.fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL-007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab-kezelést.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A lenalidomid-kezelés során gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és halálos kimenetellel járhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nincs tapasztalat, habár néhány beteg a dózisbeállítási vizsgálatok során legfeljebb 150mg-os dózist is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400mg-os dózist is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.